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IRKAN 40 mg/ 2 ml concentrado para solucion para perfusion , 1 vial de 40 mg/ 2 ml

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

IRKAN® 40 mg/2 ml Concentrado para solución para perfusiónIRKAN® 100 mg/5 ml Concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

El concentrado contiene 20 mg/ml de clorhidrato de irinotecán trihidratado(equivalente a 17,33 mg/ml de irinotecán).Lista de excipientes, en 6.1.IRKAN 40 mg/2 ml, concentrado para solución para perfusiónCada vial de 2 ml contiene 40 mg de clorhidrato de irinotecán (DOE) trihidratado.IRKAN 100 mg/5 ml, concentrado para solución para perfusiónCada vial de 5 ml contiene 100 mg de clorhidrato de irinotecán (DOE) trihidratado.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticasIRKAN está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectalavanzado:· en combinación con 5-fluorouracilo y ácido folínico en pacientes sin unaquimioterapia anterior para la enfermedad avanzada· en monoterapia para pacientes en los que ha fracasado un régimen detratamiento establecido que contiene 5-fluorouracilo4.2. Posología y forma de administraciónSólo para adultos. La perfusión de IRKAN se debe realizar en una vena periféricao central.- Dosis recomendadaEn monoterapia (en pacientes previamente tratados)La dosis recomendada es de 350 mg/m2 de IRKAN administrados en perfusiónintravenosa, durante un período de 30 a 90 minutos cada tres semanas (ver 6.6.Instrucciones de uso/manipulación y 4.4. Advertencias y precaucionesespeciales de empleo).En terapia combinada (en pacientes no tratados previamente)La seguridad y eficacia de IRKAN en combinación con 5-fluorouracilo y ácidofolínico ha sido estudiada, con la siguiente pauta de administración (ver 5.3.Propiedades farmacodinámicas):· IRKAN y 5-fluorouracilo/ácido folínico cada 2 semanasLa dosis recomendada de IRKAN es 180 mg/m2, administrada en perfusiónintravenosa cada 2 semanas durante un periodo de 30 a 90 minutos, seguidode perfusión con ácido folínico y 5-fluorouracilo.- Ajustes de dosis

IRKAN debe ser administrado después de una recuperación adecuada de todos losacontecimientos adversos de grado 0 ó 1 en la clasificación NCI-CTC (National CancerInstitute Common Toxicity Criteria) y cuando la recuperación de la diarrea relacionada conel tratamiento sea completa.Al comienzo de la siguiente perfusión, la dosis de IRKAN y 5-fluorouracilo cuando proceda,debe reducirse de acuerdo con el peor grado de acontecimiento adverso observado en laperfusión previa. El tratamiento debe ser aplazado 1 ó 2 semanas para permitir larecuperación de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento.Debe aplicarse una reducción del 15 al 20% en la dosis de IRKAN y/o 5-fluorouracilocuando proceda, en el caso de los siguientes acontecimientos adversos:· toxicidad hematológica [neutropenia grado 4, neutropenia febril (neutropeniagrado 3-4 y fiebre grado 2-4), trombocitopenia y leucopenia (grado 4)]· toxicidad no hematológica (grado 3-4)- Duración del tratamientoEl tratamiento con IRKAN debe continuar hasta que haya una progresión objetiva de laenfermedad o una toxicidad inaceptable.- Poblaciones especialesPacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes con un estado generalde la OMS #2, la dosis inicial de IRKAN en monoterapia depende de los niveles debilirrubina en sangre (hasta 3 veces el límite superior del rango normal, LSN). Enestos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina mayor del 50%,se reduce el aclaramiento de irinotecán (ver 5.2 Propiedades farmacocinéticas)y por tanto, aumenta el riesgo de hematotoxicidad. En consecuencia, en estegrupo de pacientes deben realizarse recuentos sanguíneos completossemanalmente.En los pacientes con un nivel de bilirrubina hasta 1,5 veces el LSN, se-recomienda una dosis de 350 mg/m2 de IRKAN.En los pacientes con un nivel de bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el límite-superior del rango normal (LSN), se recomienda una dosis de 200 mg/m2 deIRKAN.Los pacientes con un nivel de bilirrubina por encima de 3 veces el LSN, no-deben ser tratados con IRKAN (ver 4.3 Contraindicaciones y 4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo).No hay datos disponibles de pacientes con insuficiencia hepática tratados con IRKAN encombinación.Pacientes con insuficiencia renal: No se recomienda el uso de IRKAN enpacientes con insuficiencia renal, dado que no se han llevado a cabo estudios eneste grupo de población, (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales deempleo y 5.2. Propiedades farmacocinéticas).Ancianos: No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos enancianos. Sin embargo, se debe elegir con precaución la dosis en este grupo depoblación, debido a la mayor frecuencia de funciones biológicas disminuidas. Estegrupo de población necesitará una vigilancia más intensa (ver 4.4. Advertencias yprecauciones especiales de empleo).4.3. Contraindicaciones

Enfermedad inflamatoria crónica del intestino y/o obstrucción intestinal (ver 4.4.Advertencias y precauciones especiales de empleo).Historial de reacción de hipersensibilidad grave al clorhidrato de irinotecán trihidratado o aalguno de los excipientes del producto.Durante el embarazo y la lactancia (ver 4.4. Advertencias y precaucionesespeciales de empleo y 4.6. Embarazo y lactancia).Nivel de bilirrubina >3 veces el límite superior del rango normal (ver 4.4. Advertencias yprecauciones especiales de empleo).Pacientes con insuficiencia grave de la médula ósea.Pacientes con estado general de la OMS >2.Administración concomitante con fármacos que se metabolizan por la vía delcitocromo P450 3A. (ver 4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formasde interacción).No administar a niños.La hierba de San Juan disminuye los niveles plasmáticos del metabolito SN-38 (ver 5.2Propiedades farmacocinéticas). Como consecuencia de este hecho la hierba de SanJuan no puede ser administrada con Irkan.4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

El uso de IRKAN debe restringirse a servicios especializados en la administraciónde quimioterapia citotóxica y debe administrarse solamente bajo la supervisión deun médico especializado en el empleo de quimioterapia antineoplásica.

Dada la naturaleza e incidencia de efectos adversos, IRKAN se prescribirá en lossiguientes casos sólo tras haber analizado el beneficio esperado frente a los posiblesriesgos terapéuticos:- en pacientes con un factor de riesgo, en especial aquéllos con un estado generalde la OMS =2- en los pocos casos en los que se prevea que los pacientes no van a seguiradecuadamente las recomendaciones para el manejo de acontecimientos adversos(necesidad de tratamiento inmediato antidiarreico prolongado junto con ingestiónabundante de líquidos al aparecer la diarrea tardía). Se recomienda un estrictoseguimiento hospitalario de dichos pacientes.Habitualmente, cuando se administra IRKAN en monoterapia, se prescribe en régimen deadministración cada 3 semanas. Sin embargo, puede considerarse la pauta semanal (ver5. Propiedades farmacológicas) en pacientes que pudieran necesitar un mayorseguimiento o en aquellos que presenten, en particular, riesgo de neutropenia grave.

Diarrea tardíaLos pacientes deben ser advertidos del riesgo de diarrea tardía, que puede aparecerdespués de 24 horas de la administración de IRKAN y en cualquier momento antes de laadministración del ciclo siguiente. En monoterapia, la mediana de tiempo de la primeradeposición líquida fue en el día 5 después de la perfusión de IRKAN. Estos pacientesdeben informar rápidamente a su médico y comenzar inmediatamente el tratamientoadecuado.El riesgo de diarrea aumenta en pacientes con previa irradiaciónabdominal/pélvica, pacientes con hiperleucocitosis basal y pacientes con estadogeneral de la OMS grado 2 y mujeres. Si no es tratada de forma adecuada, la

diarrea podría llegar a poner en riesgo la vida, especialmente si el paciente tieneneutropenia concomitante.Tan pronto aparezca la primera deposición líquida, el paciente debe beber importantesvolúmenes de bebidas que contengan electrolitos y debe instituirse inmediatamente untratamiento antidiarreico adecuado. Este tratamiento antidiarreico será prescrito por eldepartamento donde le haya sido administrado el ciclo de IRKAN. Una vez fuera delhospital, los pacientes deben obtener la medicación prescrita para que puedan tratar ladiarrea tan pronto como aparezca. Además, deben informar inmediatamente a su médico oal hospital donde se le haya suministrado IRKAN de si aparece dicha diarrea y cuándoocurre.El tratamiento antidiarreico actualmente recomendado consiste en dosis elevadas deloperamida (una primera toma de 4 mg y luego 2 mg cada 2 horas). Este tratamiento debecontinuarse durante 12 horas después de la última deposición líquida y no debemodificarse. La loperamida no deberá administrarse a estas dosis durante más de 48horas consecutivas debido al riesgo de provocar íleo paralítico, ni tampoco durante menosde 12 horas.Si la diarrea va acompañada de neutropenia grave (recuento de neutrófilos <500células/mm3), debe administrarse de modo profiláctico un antibiótico de amplioespectro con el tratamiento antidiarreico.Además del tratamiento antibiótico, se recomienda la hospitalización para eltratamiento de la diarrea en los siguientes casos:- diarrea acompañada de fiebre.- diarrea grave (que requiera hidratación por vía intravenosa).- diarrea que persista más de 48 horas después del comienzo de la terapia con altasdosis de loperamida.No se debe instaurar ninguna administración profiláctica de loperamida, incluso enpacientes que presentaron diarrea tardía en ciclos previos.En los pacientes que hayan presentado una diarrea grave se recomienda unareducción de la dosis en los ciclos siguientes (ver 4.2 Posología y Forma deadministración).-HematologíaDurante el tratamiento con IRKAN, se recomienda monitorizar semanalmente losrecuentos sanguíneos completos. Los pacientes deben ser advertidos del riesgode neutropenia y la importancia de la aparición de fiebre. Toda neutropenia febril(temperatura >38ºC y recuento de neutrófilos 1000 células/mm3) debe ser objetode un tratamiento de urgencia en medio hospitalario, con antibióticos de amplioespectro por vía intravenosa.En pacientes que han experimentado eventos hematológicos graves, serecomienda reducir la dosis en administraciones posteriores (ver 4.2. Posología yforma de administración).En pacientes con diarrea grave hay mayor riesgo de infecciones y de toxicidadhematológica. En estos pacientes debe realizarse un recuento completo de célulassanguíneas.Pacientes con insuficiencia hepáticaAl inicio del tratamiento y antes de cada ciclo debe realizarse un control de lafunción hepática.En los pacientes con un nivel de bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el LSN, debenrealizarse recuentos sanguíneos completos semanalmente, ya que el aclaramientode irinotecán se reduce (ver 5.2 Propiedades farmacocinéticas) y por tanto,aumenta el riesgo de hematotoxicidad.Los pacientes con un nivel de bilirrubina por encima de 3 veces el LSN, no deben sertratados con IRKAN (ver 4.3 Contraindicaciones).Náuseas y vómitosAntes de cada tratamiento con IRKAN se recomienda el tratamiento profiláctico conantieméticos. Son frecuentes las náuseas y vómitos en los pacientes sometidos atratamiento con IRKAN. Aquellos pacientes que presenten vómitos asociados a diarreatardía deberán ser hospitalizados para ser tratados lo antes posible.Síndrome colinérgico agudoEn caso de síndrome colinérgico agudo, que se define como diarrea precoz y porun conjunto de síntomas tales como sudoración, dolor abdominal, lagrimeo, miosisy salivación, conviene administrar sulfato de atropina (0,25 mg por vía subcutánea)si no hay contraindicaciones clínicas (ver 4.8. Reacciones adversas). Debetenerse precaución en pacientes con asma. En pacientes que hayanexperimentado un síndrome colinérgico grave y agudo, se recomienda laadministración profiláctica de sulfato de atropina en las subsiguientes dosis deIRKAN.AncianosEn este grupo de población se debe tener precaución en la elección de la dosisdebido a la mayor frecuencia de funciones biológicas disminuidas, en especial lafunción hepática (ver 4.2. Posología y forma de administración).Pacientes con obstrucción intestinalEstos pacientes no deben ser tratados con IRKAN hasta que se produzca unarecuperación de la obstrucción intestinal (ver 4.3. Contraindicaciones).Pacientes con insuficiencia renalNo se han realizado estudios en este grupo de población (ver 4.2. Posología yforma de administración y 5.2. Propiedades farmacocinéticas).OtrosEste medicamento no es adecuado para pacientes con intolerancia hereditaria a lafructosa, ya que contiene sorbitol. Se han observado casos poco frecuentes deinsuficiencia renal, hipotensión o fallo circulatorio en pacientes que hayan sufridoepisodios de deshidratación asociada a diarrea y/o vómitos, o sepsis.Durante y al menos tres meses después de la finalización del tratamiento debentomarse medidas anticonceptivas.4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónNo se puede rechazar la posibilidad de interacción entre el irinotecán y agentesbloqueantes neuromusculares. Los fármacos con actividad anticolinesterasa puedenprolongar los efectos bloqueantes neuromusculares del suxametonio y el bloqueoneuromuscular de fármacos no despolarizantes puede ser antagonizado.Se debe tener precaución en pacientes que estén tomando simultáneamente fármacosque inhiben (ej.: ketoconazol) o inducen (ej.: carbamazepina, fenobarbital o fenitoina)metabolismo por el citocromo P450 3A. La administración concomitante de irinotecán conun inhibidor/inductor de esta vía metabólica debe ser evitada ya que el metabolismo deirinotecán puede verse alterado (ver 4.3 Contraindicaciones).4.6. Uso durante embarazo y lactanciaEmbarazoNo hay información sobre la utilización de IRKAN en la mujer embarazada.IRKAN ha demostrado ser embriotóxico, fetotóxico y teratógeno en la rata y en elconejo. En consecuencia, no se debe administrar IRKAN en la mujer embarazada(ver 4.3. Contraindicaciones y 4.4. Advertencias y precauciones especialesde empleo).Mujeres en edad fértilA las mujeres en edad fértil que sean tratadas con IRKAN se les debe aconsejarevitar el embarazo (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales deempleo) y deben informar inmediatamente a su médico en caso de que éste tengalugar (ver 4.3. Contraindicaciones y 4.4. Advertencias y precaucionesespeciales de empleo).Lactancia14C-irinotecán ha sido detectado en la leche de ratas en periodo de lactancia. En elhombre no se conoce si el irinotecán es excretado a través de la leche. Enconsecuencia, dada la posibilidad de reacciones adversas en niños lactantes, lalactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con IRKAN (ver 4.3.Contraindicaciones).4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinariaLos pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de mareos o alteraciones visualesdentro de las 24 horas siguientes a la administración de IRKAN, siendo aconsejado noconducir vehículos ni manejar maquinaria si aparecen dichos síntomas.

4.8. Reacciones adversasLas reacciones adversas consideradas posible o probablemente relacionadas conla administración de IRKAN han sido analizadas en una población de 765pacientes a la dosis recomendada de 350 mg/m2 en monoterapia y en 145pacientes tratados con IRKAN en terapias combinadas con 5-fluorouracilo/ácidofolínico en pauta de administración cada 2 semanas a la dosis recomendada de180 mg/m2.Trastornos gastrointestinalesDiarrea tardíaLa diarrea (sobrevenida después de las 24 horas tras la administración)constituye una toxicidad limitante para la dosis de IRKAN.En monoterapiaLa diarrea grave aparece en el 20% de los pacientes que siguieron las recomendacionesdel manejo de la diarrea. Entre los ciclos evaluables, el 14% mostraron diarrea grave. Lamediana del tiempo de aparición de las primeras heces líquidas tras la perfusión deIRKAN fue de 5 días.

En terapia combinadaLa diarrea grave aparece en el 13,1% de los pacientes que siguieron lasrecomendaciones del manejo de la diarrea. Entre los ciclos evaluables, el 3,9%mostraron diarrea grave.Se ha informado de casos raros de colitis pseudo-membranosa, uno de los cualesse documentó bacteriológicamente (Clostridium difficile).Náuseas y vómitosEn monoterapiaLas náuseas y vómitos fueron graves en aproximadamente el 10% de lospacientes tratados con antieméticos.En terapia combinadaSe observó una menor incidencia de náuseas y vómitos graves (2,1% y 2,8% delos pacientes, respectivamente).DeshidrataciónSe han notificado episodios de deshidratación frecuentemente asociados adiarrea y/o vómitos.Algunos de ellos cursaron con insuficiencia renal, hipotensión o fallocardiocirculatorio.Otras alteraciones gastrointestinalesSe ha observado constipación relacionada con IRKAN y/o loperamida en menos del 10%de los pacientes tratados con monoterapia y sólo en el 3% de los pacientes tratados conterapia combinada.Ocasionalmente han aparecido casos de obstrucción intestinal, íleo o hemorragiagastrointestinal y raramente, casos de colitis, incluyendo cecitis, colitis isquémicay ulcerativa. Se han producido casos raros de perforación intestinal. Otrosefectos leves incluyen anorexia, dolor abdominal y mucositis.Trastornos cardíacos

MINISTERIORaramente se han comunicado casos de hipertensión durante o después de laperfusión.Trastornos de la sangreLa neutropenia es un efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fuereversible y no acumulativa; la mediana de aparición del nadir fue de 8 días tantoen monoterapia como en terapia combinada.

En monoterapiaSe observó neutropenia en un 78,7% de los pacientes, siendo grave (neutrófilos<500 células/mm3) en un 22,6% de los pacientes. El 18% de los ciclos evaluablesmostró un recuento de neutrófilos inferior a 1000 células/mm3, incluyendo un 7,6%con <500 neutrófilos/mm3. Habitualmente se había alcanzado la recuperación totalpara el día 22.Se informó de fiebre con neutropenia grave en el 6,2% de los pacientes y en el1,7% de los ciclos.Episodios de infección aparecen en un 10,3% de los pacientes (2,5% de los ciclos) y seasociaron con neutropenia grave en un 5,3% de los pacientes (1,1% de los ciclos)desencadenándose la muerte en 2 casos.Se ha observado anemia aproximadamente en el 58,7% de los pacientes (hemoglobina <8g/dl en el 8% de los casos y <6,5 g/dl en el 0,9%).Se observó trombocitopenia (<100000 células/mm3) en el 7,4% de los pacientes yen el 1,8% de los ciclos, con una tasa de plaquetas 50000/mm3 en el 0,9% de lospacientes y en el 0,2% de los ciclos.Casi todos los pacientes mostraron recuperación para el día 22.En terapia combinadaSe observó neutropenia en un 82,5% de los pacientes, siendo grave (neutrófilos<500 células/mm3) en un 9,8% de los pacientes.El 67,3% de los ciclos evaluables mostró un recuento de neutrófilos inferior a 1000células/mm3, incluyendo un 2,7% con <500 neutrófilos/mm3.Habitualmente se había alcanzado la recuperación total para el día 7-8.Se informó de fiebre con neutropenia grave en el 3,4% de los pacientes y en el0,9% de los ciclos.Episodios de infección aparecen en un 2% de los pacientes (0,5% de los ciclos yse asociaron con neutropenia grave en un 2,1% de los pacientes (0,5% de losciclos) desencadenándose la muerte en 1 caso.Se comunicó anemia en el 97,2% de los pacientes (2,1% con hemoglobina <8g/dl).Se observó trombocitopenia (<100000 células/mm3) en el 32,6% de los pacientes yen el 21,8% de los ciclos.No se ha observado trombocitopenia grave (<50000 células/mm3).Se han observado casos poco frecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o fallocardiocirculatorio en pacientes con sepsis. Se informó de un caso de trombocitopeniaperiférica con anticuerpos antiplaquetarios en la experiencia postcomercialización.Trastornos generales y condiciones en el punto de administraciónSíndrome colinérgico agudoSe ha observado síndrome colinérgico agudo grave transitorio en el 9% de lospacientes tratados con monoterapia y sólo en el 1,4% de los pacientes tratadoscon terapia combinada. Los síntomas principales se describieron como diarreatemprana y un conjunto de síntomas tales como dolor abdominal, conjuntivitis,rinitis, hipotensión, vasodilatación, sudoración, escalofríos, malestar, mareo,alteraciones visuales, miosis, lagrimeo e hipersalivación, durante la perfusión deIRKAN o en las 24 horas siguientes. Estos síntomas desaparecen después de laadministración de atropina (ver 4.4. Advertencias y precauciones especialesde empleo).En un 12% de los pacientes tratados con monoterapia y en sólo el 6,2% de los pacientestratados con terapia combinada, se observó fiebre en ausencia de infección sinneutropenia grave concomitante. La astenia fue grave en menos del 10% de los pacientestratados con monoterapia y sólo en el 6,2% de los pacientes tratados con terapiacombinada. La relación causal con IRKAN no ha sido claramente establecida. Se hacomunicado la aparición de reacciones cutáneas leves, alergia y reacciones desensibilización en el lugar de la perfusión, aunque no han sido frecuentes.

Trastornos respiratoriosSon raros los casos observados de neumonía intersticial y neumonitis como infiltradospulmonares.Se ha notificado disnea como un efecto de aparición temprana.Trastornos del tejido de la piel y subcutáneosLa alopecia fue muy frecuente y reversible.Se ha comunicado de manera poco frecuente la aparición de reaccionescutáneas leves.Trastornos del sistema inmunitarioSe han comunicado de forma poco frecuente reacciones leves de tipo alérgico yraramente reacciones anafilácticas/ anafilactoides.Trastornos del sistema nerviosoEn el periodo postcomercialización, se han notificado muy raras veces alteracionestransitorias del habla, asociadas a la perfusión de IRKAN.Trastornos musculoesqueléticosSe han notificado otras reacciones adversas al inicio del tratamiento, como contracciónmuscular, calambres y parestesia.Resultados de laboratorioEn monoterapia, se han observado incrementos transitorios de leves amoderados en los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina obilirrubina en, respectivamente, el 9,2%, el 8,1% y el 1,8% de los pacientes, enausencia de metástasis hepática progresiva.Se han detectado aumentos transitorios de leves a moderados en los nivelesséricos de creatinina en el 7,3% de los pacientes.En terapia combinada, los niveles séricos transitorios (grados 1 y 2) de SGPT, SGOT,fosfatasa alcalina o bilirrubina fueron observados en el 15%, 11%, 11% y 10% de lospacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepática progresiva. Se detectógrado 3 transitorio en el 0%, 0%, 0% y 1% de los pacientes, respectivamente. No se haobservado grado 4.Raramente se ha observado un aumento transitorio de la amilasa y de la lipasa.Se han notificado casos raros de hipocalemia relacionada principalmente con diarrea yvómitos.4.9. SobredosificaciónSe han comunicado casos de sobredosificación a dosis de hastaaproximadamente dos veces la dosis terapéutica recomendada, que puede sermortal, Las reacciones adversas más significativas fueron la neutropenia y ladiarrea graves. No existe ningún antídoto conocido para IRKAN. Deberánproporcionarse los máximos cuidados para prevenir la deshidratación debida a ladiarrea y para tratar cualquier complicación infecciosa.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicasCitostático inhibidor de la topoisomerasa IATC: L01XX19Datos experimentales

MINISTERIOEl irinotecán es un derivado semisintético de la camptotecina. Es un agente antineoplásicoque actúa como inhibidor específico de la ADN topoisomerasa I. El irinotecán esmetabolizado en la mayoría de los tejidos por la carboxilesterasa a SN-38, que se harevelado más activo que el irinotecán sobre la topoisomerasa I purificada y más citotóxicosobre varias líneas de células tumorales murinas o humanas. La inhibición de la ADNtopoisomerasa I por el irinotecán o el SN-38 induce lesiones en las cadenas simples delADN que bloquean la replicación del ADN y son responsables de la citotoxicidad. Estaactividad citotóxica está en función del tiempo y es específica de la fase S.In vitro, el irinotecán y el SN-38 no son significativamente reconocidos por la P-glicoproteína MDR y ejercen efectos citotóxicos sobre líneas celulares resistentes a ladoxorubicina y a la vinblastina.Por otra parte, el irinotecán posee un amplio espectro de actividad antitumoralexperimental in vivo sobre tumores murinos (adenocarcinoma PO3 del canal pancreático,adenocarcinoma mamario MA/16C, adenocarcinomas de colon C38 y C51) y sobrexenoinjertos humanos (adenocarcinoma de colon Co-4, adenocarcinoma mamario Mx-1,adenocarcinomas gástricos ST-15 y SC-16). El irinotecán también es activo sobre tumoresque expresan la P-glicoproteína MDR (leucemias P388 resistentes a vincristina o adoxorubicina).El principal efecto farmacológico del irinotecán, además de su actividadantitumoral, es la inhibición de la acetilcolinesterasa.Datos clínicosEn monoterapiaLos ensayos clínicos en fase II/III se han realizado en más de 980 pacientes con unrégimen de administración cada 3 semanas, con cáncer colorrectal metastásico en losque ha fracasado un régimen previo con 5-fluorouracilo. La eficacia de IRKAN fuevalorada en 765 pacientes con progresión documentada con 5-fluorouracilo (5-FU) en elmomento de entrada en el estudio.

IRKAN frente a terapia de apoyo IRKAN frente a 5-FU

IRKAN Terapia de apoyo Valores IRKAN 5-FU ValoresSupervivencia a los 6 meses sin progresión (%) NA NA 33,5* 26,7 p=0,03Supervivencia a los 12 meses (%) 36,2* 13,8 p=0,0001 44,8* 32,4 p=0,0351Mediana de la supervivencia (meses) 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,0351

NA: no aplicable* Diferencia estadísticamente significativaEn los estudios en fase II, realizados en 455 pacientes con la pauta deadministración cada 3 semanas, la supervivencia sin progresión a los 6 mesesfue del 30% y la mediana de la supervivencia fue de 9 meses. La mediana deltiempo para la progresión fue de 18 semanas.Adicionalmente, se llevaron a cabo estudios no comparativos en fase II en 304pacientes con pauta de administración semanal, a una dosis de 125 mg/m2administrado en perfusión intravenosa de 90 minutos durante 4 semanasconsecutivas seguidas de dos semanas de descanso. En estos estudios lamediana del tiempo para la progresión fue de 17 semanas y la mediana de lasupervivencia fue de 10 meses. Se ha observado un perfil de seguridad similarcon el régimen de administración semanal en 193 pacientes con una dosis inicialde 125 mg/m2 comparado con el régimen de administración cada 3 semanas. Lamediana del tiempo de aparición de las primeras heces líquidas fue el día 11.En terapia combinada

MINISTERIO· Se realizó un estudio en fase III en 385 pacientes, sin tratamiento previo, concáncer colorrectal metastásico, bien con el régimen de tratamiento cada 2semanas (ver 4.2. Posología y forma de administración) o el régimen detratamiento semanal. En el régimen de tratamiento cada 2 semanas, en el día 1,la administración de 180 mg/m2 de IRKAN cada 2 semanas viene seguida de unaperfusión con ácido folínico (200 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 2horas) y 5-fluorouracilo (400 mg/m2 en bolus intravenoso, seguido de 600 mg/m2durante una perfusión intravenosa de 22 horas). En el día 2, el ácido folínico y el5-fluorouracilo son administrados a las mismas dosis y pautas posológicas. En elrégimen de administración semanal, la administración de 80 mg/m2 de IRKANviene seguida de perfusión con ácido folínico (500 mg/m2 durante una perfusiónintravenosa de 2 horas) y después de 5-fluorouracilo (2300 mg/m2 durante unaperfusión intravenosa de 24 horas) durante 6 semanas.En el ensayo de terapia combinada con las 2 pautas descritas anteriormente, seevaluó la eficacia de IRKAN en 198 pacientes tratados:

Regímenes combinados Régimen semanal Régimen cada 2Tasa de respuesta (%) 40,8* 23,1* 51,2 * 28,6* 37,5* 21,6*

valores de p p <0,001 p = 0,045 p = 0,005Mediana del tiempo a la progresión 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7(meses)valores de p p <0,001 NS p = 0,001Mediana de la duración de la 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5respuesta (meses)valores de p NS p = 0,043 NSMediana de la duración de la 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6respuesta y estabilización (meses)valores de p p <0,001 NS p = 0,003Mediana del tiempo al fracaso del 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0tratamiento (meses)Valores de p p = 0,0014 NS p <0,001Mediana de la supervivencia 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,0

Valores de p p = 0,028 NS p=0,0415 FU: 5-fluorouraciloAF: ácido folínicoNS: no significativo*: análisis de población por protocolo

Con el régimen de administración semanal, la incidencia de diarrea grave, fue del 44,4%en los pacientes tratados con IRKAN en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico ydel 25,6% en los pacientes tratados con sólo 5-fluorouracilo/ácido folínico. La incidenciade neutropenia grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm3) fue del 5,8% en lospacientes tratados con IRKAN, en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico y del2,4% en los pacientes tratados con sólo 5-fluorouracilo/ácido folínico.Adicionalmente, la mediana del tiempo para el estado de deterioro fue significativamentemás larga en el grupo del IRKAN en combinación que en el grupo con sólo 5-fluorouracilo/ácido folínico (p=0,046).· En este estudio en fase III se evaluó la calidad de vida utilizando el cuestionarioEORTC QLQ-C30. En los grupos tratados con IRKAN el tiempo hasta undeterioro definitivo fue constantemente más tardío. La evolución fue ligeramentemejor, en la escala de estatus global/calidad de vida (QL), en el grupo de IRKAN

MINISTERIOcombinado, aunque no significativo, demostrando que puede alcanzarse laeficacia de IRKAN combinado sin afectar a la calidad de vida.Datos farmacocinéticos/farmacodinámicosLa intensidad de las principales toxicidades obtenidas con IRKAN (p.ej,leuconeutropenia y diarrea), está relacionada con la exposición (AUC) al fármacoy al metabolito SN-38. En monoterapia se observaron correlaciones significativasentre la toxicidad hematológica (disminución de glóbulos blancos y neutrófilos enel nadir) o la intensidad de la diarrea y los valores de AUC del irinotecán y delmetabolito SN-38.

5.2. Propiedades farmacocinéticasEn un ensayo en fase I, irinotecán mostró un perfil de eliminación bifásico o trifásico en 60pacientes tratados con la pauta de administración de perfusión intravenosa durante 30minutos a razón de 100 a 750 mg/m2 cada 3 semanas. El aclaramiento plasmático mediofue de 15 L/h/m2 y el volumen de distribución en el estado estacionario (Vss) fue de 157L/m2. La semivida plasmática media de la primera fase del modelo trifásico fue de 12minutos, la de la segunda fase de 2,5 horas y la semivida terminal de 14,2 horas. SN-38mostró un perfil de eliminación bifásico, con una semivida media de eliminación terminal de13,8 horas. Al final de la perfusión, las concentraciones plasmáticas medias del irinotecány del SN-38, con la dosis recomendada de 350 mg/m2, fueron respectivamente de 7,7 :g/mly de 56 ng/ml, con sus correspondientes áreas bajo la curva (AUC) de 34 :g.h/ml y 451ng.h/ml. En general, se observó una gran variabilidad interindividual, en los parámetrosfarmacocinéticos del SN-38.Se ha realizado un análisis farmacocinético de irinotecán sobre 148 pacientes con cáncercolorrectal metastásico, tratados con diversas pautas y distintas dosis en ensayos en faseII. Los parámetros farmacocinéticos estimados con un modelo tricompartimental fueronsimilares a los observados en estudios en fase I. Todos los estudios han demostrado quela exposición frente a irinotecán (CPT-11) y SN-38 aumenta de forma proporcional a ladosis administrada de CPT-11; la farmacocinética de ambos es independiente del númerode ciclos previos y la pauta de administración.La unión in vitro a proteínas plasmáticas para el irinotecán y el SN-38 se encontraba entorno al 65% y al 95%, respectivamente.Estudios sobre el metabolismo y el equilibrio de la masa con el fármaco marcado con 14C,han mostrado que más del 50% de una dosis de irinotecán administrada por víaintravenosa, se elimina inalterada, con un 33% en las heces, principalmente a través de labilis y un 22% en orina. Se han identificado dos vías metabólicas, cada una representandoal menos el 12% de la dosis:Hidrólisis por carboxilesterasas para dar el metabolito activo SN-38:SN-38 se elimina principalmente mediante glucuronidación y posteriormente porexcreción biliar y renal (menos del 0,5% de la dosis de irinotecán).El glucurónido de SN-38 se hidroliza probablemente en el intestino.Metabolismo oxidativo por las enzimas del citocromo P450 3A, con apertura del anillopiperidínico terminal y formación de un derivado de ácido aminopentanoico (APC) y underivado de amina primaria.El irinotecán inalterado es la entidad mayoritaria en el plasma, seguido de APC, elglucurónido de SN-38 y el SN-38. Únicamente SN-38 posee actividad citotóxicasignificativa.El aclaramiento de irinotecán disminuye aproximadamente en el 40% de los pacientes conbilirrubinemia entre 1,5 y 3 veces el límite superior del rango normal. En estos pacientes,una dosis de 200 mg/m2 de irinotecán, da como resultado una exposición plasmática delfármaco comparable a la observada con 350 mg/m2 en pacientes de cáncer con losparámetros hepáticos normales.La administración conjunta de 5-fluorouracilo/ácido folínico en el régimen combinado, noafecta a la farmacocinética del irinotecán.En un ensayo farmacocinético reducido (n=5) en el que Irkan se administró a una dosis de350 mg/m2 conjuntamente con 900 mg de Hierba de San Juan (Hyperícum perforatum), seobservó una disminución del 42% de las concentraciones plasmáticas del SN-38.Varios estudios han demostrado que la administración concomitante de fármacosanticonvulsivantes (ej:. carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) conducen a una reducciónen la exposición a irinotecán, SN-38 y glucurónido de SN-38 y, reducen los efectosfarmacodinámicos. Además de la inducción por las enzimas del citocromo P450 3A, la

MINISTERIOglucuronidación y la excreción biliar incrementadas pueden participar en la reducción de laexposición a irinotecán y sus metabolitos.5.3. Datos preclínicos sobre seguridadEl irinotecán y el SN-38 se han revelado mutágenos in vitro en el test deaberración cromosómica en las células de ovario de hámster chino, así como en eltest in vivo del micronúcleo en ratón.Sin embargo, en el test de Ames no se ha evidenciado ningún efecto mutágeno.No se comunicaron tumores relacionados con el tratamiento 91 semanas despuésdel final del tratamiento, en ratas tratadas una vez a la semana durante 13semanas con una dosis máxima de 150 mg/m2 (que es menos de la mitad de ladosis recomendada en el hombre).Se han realizado estudios de toxicidad a dosis única y dosis repetida con IRKANen ratón, rata y perro. Los principales efectos tóxicos fueron observados en elsistema hematopoyético y linfático. En perros, se informó de diarrea tardíaasociada con atrofia y necrosis focal de la mucosa intestinal. También se detectóalopecia en perros.La gravedad de estos efectos es dependiente de la dosis y reversible.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Relación de excipientesSorbitol, ácido láctico, hidróxido de sodio y agua para inyectables.6.2. IncompatibilidadesSe desconocen.No se debe mezclar con otras medicaciones.6.3. Período de validez24 meses. La solución de Irkan debe utilizarse inmediatamente después de sureconstitución, ya que no contiene conservantes antibacterianos. Si lareconstitución y la dilución se realizan en condiciones asépticas estrictas (p.ej, enuna campana de flujo laminar), la solución de Irkan (perfusión finalizada) esestable durante 2 horas a temperatura ambiente (15-25ºC) o durante 4 días enrefrigerador a 2-8ºC.

6.4. Precauciones especiales de conservaciónIRKAN, concentrado para perfusión, debe conservarse a temperatura ambiente(15-25º C) y protegido de la luz.6.5. Naturaleza y contenido del recipienteIRKAN 40 mg/2 ml, concentrado para solución para perfusión:1 vial de 2 ml de vidrio ámbar con cierre de goma (halobutilo) recubierto con teflónen su cara interna.IRKAN 100 mg/5 ml, concentrado para solución para perfusión:1 vial de 5 ml de vidrio ámbar con cierre de goma (halobutilo) recubierto con teflón en sucara interna.6.6. Instrucciones de uso/manipulación y eliminación (si es necesario)Como otros agentes antineoplásicos, IRKAN debe ser preparado y manipulado conprecaución. Es indispensable utilizar gafas de protección, mascarilla, guantes y bata.

MINISTERIOEn caso de contacto cutáneo con la solución de IRKAN a diluir o con la solución aperfundir, lavar inmediatamente y de forma intensiva con agua y jabón.Si la solución de IRKAN a diluir o la solución a perfundir entrara en contacto conmembranas mucosas, se debe lavar inmediatamente con agua.Preparación de la solución intravenosa a perfundirAl igual que cualquier otro medicamento inyectable, LA SOLUCIÓN DE IRKANDEBE SER PREPARADA ASÉPTICAMENTE (ver 6.3. Período de validez).Si se observa cualquier precipitado en los viales o después de la reconstitución, debedesecharse el producto de acuerdo con los procedimientos habituales para agentescitotóxicos.Con ayuda de una jeringa graduada, extraer del vial la cantidad necesaria de solución deIRKAN, en condiciones de asepsia, e inyectarla en una bolsa o frasco de perfusión de 250ml conteniendo una solución de cloruro de sodio al 0,9% o de glucosa al 5%. Mezclarcuidadosamente la solución a perfundir mediante rotación manual.EliminaciónTodo el material utilizado para la dilución y la administración debe ser destruido deacuerdo con los procedimientos hospitalarios normalizados aplicables a agentescitotóxicos.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS ALMIRALL, S.A.General Mitre, 15108022 - Barcelona


8. NÚMERO DEL REGISTRO

IRKAN® 40 mg/2 ml Concentrado para solución para perfusión: 61.325RKAN® 100 mg/5 ml Concentrado para solución para perfusión: 61.327

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

Abril 1997

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO SEPTIEMBRE 2004

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