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ISCOVER 75MG 28 COMPRIMIDOS CUBIERTA PELIC

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Iscover 75 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 75 mg de clopidogrel (como hidrogenosulfato)Excipientes: cada comprimido contiene 3 mg de lactosa y 3,3 mg de aceite de ricino hidrogenado.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

De color rosa, redondo, biconvexo, con el número «75» grabado en una de las caras y el número «1171»en la otra cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Clopidogrel está indicado en adultos para la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en:

Pacientes que han sufrido recientemente un infarto agudo de miocardio (desde pocos días anteshasta un máximo de 35 días), un infarto cerebral (desde 7 días antes hasta un máximo de 6 mesesdespués) o que padecen enfermedad arterial periférica establecida.

Pacientes que presentan un síndrome coronario agudo:- Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto agudo demiocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a los que se le ha colocado un stent después de unaintervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS).- Pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, que son candidatos aterapia trombolítica, en combinación con AAS.

Para mayor información ver sección 5.1.

4.2 Posología y forma de administración

· Adultos y pacientes de edad avanzada

Clopidogrel se debe administrar como dosis única diaria de 75 mg con o sin alimentos.

En pacientes con síndrome coronario agudo:- Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto demiocardio sin onda Q): el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar con una dosis única decarga de 300 mg y posteriormente se debe continuar con una dosis de 75 mg una vez al día (encombinación con entre 75 y 325 mg diarios de ácido acetilsalicílico (AAS)). Debido a que dosissuperiores de AAS se asocian con un mayor riesgo de hemorragia, se recomienda que la dosisde AAS no sea superior a 100 mg. La duración óptima del tratamiento no se ha establecidoformalmente. Los datos clínicos apoyan su utilización hasta 12 meses y se ha observado unbeneficio máximo a los 3 meses (ver sección 5.1).

- Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: clopidogrel se debe administrarcomo dosis única de 75 mg, una vez al día, comenzando con una dosis de carga de 300 mg y encombinación con AAS, con o sin trombolíticos. En pacientes mayores de 75 años el tratamientocon clopidogrel se debe iniciar sin administrar dosis de carga. El tratamiento combinado se debeiniciar lo antes posible tras la aparición de los primeros síntomas y debe continuarse durante almenos cuatro semanas. En este contexto, no se ha estudiado el beneficio de la administración declopidogrel en combinación con AAS durante más de cuatro semanas (ver sección 5.1)

Pacientes pediátricosAún no ha sido establecida la seguridad y eficacia de clopidogrel en niños y adolescentes.

Insuficiencia renalLa experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepáticaLa experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad hepática moderada que pueden presentardiatesis hemorrágica es limitada (ver sección 4.4)

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Insuficiencia hepática grave.

Hemorragia patológica activa, como por ejemplo úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido al riesgo de hemorragia y de reacciones adversas hematológicas, en el caso de que durante eltratamiento aparezcan síntomas clínicos que sugieran hemorragia, se debe valorar la necesidad de realizarun hemograma y/u otras pruebas que se consideren apropiadas (ver sección 4.8). Al igual que ocurre conotros medicamentos antiagregantes, clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes quepresenten un riesgo elevado de hemorragia debido a traumatismo, por cirugía o bien derivado de otraspatologías, así como en pacientes a los que se administra clopidogrel junto con AAS, heparina,inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o AINEs, incluidos los inhibidores de la COX-2. Los pacientesdeben ser cuidadosamente vigilados con el fin de detectar cualquier signo de hemorragia, incluyendohemorragia oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras cirugía cardíacainvasiva o cirugía. No se recomienda la administración de clopidogrel junto con anticoagulantes oralesdebido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.5).

Si el paciente se va a someter a una intervención quirúrgica programada y temporalmente no se desea unefecto antiagregante, la administración de clopidogrel se debe suspender 7 días antes de la intervención.Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, lospacientes deben informar a su médico y a su odontólogo de que están tomando clopidogrel. Clopidogrelprolonga el tiempo de hemorragia y se debe administrar con precaución en pacientes que presentenlesiones propensas a sangrar (especialmente las gastrointestinales e intraoculares).

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de que las hemorragias sean más prolongadas cuandoestén en tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), y que deben informar a su médicode cualquier hemorragia no habitual (tanto en localización como en duración).

Muy raramente se han notificado casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) tras laadministración de clopidogrel, en ocasiones tras una exposición corta. La PTT se caracteriza portrombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas, disfunciónrenal y fiebre. Se trata de una enfermedad potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediatoincluida la necesidad de plasmaféresis.

Debido a la falta de datos, no se recomienda la administración de clopidogrel durante los 7 díasposteriores a sufrir un infarto cerebral isquémico agudo.

La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por tantoclopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver sección 4.2).

La experiencia también es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrirdiátesis hemorrágicas. Por tanto, clopidogrel se debe administrar con precaución a estos pacientes (versección 4.2).

Iscover contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa deLapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosano deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene aceite de ricino hidrogenado que puede producir molestias de estómago ydiarrea.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Anticoagulantes orales: no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel yanticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.4).

Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa: clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes conriesgo elevado de hemorragia debido a traumatismo, cirugía o bien derivado de otras patologías y enpacientes a los que se les administra clopidogrel junto con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (versección 4.4).

Ácido acetilsalicílico (AAS): AAS no modificó la inhibición, mediada por clopidogrel, de la agregaciónplaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto del AAS en la agregación plaquetariainducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al díadurante un día no prolongó significativamente el tiempo de sangría producido por la administración declopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácidoacetilsalicílico, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la administraciónconcomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución (ver sección 4.4). No obstante,clopidogrel y AAS se han administrado de forma concomitante durante un período de hasta 1 año (versección. 5.1).

Heparina: en un ensayo clínico realizado en individuos sanos, la administración de clopidogrel no requirióla modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La administraciónconjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida porclopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina,que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la administración concomitante de ambosmedicamentos debe realizarse con precaución (ver sección 4.4).

Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel y agentes trombolíticosfibrino o no fibrino específicos y heparinas se estudió en pacientes que habían sufrido un infarto agudo demiocardio. La incidencia de hemorragias clínicamente relevantes fue similar a la observada cuando seadministraron concomitantemente agentes trombolíticos y heparina junto con AAS (ver sección 4.8).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): en un ensayo clínico realizado en voluntarios sanos, laadministración concomitante de clopidogrel y naproxeno produjo un aumento de presencia de sangreoculta en heces. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre interacciones con otros AINEs, en laactualidad no está claro, si se produce un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos losAINEs. Por consiguiente, la administración de clopidogrel y AINEs, incluidos los inhibidores de la COX-2, debe realizarse con precaución (ver sección 4.4).

Otros tratamientos concomitantes: se han realizado diversos ensayos clínicos en los que se administróclopidogrel junto con otros medicamentos para investigar el potencial de interacción farmacocinético yfarmacodinámico. No se observaron interacciones farmacodinámicas significativas al administrar deforma conjunta clopidogrel y atenolol, nifedipino o ambos. Además, la actividad farmacodinámica declopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración concomitante de fenobarbital,cimetidina o estrógenos.

Tras la administración conjunta con clopidogrel no se observaron cambios en la farmacocinética dedigoxina o teofilina. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel.

Datos obtenidos a partir de estudios realizados con microsomas hepáticos humanos mostraron que el ácidocarboxílico, metabolito de clopidogrel, podría inhibir la actividad del citocromo P450 2C9. Este hechopodría provocar potencialmente el aumento de los niveles plasmáticos de medicamentos, tales comofenitoína, tolbutamida y AINEs, que son metabolizados por el citocromo P450 2C9. Los datos obtenidosdel ensayo CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida pueden administrarse junto con clopidogrel deforma segura.

Aparte de las interacciones específicas anteriormente descritas, no se han realizado estudios de interacciónentre clopidogrel y otros medicamentos frecuentemente administrados a pacientes con enfermedadesaterotrombóticas. Sin embargo, los pacientes incluidos en ensayos clínicos con clopidogrel recibierondiversos medicamentos de forma concomitante, incluidos diuréticos, betabloqueantes, IECAs,antagonistas del calcio, fármacos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendoinsulina), antiepilépticos y antagonistas del GPIIb/IIIa, sin que exista evidencia de interacciones clínicasadversas relevantes.

4.6 Embarazo y lactancia

Puesto que no se dispone de datos clínicos sobre exposición a clopidogrel durante el embarazo, comomedida preventiva es preferible no administrar clopidogrel durante el embarazo.

Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrolloembriofetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

Se desconoce si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales hanmostrado que clopidogrel se excreta en la leche materna. Como medida de precaución, se debe interrumpirla lactancia durante el tratamiento con Iscover.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de clopidogrel sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 42.000 pacientes que han participado en losensayos clínicos; de ellos más de 9.000 pacientes fueron tratados durante un año o más. Los efectosadversos clínicamente relevantes observados en los ensayos CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT seexponen a continuación. En general, clopidogrel 75 mg/día fue comparable con AAS 325 mg/día en elensayo CAPRIE, independientemente de la edad, sexo o raza. Además de la experiencia obtenida de losensayos clínicos, se han reciblidoa notificaciones espontáneas de reacciones adversas.

La hemorragia fue la reacción adversa más frecuente notificada en ambos ensayos clínicos así comodurante la experiencia post-comercialización, en la que se notificó principalmente durante el primer mesde tratamiento.

En el estudio CAPRIE, en pacientes tratados con clopidogrel o con AAS, la incidencia general decualquier tipo de hemorragia fue de un 9,3%. La incidencia de casos graves fue de 1,4% para clopidogrely 1,6% para AAS.

En el estudio CURE, la incidencia de hemorragias graves para clopidogrel + AAS fue dependiente de ladosis de AAS (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%) al igual que en el caso deadministración de placebo + AAS (<100 mg: 2,0%; 100-200mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). El riesgo dehemorragia (con riesgo para la vida, mayor, menor, otra) disminuyó a medida que avanzó el ensayo: 0-1mes (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 meses (clopidogrel:4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 meses

6(clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 meses (clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 meses(clopidogrel:1,9%; placebo: 1,0%). No se observó un mayor número de hemorragias graves conclopidogrel + AAS en los 7 días posteriores a una cirugía de bypass aorto-coronario, en pacientes queinterrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de la cirugía (4,4% clopidogrel + AAS vs. 5,3% placebo+ AAS). En los pacientes que siguieron con el tratamiento durante los 5 días previos al bypass aorto-coronario, el porcentaje de esta reacción adversa fue del 9,6% para clopidogrel + AAS, y del 6,3% paraplacebo + AAS.En el ensayo CLARITY, se produjo un aumento general de hemorragias en el grupo de clopidogrel +AAS (17,4%) vs. grupo placebo + AAS (12,9%). La incidencia de hemorragias graves fue similar entrelos grupos (1,3 % versus 1,1% en los grupos clopidrogel + AAS y placebo + AAS, respectivamente). Estasituación también se cumplió en los distintos subgrupos de pacientes definidos por sus característicasbasales, y el tipo de fibrinolítico o tratamiento con heparina.

En el ensayo COMMIT, el índice general de hemorragias graves no cerebrales o hemorragias cerebralesfue bajo y similar en ambos grupos (0,6% versus 0,5% en los grupos clopidogrel + AAS y placebo +AAS, respectivamente).

En la siguiente tabla se incluyen las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos oprocedentes de notificaciones espontáneas. Su frecuencia se define utilizando los siguientes criterios:frecuentes ( 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (1/1.000 a <1/100); raras ( 1/10.000 a <1/1.000); muyraras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cadaintervalo de frecuencia

Sistema de Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy rarasclasificación deórganosTrastornos de la Trombocitopenia, Neutropenia, Púrpurasangre y del sistema leucopenia, incluyendo trombóticalinfático eosinofilia neutropenia grave trombocitopénicaTrastornos del Enfermedad delsistema suero, reaccionesinmunológico anafilactoidesTrastornos Alucinaciones,psiquiátricos confusiónTrastornos del Hemorragia Alteración delsistema nervioso intracraneal (se gusto

7Sistema de Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy rarasclasificación deórganosTrastornos oculares Hemorragia ocularTrastornos del oído Vértigoy del laberintoTrastornos Hematoma Hemorragia grave,vasculares hemorragia deTrastornos Epistaxis Hemorragia delrespiratorios, tracto respiratoriotorácicos y (hemoptisis,mediastínicos hemorragiaTrastornos Hemorragia Úlcera gástrica y Hemorragia Hemorragiagastrointestinales gastrointestinal, úlcera duodenal, retroperitoneal gastrointestinal yTrastornos Insuficienciahepatobiliares hepática aguda,Trastornos de la piel hematomas Erupción, prurito, Dermatitis bullosay del tejido hemorragia (necrolisissubcutáneo cutánea (púrpura) epidérmica tóxica,

Sistema de Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy rarasclasificación deórganosTrastornos Hemorragiamusculoesqueléticos músculo-y del tejido esqueléticaconjuntivo (hemartrosis),Trastornos renales y Hematuria Glomerulonefritis,urinarios aumento de laTrastornos Sangrado en el Fiebregenerales y lugar dealteraciones en el inyección.lugar deadministraciónExploraciones Aumento delcomplementarias tiempo de sangría,

4.9 Sobredosis

La sobredosis por administración de clopidogrel puede provocar prolongación del tiempo de sangría y, enconsecuencia, posibles complicaciones hemorrágicas. En caso de hemorragia se debe considerar laadministración de un tratamiento adecuado.

No se ha encontrado ningún antídoto contra la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere unacorrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, la transfusión de plaquetas puede revertir losefectos de clopidogrel.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la agregación plaquetaria, excluida la heparina, Código ATC:B01AC/04.

Clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosin-difosfato (ADP) a su receptor plaquetario y laactivación posterior del complejo GPIIb-IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregaciónplaquetaria. Es necesaria la biotransformación de clopidogrel para conseguir la inhibición de la agregaciónplaquetaria. Clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas, medianteel bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado.

Clopidogrel actúa modificando de forma irreversible el receptor plaquetario del ADP. Por consiguiente,las plaquetas expuestas a clopidogrel se ven afectadas durante el resto de su vida y la recuperación de lafunción plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende del grado de renovación de lasplaquetas.

La administración de dosis repetidas de clopidogrel 75 mg/día produce, desde el primer día, unainhibición considerable de la agregación plaquetaria inducida por ADP; ésta aumenta progresivamente yalcanza el estado estacionario entre el día 3 y el día 7. En el estado estacionario, el nivel medio deinhibición observado con una dosis de 75 mg/día está entre el 40% y 60%. En general, la agregaciónplaquetaria y el tiempo de sangría vuelven gradualmente a los valores basales en los 5 días posteriores a lasuspensión del tratamiento.

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de clopidogrel en 4 ensayos clínicos doble ciego en los que seincluyeron más de 80.000 pacientes: en el ensayo CAPRIE se comparaba clopidogrel frente AAS, y enlos ensayos CURE, CLARITY y COMMIT, se comparaba clopidogrel frente a placebo. En todos ellosambos medicamentos se administraban en combinación con AAS y otros tratamientos estándar.

Infarto agudo de miocardio reciente (IAM), ictus reciente o enfermedad arterial periférica establecida.

El ensayo CAPRIE incluyó 19.185 pacientes con aterotrombosis, manifestada por IAM reciente (< 35días), ictus isquémico (entre 7 días y 6 meses) o enfermedad arterial periférica establecida (EAP). Lospacientes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir clopidogrel 75 mg/día o AAS 325 mg/día, y elseguimiento fue de entre 1 y 3 años. En el subgrupo con IAM, la mayoría de pacientes recibieron AASdurante los primeros días post-infarto.

Clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos eventos isquémicos en comparación conAAS (variable principal combinada de IAM, ictus isquémico y muerte vascular). En el análisis porintención de tratar, se observaron 939 eventos con clopidogrel y 1.020 con AAS (reducción del riesgorelativo (RRR) 8,7% [IC 95%: 0,2 a 16,4]; p = 0,045), que corresponde, por cada 1.000 pacientes tratadosdurante 2 años, a 10 [IC: 0 a 20] pacientes adicionales en los que se evita la aparición de un nuevo eventoisquémico. El análisis de la mortalidad total como variable secundaria no mostró ninguna diferenciasignificativa entre clopidogrel (5,8%) y AAS (6,0%).

En un análisis de subgrupos en función de los criterios de inclusión (IAM, ictus isquémico y EAP) elbeneficio parecía superior (alcanzando significación estadística con una p = 0,003) en los pacientesincluidos en el ensayo que presentaban enfermedad arterial periférica (especialmente en aquéllos quetambién tenían historia de IAM) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 a 36,2) y menor (sin diferencias significativasrespecto a AAS) en los pacientes con infarto cerebral (RRR = 7,3%; IC: - 5,7 a 18,7 [p=0,258]). En lospacientes que fueron incluidos en el ensayo por haber sufrido únicamente un IAM reciente, clopidogrelfue numéricamente inferior pero no estadísticamente diferente a AAS (RRR = - 4,0%; IC: - 22,5 a 11,7[p=0,639]). Además, un análisis de subgrupos por edad sugirió que el beneficio de clopidogrel enpacientes mayores de 75 años fue inferior al observado en pacientes 75 años. Dado que el ensayoCAPRIE no fue diseñado para calcular la eficacia en subgrupos individuales, no está claro si lasdiferencias en términos de reducción del riesgo relativo entre los diferentes grupos son reales, o si sonresultado del azar.

Síndrome coronario agudo

El ensayo CURE incluyó 12.562 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento-ST(angina inestable o infarto de miocardio sin onda-Q), y que presentaban dentro de las 24 horas siguientesal inicio del cuadro una angina de pecho o síntomas de isquemia. Era necesario que los pacientespresentaran cambios en el ECG compatibles con nuevos cuadros de isquemia o enzimas cardíacoselevados o niveles de troponina I ó T de al menos dos veces el límite superior normal. Los pacientesfueron aleatoriazados a tratamiento con clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg/día N =6.259) o placebo (N = 6.303), ambos administrados en combinación con AAS (75-325 mg una vez al día)y otros tratamientos estándar. Los pacientes fueron tratados durante un período de hasta un año. En elensayo CURE, 823 pacientes (6,6%) recibieron tratamiento concomitante con antagonistas del receptor dela GPIIb/IIIa. Se administraron heparinas a más del 90% de los pacientes y la incidencia relativa dehemorragia entre clopidogrel y placebo no se vio afectada significativamente por el tratamientoconcomitante con heparinas.

El número de pacientes que cumplió la variable principal [muerte de origen cardiovascular (CV), IAM oictus] fue de 582 (9,3%) en el grupo tratado con clopidogrel y de 719 (11,4%) en el grupo tratado conplacebo, con una RRR del 20% (IC 95% de 10-28%; p = 0,00009) para el grupo tratado con clopidogrel(RRR del 17% cuando los pacientes fueron tratados de forma conservadora, del 29% cuando estos fueronsometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) con o sin stent y de un 10% cuandofueron sometidos a cirugía de by-pass coronario (CABG). Se previnieron nuevos eventos cardiovasculares(variable principal), con reducciones del riesgo relativo del 22% (IC: 8,6; 33,4); 32% (IC: 12,8; 46,4); 4%(IC: -26,9; 26,7); 6% (IC: -33,5; 34,3) y 14% (IC: -31,6; 44,2) durante los intervalos del ensayo 0-1, 1-3,3-6, 6-9, 9-12 meses, respectivamente. Por tanto, después de 3 meses de tratamiento, el beneficioobservado en el grupo clopidogrel + AAS no se aumentó mucho más, mientras que persistió el riesgo dehemorragia (ver sección 4.4).

La utilización de clopidogrel en el ensayo CURE se asoció a una disminución de la necesidad detratamiento trombolítico (RRR = 43,3%; IC: 24,3%; 57,5%) y de inhibidores del GPIIb/IIIa (RRR =18,2%; IC: 6,5%; 28,3%).

El número de pacientes que experimentó la covariable principal (muerte CV, IAM, ictus o isquemiarefractaria) fue de 1.035 (16,5%) en el grupo tratado con clopidogrel y de 1.187 (18,8%) en el grupotratado con placebo, con una RRR del 14% (IC 95% de 6-21%, p = 0,0005) para el grupo tratado conclopidogrel. Este beneficio fue debido principalmente a la reducción estadísticamente significativa de laincidencia de IAM [287 (4,6% en el grupo tratado con clopidogrel y 363 (5,8%) en el grupo tratado conplacebo]. No se observó ningún efecto sobre la tasa de rehospitalización por angina inestable.

Los resultados obtenidos en poblaciones con distintas características (ej.: angina inestable o infarto demiocardio sin onda-Q, niveles de riesgo bajos y altos, diabetes, necesidad de revascularización, edad,sexo, etc.) fueron consistentes con los resultados del análisis principal. En particular, en un análisis post-hoc realizado en 2.172 pacientes (17% del total de la población del CURE) sometidos a la colocación deun stent (Stent-CURE), los datos demostraron que clopidogrel comparado con placebo, conseguía unaRRR significativa de 26,2% a favor de clopidogrel para la covariable principal (muerte CV, IAM, ictus) ytambién una RRR significativa de 23,9% para la segunda covariable principal (muerte CV, IAM, ictus oisquemia refractaria). Además, el perfil de seguridad de clopidogrel en este subgrupo de pacientes semantuvo. Asimismo, los resultados de este subgrupo se encuentran en línea con los resultados generalesde los ensayos.

Los beneficios observados con clopidogrel fueron independientes de otros tratamientos cardiovascularestanto a nivel agudo como a largo plazo (heparina/HBPM, inhibidores GPIIb/IIIa, fármacoshipolipemiantes, betabloqueantes e IECAs). La eficacia de clopidogrel se observó independientemente dela dosis de AAS utilizada (75-325 mg una vez al día).

Se ha evaluado la eficacia y seguridad de clopidogrel, en pacientes con IAM con elevación del segmentoST en 2 ensayos doble ciego, controlados con placebo y aleatorizados: CLARITY y COMMIT.

El ensayo CLARITY incluyó 3.491 pacientes que presentaron un IAM con elevación del segmento ST demenos de 12 horas de evolución que recibieron terapia trombolítica. Los pacientes recibieron clopidogrel(dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg/día, n=1.752) o placebo (n=1.739), ambos en combinacióncon AAS (150 a 325 mg como dosis de carga, seguida de 75 a 162 mg/día), un agente fibrinolítico ycuando fue preciso, heparina. Se realizó un seguimiento de los pacientes durante 30 días. La variableprincipal de eficacia fue la compuesta por la oclusión de la arteria relacionada con el infarto en elangiograma realizado antes del alta hospitalaria, o muerte o IAM recurrente antes de la angiografíacoronaria. Para los pacientes que no se sometieron a angiografía, la variable principal fue la compuestapor muerte o IAM recurrente, en el Día 8 o al alta hospitalaria. La población incluyó un 19,7% de mujeresy un 29,2% de pacientes 65 años. Un total de 99,7% de los pacientes recibieron fibrinolíticos (fibrinoespecíficos: 68,7%, no fibrino específicos: 31,1%), un 89,5% heparina, un 78,7% betabloqueantes, un54,7% inhibidores de ECA y un 63% estatinas.

El 15,0% de los pacientes en el grupo de clopidogrel y el 21,7% en el grupo placebo alcanzaron lavariable principal lo que representa una reducción absoluta del 6,7% y una reducción de la probabilidaddel 36% a favor de clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p < 0,001), relacionado principalmente con unareducción de la oclusión de la arteria relacionada con el infarto. Este beneficio fue consistente entre todoslos subgrupos preespecificados incluyendo los de edad y raza, localización del infarto y tipo defibrinolítico o heparina utilizados.

El ensayo COMMIT de diseño factorial 2 x 2 incluyó 45.852 pacientes que presentaron en el plazo de 24horas el comienzo de los síntomas, un posible IAM confirmado por alteraciones del ECG (elevación ST,depresión ST o bloqueo de la rama izquierda). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día, n=22.961)o placebo (n=22.891), en combinación con AAS (162mg/día), durante 28 días o hasta el alta hospitalaria.Las covariables principales de eficacia fueron muerte por cualquier causa y la primera aparición de re-infarto, ictus o muerte. La población incluyó un 27,8% de mujeres, un 58,4% pacientes 60 años (26%70 años) y un 54,5% de pacientes que recibieron fibrinolíticos.

Clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7% (p=0,029), y el riesgo relativo de la combinación de re-infarto, ictus o muerte en un 9% (p=0,002) querepresentan una reducción absoluta del 0,5% y 0,9%, respectivamente. Este beneficio fue consistente conla edad, raza, con y sin fibrinolítico, y se observó antes de 24 horas.

125.2 Propiedades farmacocinéticas

Clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales repetidas de 75 mg/día. Sinembargo, las concentraciones plasmáticas del metabolito padre son muy bajas y por debajo del límite decuantificación (0,00025 mg/l) transcurridas 2 horas tras su administración. La absorción es al menos del50% calculada en función de la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel.

Clopidogrel es ampliamente metabolizado en el hígado y su metabolito principal, que es inactivo, es elderivado carboxílico, que representa alrededor del 85% del compuesto presente en plasma. El nivelplasmático máximo de este metabolito (aproximadamente 3 mg/l tras la administración de dosis oralesrepetidas de 75 mg) se alcanza aproximadamente al cabo de una hora tras de la administración.

Clopidogrel es un profármaco. El metabolito activo, un derivado tiol, se forma por oxidación declopidogrel a 2-oxo-clopidogrel e hidrólisis posterior. El paso oxidativo está regulado principalmente porlos isoenzimas 2B6 y 3A4 del Citocromo P450 y en menor medida por los 1A1, 1A2 y 2C19. Elmetabolito tiol activo, que ha sido aislado in vitro, se une rápidamente y de forma irreversible a losreceptores plaquetarios, inhibiendo entonces la agregación plaquetaria. Este metabolito no ha sidodetectado en plasma.

La cinética del metabolito principal circulante es lineal (las concentraciones plasmáticas aumentanproporcionalmente con la dosis) para el rango de dosis de clopidogrel comprendido entre 50 y 150 mg.

In vitro, clopidogrel y el metabolito principal circulante se unen de forma reversible a proteínasplasmáticas humanas (98% y 94%, respectivamente). In vitro, la unión es no saturable para un ampliorango de concentraciones.

Tras una dosis oral de clopidogrel marcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50% se excreta pororina y aproximadamente el 46% por vía fecal en las 120 horas siguientes a la administración. Lasemivida de eliminación del metabolito circulante principal es de 8 horas tras administración de dosisúnicas y repetidas.

Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg/día de clopidogrel, los niveles plasmáticos delmetabolito circulante principal fueron menores en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento decreatinina entre 5 y 15 ml/min) en relación a pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento decreatinina entre 30 y 60 ml/min) y a los niveles observados en otros ensayos realizados en voluntariossanos. Aunque la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25%) que laobservada en voluntarios sanos, la prolongación del tiempo de hemorragia fue similar a la observada envoluntarios sanos a quienes se les administró 75 mg/día de clopidogrel. Además, la tolerancia clínica fuebuena en todos los pacientes.

Las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de clopidogrel fueron estudiadas en ensayosrealizados con dosis únicas y repetidas, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con cirrosis (Child-Pugh, clase A ó B). La administración diaria de 75 mg/día de clopidogrel durante 10 días fue segura y bientolerada. La Cmax de clopidogrel, tanto para dosis únicas como en el estado estacionario en pacientes concirrosis, fue muy superior a la observada en sujetos normales. Sin embargo, los niveles plasmáticos delmetabolito circulante principal junto con el efecto de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducidapor ADP y el tiempo de sangría fueron comparables en ambos grupos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Durante los estudios no clínicos realizados en ratas y monos babuinos, los efectos observados con mayorfrecuencia fueron los cambios a nivel hepático. Estos hallazgos se observaron para dosis que conducían aun nivel de exposición 25 veces superior al observado para la dosis empleada en humanos de 75 mg/día yfueron consecuencia de un efecto sobre enzimas metabólicos hepáticos. No se observó ningún efecto sobrelos enzimas metabólicos hepáticos en humanos que recibieron clopidogrel a dosis terapéuticas.

A dosis muy elevadas se observó una baja tolerabilidad gástrica a clopidogrel en ratas y monos babuinos(gastritis, erosiones gástricas y/o vómitos).

No se evidenciaron efectos carcinogénicos al administrar clopidogrel a ratones durante 78 semanas y aratas durante 104 semanas, a dosis de hasta 77 mg/kg/día (lo cual representa un nivel de exposición de almenos 25 veces el observado en humanos a la dosis clínica de 75 mg/día).

Clopidogrel ha sido ensayado en diferentes estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo y no mostróactividad genotóxica.

Se ha observado que clopidogrel no ejerce ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas machos y hembrasy que no posee efecto teratógeno en la rata ni en el conejo. Cuando se administró a ratas en período delactancia, clopidogrel causó un ligero retraso en el desarrollo de las crías. Estudios farmacocinéticosespecíficos llevados a cabo con clopidogrel marcado radiactivamente, han mostrado que clopidogrel o susmetabolitos son excretados en la leche. Consecuentemente, no se puede excluir un efecto directo (ligeratoxicidad) o un efecto indirecto (baja palatabilidad).


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo:Manitol (E421)Macrogol 6.000Celulosa microcristalinaAceite de ricino hidrogenadoHidroxipropilcelulosa poco sustituida

Recubrimiento:Hipromelosa (E464)LactosaTriacetina (E1518)Dióxido de titanio (E171)Óxido de hierro rojo (E172)Cera carnauba

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísters de PVC/PVDC/Aluminio o blísters de Aluminio/Aluminio en estuches de cartón con 14, 28, 30,84, 90 y 100 comprimidos recubiertos con película

Blísters de PVC/PVDC/Aluminio o blísters de Aluminio/Aluminio, perforados unidosis en estuches decartón con 50 x 1 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto conél, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol Myers Squibb Pharma EEIGUxbridge Business ParkSanderson RoadUxbridge UB8 1DHUnited Kingdom


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/070/001a ­ Estuches de cartón de 28 comprimidos con cubierta pelicular en blísters dePVC/PVDC/Aluminio.EU/1/98/070/001b ­ Estuches de cartón de 28 comprimidos con cubierta pelicular en blísters deAluminio/Aluminio.EU/1/98/070/002a ­ Estuches de cartón de 50x1 comprimidos con cubierta pelicular en blísters dePVC/PVDC/Aluminio.EU/1/98/070/002b ­ Estuches de cartón de 50x1 comprimidos con cubierta pelicular en blísters deAluminio/Aluminio.EU/1/98/070/003a ­ Estuches de cartón de 84 comprimidos con cubierta pelicular en blísters dePVC/PVDC/Aluminio.EU/1/98/070/003b ­ Estuches de cartón de 84 comprimidos con cubierta pelicular en blísters deAluminio/Aluminio.EU/1/98/070/004a ­ Estuches de cartón de 100 comprimidos con cubierta pelicular en blísters dePVC/PVDC/Aluminio.EU/1/98/070/004b ­ Estuches de cartón de 100 comprimidos con cubierta pelicular en blísters deAluminio/Aluminio.

15EU/1/98/070/005a ­ Estuches de cartón de 30 comprimidos con cubierta pelicular en blísters dePVC/PVDC/Aluminio.EU/1/98/070/005b ­ Estuches de cartón de 30 comprimidos con cubierta pelicular en blísters deAluminio/Aluminio.EU/1/98/070/006a ­ Estuches de cartón de 90 comprimidos con cubierta pelicular en blísters dePVC/PVDC/Aluminio.EU/1/98/070/006b ­ Estuches de cartón de 90 comprimidos con cubierta pelicular en blísters deAluminio/Aluminio.EU/1/98/070/007a ­ Estuches de cartón de 14 comprimidos con cubierta pelicular en blísters dePVC/PVDC/Aluminio.EU/1/98/070/007b ­ Estuches de cartón de 14 comprimidos con cubierta pelicular en blísters deAluminio/Aluminio.

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15 de julio de 1998Fecha de la última renovación: 15 de julio de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea delMedicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Iscover 300 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de clopidogrel (como hidrógenosulfato).Excipientes: cada comprimido contiene 12 mg de lactosa y 13,2 mg de aceite de ricino hidrogenado.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

De color rosa, oblongo, el número «300» aparece grabado en una cara y el número «1332» en la otra cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Clopidogrel está indicado en adultos en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en:

Pacientes que han sufrido recientemente un infarto agudo de miocardio (desde pocos días anteshasta un máximo de 35 días), infarto cerebral (desde 7 días antes hasta un máximo de 6 mesesdespués) o que padecen enfermedad arterial periférica establecida.

Pacientes que presentan un síndrome coronario agudo:- Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto agudo demiocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a los que se les ha colocado un stent después deuna intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS).- Pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, que son candidatos aterapia trombolítica, en combinación con AAS.

Para mayor información ver sección 5.1.

4.2 Posología y forma de administración

· Adultos y ancianos

Este comprimido de 300 mg de clopidogrel está indicado como dosis de carga en pacientes que presentansíndrome coronario agudo:- Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto demiocardio sin onda Q): el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar con una dosis única decarga de 300 mg y posteriormente se debe continuar con una dosis de 75 mg una vez al día (encombinación con entre 75 y 325 mg diarios de ácido acetilsalicílico (AAS)). Debido a que dosissuperiores de AAS se asocian con un mayor riesgo de hemorragia, se recomienda que la dosisde AAS no sea superior a 100 mg. La duración óptima del tratamiento no se ha establecidoformalmente. Los datos clínicos apoyan su utilización hasta 12 meses y se ha observado unbeneficio máximo a los 3 meses (ver sección 5.1).- Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: clopidogrel se debe administrarcomo dosis única de 75 mg, una vez al día, comenzando con una dosis de carga de 300 mg y encombinación con AAS, con o sin trombolíticos. En pacientes mayores de 75 años, eltratamiento con clopidogrel se debe iniciar sin administrar dosis de carga. El tratamientocombinado se debe iniciar lo antes posible tras la aparición de los primeros síntomas y debecontinuarse durante al menos cuatro semanas. En este contexto, no se ha estudiado el beneficiode la administración de clopidogrel en combinación con AAS durante más de cuatro semanas(ver sección 5.1).

Como dosis de mantenimiento, clopidogrel se debe administrar como dosis única diaria de 75 mg con osin alimentos. Para esta dosis, se encuentran disponibles comprimidos de 75 mg.

· Pacientes pediátricosAún no ha sido establecida la seguridad y eficacia de clopidogrel en niños y adolescentes.

· Insuficiencia renalLa experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada (ver sección 4.4).

· Insuficiencia hepáticaLa experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad hepática moderada que pueden presentardiatésis hemorrágica es limitada (ver sección 4.4).

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.· Insuficiencia hepática grave.· Hemorragia patológica activa, como por ejemplo úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido al riesgo de hemorragia y de reacciones adversas hematológicas, en el caso de que durante eltratamiento aparezcan síntomas clínicos que sugieran hemorragia, se debe valorar la necesidad de realizarun hemograma y/u otras pruebas que se consideren apropiadas (ver sección 4.8). Al igual que ocurre conotros medicamentos antiagregantes, clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes quepresenten un riesgo elevado de hemorragiadebido a traumatismo, por cirugía o bien derivado de otraspatologías, así como en pacientes a los que se administra clopidogrel junto con AAS, heparina, inhibidoresde la glucoproteína IIb/IIIa, o AINEs, incluidos los inhibidores de la COX-2. Los pacientes deben sercuidadosamente vigilados con el fin de detectar cualquier signo de hemorragia, incluyendo hemorragiaoculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras cirugía cardíaca invasiva o

18cirugía. No se recomienda la administración de clopidogrel junto con anticoagulantes orales debido a quepuede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.5).

Si el paciente se va a someter a una intervención quirúrgica programada y temporalmente no se desea unefecto antiagregante, la administración de clopidogrel se debe suspender 7 días antes de la intervención.Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, lospacientes deben informar a su médico y a su odontólogo de que están tomando clopidogrel. Clopidogrelprolonga el tiempo de hemorragia y se debe administrar con precaución en pacientes que presentenlesiones propensas a sangrar (especialmente las gastrointestinales e intraoculares).

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de que las hemorragias sean más prolongadas cuandoestén en tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), y que deben informar a su médicode cualquier hemorragia no habitual (tanto en localización como en duración).

Muy raramente se han notificado casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) tras laadministración de clopidogrel, en ocasiones tras una exposición corta. La PTT se caracteriza portrombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas, disfunciónrenal y fiebre. Se trata de una enfermedad potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediatoincluida la necesidad de plasmaféresis.

Debido a la falta de datos, no se recomienda la administración de clopidogrel durante los 7 díasposteriores a sufrir un infarto cerebral isquémico agudo..

La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por tantoclopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver sección 4.2).

La experiencia también es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrirdiátesis hemorrágicas. Por tanto, clopidogrel se debe administrar con precaución a estos pacientes (versección 4.2).

Iscover contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa deLapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosano deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene aceite de ricino hidrogenado que puede producir molestias de estómago ydiarrea.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Anticoagulantes orales: no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel conanticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias (ver sección 4.4).

Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa: clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes conriesgo elevado de hemorragia debido a traumatismo, cirugía o bien derivado de otras patologías y enpacientes a los que se les administra clopidogrel junto con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (versección 4.4).

Ácido acetilsalicílico (AAS): El AAS no modificó la inhibición, mediada por clopidogrel, de la agregaciónplaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto del AAS en la agregación plaquetariainducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al díadurante un día no prolongó significativamente el tiempo de sangría producido por la administración declopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácidoacetilsalicílico, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la administración

19concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución (ver sección 4.4). No obstante,clopidogrel y AAS se han administrado de forma concomitante durante un período de hasta 1 año (versección. 5.1).

Heparina: en un ensayo clínico realizado en individuos sanos, la administración de clopidogrel no requiriómodificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La administraciónconjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida porclopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina,que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la administración concomitante de ambosmedicamentos debe realizarse con precaución (ver sección 4.4).

Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel y agentes trombolíticosfibrino o no fibrino específicos y heparinas se estudió en pacientes que habían sufrido infarto agudo demiocardio. La incidencia de hemorragias clínicamente relevantes fue similar a la observada cuando seadministraron concomitantemente agentes trombolíticos y heparina junto con AAS (ver sección 4.8).

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): en un ensayo clínico realizado en voluntarios sanos, laadministración concomitante de clopidogrel y naproxeno produjo un aumento de presencia de sangreoculta en heces. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre interacciones con otros AINEs, en laactualidad no está claro, si se produce un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos losAINEs. Por consiguiente, la administración de clopidogrel y AINEs, incluidos los inhibidores de la COX-2, debe realizarse con precaución (ver sección 4.4).

Otros tratamientos concomitantes: se han realizado diversos ensayos clínicos en los que se administróclopidogrel junto con otros medicamentos para investigar el potencial de interacción farmacocinético yfarmacodinámico. No se observaron interacciones farmacodinámicas significativas al administrar deforma conjunta clopidogrel y atenolol, nifedipino o ambos. Además, la actividad farmacodinámica declopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración concomitante de fenobarbital,cimetidina o estrógenos.

Tras la administración conjunta con clopidogrel no se observaron cambios en la farmacocinética dedigoxina o teofilina. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel.

Datos obtenidos a partir de estudios realizados con microsomas hepáticos humanos mostraron que el ácidocarboxílico, metabolito de clopidogrel, podría inhibir la actividad del citocromo P450 2C9. Este hechopodría provocar potencialmente el aumento de los niveles plasmáticos de medicamentos, tales comofenitoína, tolbutamida y AINEs, que son metabolizados por el citocromo P450 2C9. Los datos obtenidos apartir del ensayo CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida pueden administrarse junto con clopidogrelde forma segura.

Aparte de las interacciones específicas anteriormente descritas , no se han realizado estudios deinteracción entre clopidogrel y otros medicamentos frecuentemente administrados a pacientes conenfermedades aterotrombóticas. Sin embargo, los pacientes incluidos en ensayos clínicos con clopidogrelrecibieron diversos medicamentos de forma concomitante, incluidos diuréticos, beta-bloqueantes, IECAs,antagonistas del calcio, fármacos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendoinsulina), antiepilépticos y antagonistas del GPIIb/IIIa, sin que exista evidencia de interacciones clínicasadversasrelevantes.

4.6 Embarazo y lactancia

Puesto que no se dispone de datos clínicos sobre exposición a clopidogrel durante el embarazo, comomedida preventiva es preferible no administrar clopidogrel durante el embarazo.

Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrolloembrional/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3).

Se desconoce si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales hanmostrado que clopidogrel se excreta en la leche materna. Como medida de precaución, se debe interrumpirla lactancia durante el tratamiento con Iscover.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de clopidogrel sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 42.000 pacientes que han participado en ensayosclínicos: de ellos más de 9.000 pacientes fueron tratados durante un año o más. Los reacciones adversasclínicamente relevantes observadas en los ensayos CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT se exponen acontinuación. En general, clopidogrel 75 mg/día fue comparable a AAS 325 mg/día en el ensayo CAPRIEindependientemente de la edad, sexo o raza. Además de la experiencia obtenida de los ensayos clínicos, sehan recibido notificaciones espontáneas de reacciones adversas.

La hemorragia fue la reacción adversa mas frecuente notificada en ambos ensayos clínicos así comodurante la experiencia post-comercialización en la que se notificóprincipalmente durante el primer mes detratamiento.

En el estudio CAPRIE, en pacientes tratados con clopidogrel o con AAS la incidencia general de cualquiertipo de hemorragia fue de un 9,3%. La incidencia de casos graves fue de 1,4% para clopidogrel y de 1,6%para AAS.

En el estudio CURE, la incidencia de hemorragias graves para clopidogrel + AAS fue dependiente de ladosisdeAAS (< 100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; > 200 mg: 4,9%), al igual que en el caso deadministración de placebo + AAS (< 100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; > 200 mg: 4,0%). El riesgo dehemorragia (con riesgo para la vida, mayor, menor, otra) disminuyó a medida que avanzó el ensayo 0-1mes (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 meses (clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 meses(clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 meses (clopidogrel: 3,2% placebo 1,5%), 9-12 meses(clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%). No se observó un mayor número de hemorragias graves conclopidogrel + AAS en los 7 días posteriores a una cirugía de bypass aorto-coronario, en pacientes queinterrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de lacirugía(4,4% clopidogrel + AAS vs. 5,3% placebo+ AAS). En los pacientes que siguieron con el tratamiento durante los 5 días previos al bypass aorto-coronario, el porcentaje de esta reacción adversa fue del 9,6% para clopidogrel + AAS y del 6,3% paraplacebo + AAS.

En el ensayo CLARITY, se produjo un aumento general de hemorragias en el grupo de clopidogrel +AAS (17,4%) vs. grupo placebo + AAS (12,9%). La incidencia de hemorragias graves fue similar entrelos grupos (1,3 % versus 1,1% en los grupos, clopidrogel + AAS y placebo + AAS, respectivamente). Estasituación también se cumplió en los distintos subgrupos de pacientes definidos por sus característicasbasales, y el tipo de fibrinolítico o tratamiento con heparina.

21En el ensayo COMMIT, el índice general de hemorragias graves no cerebrales o hemorragias cerebralesfue bajo y similar en ambos grupos (0,6% versus 0,5% en los grupos, clopidogrel + AAS y placebo +AAS, respectivamente).

En la siguiente tabla se incluyen las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos oprocedentes de notificaciones espontáneas. Su frecuencia se define utilizando los siguientes criterios:frecuentes: (> 1/100, <1/10); poco frecuentes: (>1/1.000, <1/100); raros: (> 1/10.000, < 1/1.000); muyraros: (< 1/10.000) Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cadaintervalo de frecuencia.

Sistema de Frecuentes Poco frecuentes Raros Muy rarosclasificación deórganos

Trastornos de la Trombocitopenia, Neutropenia Púrpurasangre y del sistema leucopenia, incluyendo trombóticalinfático eosinofilia. neutropenia grave trombocitopénicaTrastornos del Enfermedad delsistema suero, reaccionesinmunológico anafilactoides,Trastornos Alucinaciones,psiquiátricos confusiónTrastornos del Hemorragia Alteración delSistema Nervioso intracraneal (se gustoTrastornos oculares Casos graves deTrastornos del oído Vértigoy del laberintoTrastornos Hematoma, Hemorragia grave,vasculares: hemorragia de

Sistema declasificación deórganos

Trastornos Epistaxis. Hemorragia delrespiratorios, tracto respiratoriotorácicos y (hemoptisis,mediastínicos: hemorragiaTrastornos Hemorragia Úlcera gástrica y Hemorragia Hemorragiagastrointestinales gastrointestinal, úlcera duodenal, retroperitoneal. gastrointestinal yTrastornos Insuficienciahepatobiliares: hepática aguda,Trastornos de la piel hematomas Erupción, prurito, Dermatitis bullosay del tejido hemorragia (necrolisissubcutáneo: cutánea (púrpura) epidermica tóxica,Trastornos Hemorragiamusculoesqueléticos músculo-y del tejido esqueléticaconjuntivo: (hemartrosis),Trastornos renales y Hematuria. Glomerulonefritis,urinarios aumento de la

Sistema declasificación deórganos

Trastornos Sangrado en el Fiebregenerales y lugar de laalteraciones en el inyecciónlugar deadministración:Exploraciones Aumento delcomplementarias tiempo de sangría,

4.9 Sobredosis

La sobredosis por administración de clopidogrel puede provocar prolongación del tiempo de sangría y, enconsecuencia, posibles complicaciones hemorrágicas. En caso de hemorragias, se debe considerar laadministración de un tratamiento adecuado.

No se ha encontrado ningún antídoto contra la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere unacorrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, la transfusión de plaquetas puede revertir losefectos de clopidogrel.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la agregación plaquetaria, excluida la heparina, Código ATC:B01AC-04.

Clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosin-difosfato (ADP) a su receptor plaquetario y laactivación posterior del complejo GPIIb-IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregaciónplaquetaria. Es necesaria la biotransformación de clopidogrel para conseguir la inhibición de la agregaciónplaquetaria. Clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas, medianteel bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado. Clopidogrel actúamodificando de forma irreversible el receptor plaquetario del ADP. Por consiguiente, las plaquetasexpuestas a clopidogrel se ven afectadas durante el resto de su vida y la recuperación de la funciónplaquetaria normal se produce a una velocidad que depende de la reposición de las plaquetas.

La administración de dosis repetidas de clopidogrel 75 mg/día produce, desde el primer día, una inhibiciónconsiderable de la agregación plaquetaria inducida por ADP; ésta aumenta progresivamente y alcanza elestado estacionario entre el día 3 y el día 7. En el estado estacionario, el nivel medio de inhibiciónobservado con una dosis de 75 mg/día está entre el 40% y 60%. En general, la agregación plaquetaria y eltiempo de sangría vuelven gradualmente a los valores basales en los 5 días posteriores a la suspensión deltratamiento.

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de clopidogrel en 4 ensayos clínicos doble ciego en los que seincluyeron mas de 80.000 pacientes: en el ensayo CAPRIE se que comparaba clopidogrel frente AAS, yen los ensayos CURE, CLARITY y COMMIT, se comparaba clopidogrel frente a placebo. En todos ellosambos medicamentos se administraban en combinación con AAS y otros tratamientos estándar.

Infarto agudo de miocardio reciente (IAM), ictus reciente o enfermedad arterial periférica establecida.

El ensayo CAPRIE incluyó 19.185 pacientes con aterotrombosis, manifestada por IAM reciente (< 35días), ictus isquémico (entre 7 días y 6 meses) o enfermedad arterial periférica establecida (EAP). Lospacientes fueron distribuidos aleatoriamente a recibir clopidogrel 75 mg/día o AAS 325 mg/día, y elseguimiento fue de entre 1 y 3 años. En el subgrupo conIAM, la mayoría de pacientes recibieron AASdurante los primeros días post-infarto.

Clopidogrel redujo significativamente la incidencia de nuevos eventos isquémicos en comparación conAAS (variable principal combinada de IAM, ictus y muerte vascular). En el análisis por intención detratar, se observaron 939 eventos con clopidogrel y 1.020 con AAS (reducción del riesgo relativo (RRR)8,7% [IC 95%: 0,2 a 16,4]; p = 0,045), que corresponde, por cada 1.000 pacientes tratados durante 2 años,a 10 [IC: 0 a 20] pacientes adicionales en los que se evita la aparición de un nuevo evento isquémico. Elanálisis de la mortalidad total como variable secundariano mostró ninguna diferencia significativa entreclopidogrel (5,8%) y AAS (6,0%).

En un análisis de subgrupos en función de los criterios de inclusión (IAM, ictus isquémico y EAP) elbeneficio fue superior (alcanzando significación estadística con p = 0,003) en los pacientes incluidos en elensayo que presentabanenfermedad arterial periférica (especialmente en aquellos que también teníanhistoria de IAM) (RRR = 23,7%; IC: 8,9 a 36,2) y menor (sin diferencias significativas respecto al AAS)en los pacientes con infarto cerebral (RRR = 7,3%; IC: - 5,7 a 18,7 [p=0,258]). En los pacientes quefueron incluidos en el ensayo por haber sufrido únicamente un IAM reciente, clopidogrel fueSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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