PROSPECTO-MEDICAMENTO.COM

Encuentra el prospecto de tu medicamento...

0-9 A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

JANUVIA 100MG 50 COMPRIMIDOS RECUB CON PEL

MERCK SHARP AND DOHME SP LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Januvia 25 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene fosfato de sitagliptina monohidrato que equivale a 25 mg de sitagliptina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimido recubierto con película, redondo, de color rosa, con "221" por una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Januvia está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2:

· para mejorar el control glucémico en combinación con metformina en los casos en los que ladieta y el ejercicio, junto con el tratamiento de metformina sola, no logren un control glucémicoadecuado.

· para mejorar el control glucémico en combinación con una sulfonilurea en los casos en los quela dieta y el ejercicio, junto con la dosis máxima tolerada de una sulfonilurea sola, no logren uncontrol glucémico adecuado y cuando la metformina no sea adecuada debido acontraindicaciones o intolerancia.

· para mejorar el control glucémico en combinación con una sulfonilurea y metformina en loscasos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual con estos agentes, no logrenun control glucémico adecuado.

Januvia está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, en los que el uso de un agonistaPPAR (p. ej., una tiazolidinadiona) sea adecuado:

· en combinación con un agonista PPAR en aquellos casos en los que la dieta y el ejercicio,junto al tratamiento de un agonista PPAR solo, no logren un control glucémico adecuado.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis de Januvia es de 100 mg una vez al día. Debe mantenerse la posología de metformina o delagonista PPAR y la sitagliptina debe administrarse de forma concomitante.

Cuando Januvia se usa en combinación con una sulfonilurea, puede considerarse dar una dosis másbaja de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia. (Ver sección 4.4)

Si se omite una dosis de Januvia, debe tomarse en cuanto el paciente se acuerde. No debe tomarse unadosis doble el mismo día.

Januvia puede tomarse con o sin alimentos.

2Pacientes con insuficiencia renalEn pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CrCl] 50 ml/min), no serequiere un ajuste de dosis de Januvia.

La experiencia del ensayo clínico con Januvia en pacientes con insuficiencia renal moderada o gravees limitada. Por tanto, no se recomienda el uso de Januvia en esta población de pacientes (ver sección5.2).

Pacientes con insuficiencia hepáticaNo se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se haestudiado Januvia en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes de edad avanzadaNo se precisa un ajuste de dosis en función de la edad. Los datos de seguridad disponibles en pacientesde edad 75 años son limitados y debe actuarse con precaución.

Población pediátricaNo se recomienda utilizar Januvia en niños menores de 18 años debido a la falta de datos sobre suseguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

GeneralesNo debe utilizarse Januvia en pacientes con diabetes tipo 1 ni en el tratamiento de la cetoacidosisdiabética.

Hipoglucemia cuando se usa en combinación con otros medicamentos antihiperglucemiantesEn los ensayos clínicos de Januvia en monoterapia y en terapia combinada con medicamentos con unefecto hipoglucemiente no conocido (p.ej., metformina o pioglitazona), los índices de hipoglucemianotificados con sitagliptina fueron similares a los índices de los pacientes tratados con placebo.Cuando se combina sitagliptina con sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemia fue superior a la deplacebo (ver sección 4.8). Por tanto, puede considerarse dar una dosis más baja de sulfonilurea parareducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.2). No se ha estudiado adecuadamente el uso desitagliptina en combinación con insulina.

Insuficiencia renalComo la experiencia es limitada, los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave no deben sertratados con Januvia (ver sección 5.2).

Reacciones de hipersensibilidadSe han recogido notificaciones postautorización de reacciones graves de hipersensibilidad en pacientestratados con Januvia. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y enfermedades exfoliativas dela piel, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. La aparición de estas reacciones ocurrió en los tresprimeros meses desde el inicio del tratamiento con Januvia, algunos casos sucedieron después de laprimera dosis. Si hay sospecha de una reacción de hipersensibilidad, debe interrumpirse el tratamientocon Januvia, evaluar otras causas potenciales del acontecimiento y establecer un tratamiento para ladiabetes alternativo (ver sección 4.8).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros fármacos sobre sitagliptinaLos datos clínicos descritos a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamentesignificativas por la coadministración de medicamentos es bajo.

Metformina: La coadministración de dosis repetidas de 1000 mg de metformina dos veces al día con50 mg de sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de sitagliptina en pacientes condiabetes tipo 2.

Ciclosporina: Se llevó a cabo un ensayo para evaluar el efecto de la ciclosporina, un potente inhibidorde la glucoproteína p, sobre la farmacocinética de sitagliptina. La coadministración de una dosis oralúnica de 100 mg de sitagliptina y una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina aumentó los valoresde AUC y Cmax de sitagliptina en aproximadamente el 29% y el 68%, respectivamente. Estos cambiosen la farmacocinética de sitagliptina no se consideraron clínicamente significativos. El aclaramientorenal de sitagliptina no se alteró de forma significativa. Por tanto, no es de esperar que se produzcaninteracciones importantes con otros inhibidores de la gluproteína p.

Ensayos in vitro indicaron que la principal enzima responsable del limitado metabolismo desitagliptina es la CYP3A4, con contribución de CYP2C8. En pacientes con función renal normal, elmetabolismo, incluyendo la vía de la CYP3A4, sólo tiene un pequeño papel en el aclaramiento desitagliptina. El metabolismo puede tener una función más importante en la eliminación de sitagliptinaen el curso de la insuficiencia renal grave o en caso de nefropatía terminal. Por esta razón, es posibleque los inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina)puedan alterar la farmacocinética de sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal grave o connefropatía terminal. Los efectos de los inhibidores potentes de la CYP3A4, en caso de insuficienciarenal, no se han evaluado en un ensayo clínico.

Ensayos in vitro de transporte mostraron que sitagliptina es un sustrato de la glucoproteína p y deOAT3. El transporte de sitagliptina mediado por OAT3 fue inhibido in vitro por probenecid, aunque elriesgo de interacciones clínicamente significtivas se considera bajo. No se ha evaluado in vivo laadministración concomitante de inhibidores de OAT3.

Efectos de sitagliptina sobre otros fármacosLos datos in vitro sugieren que sitagliptina ni inhibe ni induce las isoenzimas del CYP450. En losensayos clínicos, sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de metformina, gliburida,simvastatina, rosiglitazona, warfarina o anticonceptivos orales, proporcionando evidencia de unaescasa propensión a causar interacciones in vivo con sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ytransportador de cationes orgánicos (OCT).

Sitagliptina tuvo un pequeño efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina e, in vivo,puede ser un inhibidor moderado de la glucoproteína p.

Digoxina: Sitagliptina tuvo un pequeño efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina. Trasla administración concomitante de 0,25 mg de digoxina junto con 100 mg de Januvia diariamentedurante 10 días, el valor plasmático de AUC de digoxina aumentó un promedio del 11%, y la Cmaxplasmática, un promedio del 18%. No se recomienda ajuste de dosis de digoxina. Sin embargo, lospacientes que presenten riesgo de toxicidad por digoxina deberán vigilarse cuando sitagliptina ydigoxina se administren concomitantemente.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo hay datos adecuados sobre el uso de Januvia en mujeres embarazadas. Los ensayos en animaleshan demostrado toxicidad reproductiva a dosis altas (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencialpara el ser humano. Ante la falta de datos en humanos, no debe utilizarse Januvia durante el embarazo.

LactanciaSe desconoce si sitagliptina se excreta en la leche materna humana. Los ensayos en animales handemostrado la excreción de sitagliptina en la leche materna. No debe utilizarse Januvia durante lalactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado ensayos de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sinembargo, al conducir o utilizar máquinas, debe tenerse en cuenta que se han notificado casos demareos y somnolencia.

4.8 Reacciones adversas

En 9 ensayos clínicos con un número grande de pacientes de hasta 2 años de duración, más de 2.700pacientes han recibido tratamiento con 100 mg de Januvia al día, solo o en combinación conmetformina, una sulfonilurea (con o sin metformina) o un agonista PPAR. En estos ensayos, la tasade abandonos por reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco fue del 0,8%con 100 mg al día y del 1,5% con los otros tratamientos. En los pacientes tratados con sitagliptina lasreacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco no se notificaron con unafrecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con control.

Las reacciones adversas consideradas como relacionadas con el fármaco, notificadas en pacientestratados con sitagliptina con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de lospacientes tratados con placebo, se indican a continuación (Tabla 1) clasificados por sistemas yfrecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10);poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); y muy raras (< 1/10.000).

Tabla 1. Frecuencia de reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos controlados conplacebo

Reacción adversa Frecuencia de reacciones adversas por régimen de tratamiento

Trastornos delmetabolismo y dela nutriciónhipoglucemia* Muy frecuente Muy frecuente Frecuente

Trastornos delsistema nerviososomnolencia Poco frecuente

Trastornosgastrointestinalesdiarrea Poco frecuentenáuseas Frecuenteflatulencia Frecuenteestreñimiento Frecuentedolor abdominal Poco frecuentesuperior

Reacción adversa Frecuencia de reacciones adversas por régimen de tratamientoTrastornosgeneralesedema periférico Frecuente

Exploracionescomplementariasdescenso de la Poco frecuenteglucosa en sangre

* En ensayos clínicos controlados de Januvia, en monoterapia y sitagliptina como parte detratamiento de combinación con metformina o pioglitazona, los índices de hipoglucemiacomunicados con sitagliptina fueron similares a los índices de los pacientes que tomaban placebo.1En este ensayo controlado con placebo de 24 semanas de 100 mg de sitagliptina una vez al día encombinación con metformina, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadascon el fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina/metformina, en comparación con eltratamiento con placebo/metformina, fue del 9,3% y el 10,1%, respectivamente.

En un ensayo adicional de un año de 100 mg de sitagliptina una vez al día en combinación conmetformina, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco enlos pacientes tratados con sitagliptina/metformina, en comparación con el tratamiento consulfonilurea/metformina, fue del 14,5% y el 30,3%, respectivamente.

En ensayos combinados de hasta un año de duración que compararon sitagliptina/metformina frente auna sulfonilurea/metformina, las reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaconotificadas en pacientes tratados con 100 mg de sitagliptina con una frecuencia mayor (> 0,2% y unadiferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con sulfonilurea fueron las siguientes: anorexia(Trastornos del metabolismo y de la nutrición; poco frecuente) y disminución del peso (Exploracionescomplementarias; poco frecuente).2En este ensayo de 24 semanas de 100 mg de sitagliptina una vez al día en combinación conglimepirida, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco enlos pacientes tratados con sitagliptina/glimepirida, en comparación con los tratados conplacebo/glimepirida, fue del 11,3% y del 6,6%, respectivamente.3En este ensayo de 24 semanas de 100 mg de sitagliptina una vez al día en combinación conglimepirida y metformina, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas conel fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina en combinación con glimepirida/metformina, encomparación con los tratados con placebo en combinación con glimepirida/metformina, fue del 18,1%y del 7,1%, respectivamente.4En este ensayo de 24 semanas de la combinación de 100 mg de sitagliptina una vez al día ypioglitazona, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco enpacientes tratados con sitagliptina/pioglitazona, en comparación con los pacientes tratados conplacebo/pioglitazona, fue del 9,1% y el 9,0%, respectivamente.

Además, en los ensayos en monoterapia de hasta 24 semanas de duración con 100 mg de sitagliptinauna vez al día solo comparado con placebo, las reacciones adversas que se consideraron relacionadascon el fármaco notificadas en los pacientes tratados con sitagliptina con una frecuencia mayor (> 0,2%y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con placebo fueron: cefalea, hipoglucemia,estreñimiento y mareo.

Además de los efectos adversos relacionados con el fármaco descritos anteriormente, otrosacontecimientos adversos adicionales, notificados independientemente de la relación causal con lamedicación, y que se produjeron en al menos el 5% y más frecuentemente en pacientes tratados conJanuvia, incluyeron resfriado y nasofaringitis. Acontecimientos adversos adicionales, notificadosindependientemente de la relación causal con la medicación, y que ocurrieron con más frecuencia enlos pacientes tratados con Januvia (sin alcanzar el nivel del 5%, pero que se produjeron con Januviacon una incidencia superior al >0,5% respecto al grupo control), incluyeron artrosis y dolor en lasextremidades.

En un ensayo de 24 semanas de terapia de combinación inicial con sitagliptina y metformina dos vecesal día (sitagliptina/metformina 50 mg/500 mg o 50 mg/1000 mg), la incidencia global de reaccionesadversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en pacientes tratados con la combinación desitagliptina y metformina, en comparación con los pacientes tratados con placebo, fue del 14,0% y9,7% respectivamente. La incidencia global de reacciones adversas que se consideraron relacionadascon el fármaco en pacientes tratados con la combinación de sitagliptina y metformina fue comparablea las de metformina sola (14,0% cada una) y superior que sitagliptina sola (6,7%), con las diferenciasrelativas a sitagliptina sola primariamente debido a las reacciones adversas gastrointestinales.

En los ensayos clínicos, se observó un pequeño aumento del recuento de leucocitos (la diferencia deleucocitos frente al placebo fue de aproximadamente 200 células/microlitro; el valor basal medio deleucocitos fue de aproximadamente 6.600 células/microlitro) debido a un incremento de neutrófilos.Esta observación se halló en la mayoría de los ensayos, pero no en todos. Este cambio en losparámetros de laboratorio no se considera clínicamente relevante.

No se observaron cambios clínicamente significativos en las constantes vitales o en el ECG (incluidoel intervalo QTc) con el tratamiento de Januvia.

Experiencia post-comercialización:Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia post-comercialización(frecuencia no conocida): reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia, angioedema, rashcutáneo, urticaria y enfermedades exfoliativas de la piel incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson(ver sección 4.4.).

4.9 Sobredosis

Durante los ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, las dosis únicas de hasta 800 mg desitagliptina en general se toleraron bien. En un ensayo con una dosis de 800 mg de sitagliptina, seobservaron aumentos mínimos del QTc, que no se consideraron clínicamente relevantes. No hayexperiencia con dosis mayores de 800 mg en el ser humano.

En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de soporte habituales, p. ej., eliminar elmaterial no absorbido del tubo digestivo, realizar un seguimiento clínico (incluso hacer unelectrocardiograma) y, en caso necesario, instaurar un tratamiento de soporte.

Sitagliptina se dializa modestamente. En los ensayos clínicos, se eliminó aproximadamente el 13,5%de la dosis durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas. Si es clínicamente apropiado, puedeconsiderarse una hemodiálisis prolongada. Se desconoce si sitagliptina es dializable mediante diálisisperitoneal.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de la dipeptidil peptidasa (DPP-4), código ATC: A10BH01.

7Januvia pertenece a una clase de antihiperglucemiantes orales que se denominan inhibidores de ladipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4). La mejoría del control glucémico observada con este fármaco podríaestar mediada por un aumento de los niveles de hormonas incretinas activas. Las incretinas, incluidosel péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa(GIP), son liberadas por el intestino a lo largo del día y sus niveles aumentan en respuesta a lascomidas. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que participa en la regulación fisiológicade la homeostasis de la glucosa. Si las concentraciones de glucosa son normales o elevadas, el GLP-1y el GIP aumentan la síntesis y liberación de insulina de las células pancreáticas mediante vías deseñalización intracelulares en las que interviene el AMP cíclico. El tratamiento con GLP-1 o coninhibidores de la DPP-4 en modelos animales de diabetes tipo 2 ha demostrado mejorar el grado derespuesta a la glucosa de las células y estimular la biosíntesis y la liberación de insulina. Con unosniveles de insulina elevados, aumenta la captación tisular de glucosa. Además, el GLP-1 reduce lasecreción de glucagón de las células pancreáticas. Concentraciones de glucagón disminuidas, juntocon niveles elevados de insulina, conducen a una producción reducida de glucosa hepática, dandolugar a una disminución de la glucemia. Los efectos de GLP-1 y del GIP son glucosa dependientes detal manera que cuando la glucemia es baja, no se observa estimulación de la liberación de insulina nisupresión de la secreción de glucagón por el GLP-1. Para ambos, GLP-1 y GIP, la estimulación deliberación de insulina se intensifica con subidas de glucosa por encima de lo normal. Además, elGLP-1 no altera la respuesta normal del glucagón a la hipoglucemia. La actividad del GLP-1 y del GIPestá limitada por la enzima DPP-4, que hidroliza rápidamente las hormonas incretinas para formarproductos inactivos. La sitagliptina evita la hidrólisis de las hormonas incretinas por la DPP-4, con loque aumentan las concentraciones plasmáticas de las formas activas de GLP-1 y GIP. Al estimular losniveles de incretinas activas, la sitagliptina aumenta la liberación de insulina y reduce los niveles deglucagón con un comportamiento glucosa dependiente. En pacientes con diabetes tipo 2 que presentanhiperglucemia, estos cambios en los niveles de insulina y glucagón producen bajas concentraciones dehemoglobina A1c (HbA1c) y de glucosa en ayunas y postprandial. El mecanismo glucosa dependientede sitagliptina es diferente al mecanismo de las sulfonilureas, el cual incrementa la secreción deinsulina incluso cuando los niveles de glucosa son bajos y puede conducir a hipoglucemia en pacientescon diabetes tipo 2 y sujetos normales. Sitagliptina es un inhibidor potente y altamente selectivo de laenzima DPP-4, y no inhibe las enzimas estrechamente relacionadas DPP-8 o DPP-9 a concentracionesterapéuticas.

En general, el control glucémico mejoró con sitagliptina cuando se administró en monoterapia, cuandose utilizó en combinación con metformina (tratamiento inicial o adicional), en combinación con unasulfonilurea (con o sin metformina) y en combinación con una tiazolidindiona, medido mediantereducciones clínicamente relevantes de la HbA1c desde los valores basales hasta el criterio devaloración del ensayo (ver Tabla 2).

Se han realizado dos ensayos para evaluar la eficacia y la seguridad de Januvia en monoterapia. Eltratamiento con 100 mg de sitagliptina una vez al día, en monoterapia, logró una mejoría significativaen la HbA1c, en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) y en la glucosa postprandial a las 2 horas (2-horas GPP) comparada con placebo, en 2 ensayos, uno de 18 semanas de duración y otro de 24semanas. Se observó mejoría de los marcadores indirectos (subrrogados) de la función de las células ,tales como HOMA- (Homeostasis Model Assessment-), relación entre proinsulina e insulina, ymedidas del grado de respuesta de las células en la prueba de tolerancia a la comida con muestrasfrecuentes. La incidencia de hipoglucemia observada en pacientes tratados con Januvia fue similar a ladel placebo. El peso corporal no aumentó respecto al basal tras el tratamiento con sitagliptina enningún ensayo, comparado con una pequeña reducción del peso en los pacientes tratados con placebo.

En un ensayo en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal crónica (aclaramiento de creatinina< 50 ml/min), se investigaron la seguridad y la tolerabilidad de dosis reducidas de sitagliptina y fueronen general similares a las del placebo. Además, las reducciones de la HbA1C y la GPA con sitagliptinafrente al placebo fueron generalmente similares a las observadas en otros ensayos en monoterapia enpacientes con función renal normal (ver sección 5.2). El número de pacientes con insuficiencia renalde moderada a grave fue demasiado bajo para confirmar el uso seguro de sitagliptina en este tipo depacientes.

Sitagliptina 100 mg una vez al día proporcionó mejorías significativas en los parámetros glucémicoscomparados con placebo en dos ensayos de 24 semanas con sitagliptina como tratamiento adicional,uno en combinación con metformina y el otro en combinación con pioglitazona. El cambio en el pesocorporal desde el valor basal fue similar al de pacientes tratados con sitagliptina en relación a placebo.En estos ensayos, hubo una incidencia similar de hipoglucemia notificada por los pacientes tratadoscon sitagliptina o placebo.

Se diseñó un ensayo a 24 semanas controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad desitagliptina (100 mg una vez al día) añadida a glimepirida sola o a glimepirida en combinación conmetformina. La adición de sitagliptina a cualquiera de los dos, glimepirida sola o glimepirida ymetformina, proporcionó mejorías en los parámetros glucémicos. Los pacientes tratados consiptagliptina obtuvieron una ganancia modesta de peso corporal comparado con los pacientes tratadoscon placebo.

En un ensayo factorial de 24 semanas controlado con placebo en terapia inicial, sitagliptina 50 mg dosveces al día en combinación con metformina (500 mg o 1000 mg dos veces al día) logró una mejoríasignificativa de la glucemia comparada con cualquier monoterapia. La reducción del peso corporal conla combinación de sitagliptina y metformina fue similar a la observada con metformina sola o placebo;no hubo cambios frente al valor basal en los pacientes con sitagliptina sola. La incidencia dehipoglucemia fue similar en los grupos de tratamiento.

Tabla 2: Resultados de HbA1c en ensayos en monoterapia controlados con placebo y ensayos contratamiento en combinación*

Ensayo Media basal Cambio medio desde el Cambio medio (%) en laEnsayos en monoterapiaSitagliptina 100 mg 8,0 -0,5una vez al día§ (-0,8, -0,4)(N= 193)Sitagliptina 100 mg 8,0 -0,6una vez al día (-1,0, -0,6)(N= 229)Ensayos con tratamiento en combinaciónSitagliptina 100 mg 8,0 -0,7una vez al día añadida (-0,8, -0,5)al tratamiento en cursocon metformina(N=453)Sitagliptina 100 mg 8,1 -0,9una vez al día a (-0,9, -0,5)añadida al tratamientoen curso conpioglitazona(N=163)Sitagliptina 100 mg 8,4 -0,3una vez al día añadida (-0,8, -0,3)al tratamiento en cursocon glimepirida(N=102)Sitagliptina 100 mg 8,3 -0,6una vez al día añadida (-1,1, -0,7)al tratamiento en curso

9Ensayo Media basal Cambio medio desde el Cambio medio (%) en lacon glimepirida +metformina(N=115)Tratamiento inicial(dos veces al día):Sitagliptina 50 mg + 8,8 -1,4metformina 500 mg(N=183)Tratamiento inicial(dos veces al día):Sitagliptina 50 mg + 8,8 -1,9metformina 1000 mg(N=178)* Toda la población de pacientes tratada (un análisis por intención de tratar).Media de mínimos cuadrados ajustada mediante el estado del tratamiento antihiperglucémico anterior y el valor basal.

p<0.001 comparada con placebo o placebo + tratamiento en combinación.

HbA1c (%) en la semana 18.§

En un ensayo que comparaba la eficacia y la seguridad de la adición de 100 mg de Januvia una vez aldía o glipizida (una sulfonilurea) en pacientes con un control glucémico inadecuado con el tratamientode metformina en monoterapia, sitagliptina fue similar a la glipizida en la reducción de la HbA1c. Ladosis media de glipizida usada en el grupo comparador, fue de 10 mg al día; aproximadamente el 40%de los pacientes requirieron una dosis de glipizida de < 5 mg/día a lo largo del ensayo. Sin embargo,en el grupo de sitagliptina interrumpieron el tratamiento debido a la falta de eficacia más pacientes queen el grupo de glipizida. Los pacientes tratados con sitagliptina mostraron una reducción mediasignificativa del peso corporal frente al valor basal, en comparación con un aumento de pesosignificativo en los pacientes tratados con glipizida (-1,5 frente a +1,1 kg). En este ensayo, la relaciónentre proinsulina e insulina, un marcador de la eficiencia de la síntesis y liberación de la insulina,mejoró con sitagliptina y se deterioró con el tratamiento con glipizida. La incidencia de hipoglucemiaen el grupo de sitagliptina (4,9%) fue significativamente menor que la del grupo de glipizida (32,0%).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónTras la administración oral de una dosis de 100 mg a sujetos sanos, sitagliptina se absorbiórápidamente, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas (mediana de Tmax) 1 a 4 horasdespués de la dosis, el AUC plasmático medio de sitagliptina fue de 8,52 M·hr, la Cmax fue de950 nM. La biodisponibilidad absoluta de sitagliptina es de aproximadamente el 87%. Puesto que lacoadministración de Januvia con una comida rica en grasa no tuvo efectos sobre la farmacocinética,Januvia puede administrase con o sin alimentos.

El AUC plasmático de sitagliptina aumentó de manera proporcional a la dosis. No se ha establecido laproporcionalidad de la Cmax y la C24h con la dosis (la Cmax tuvo un incremento superior que laproporcionalidad con la dosis y la C24h tuvo un incremento menor que la proporcionalidad con ladosis).

DistribuciónEl volumen medio de distribución en estado estacionario después de la administración de una dosisúnica intravenosa de 100 mg de sitagliptina en sujetos sanos es de aproximadamente 198 litros. Lafracción de sitagliptina unida reversiblemente a las proteínas plasmáticas es baja (38%).

MetabolismoSitagliptina se elimina fundamentalmente sin modificar en la orina, siendo su metabolismo una víamenor. Aproximadamente el 79% de sitagliptina se excreta sin modificar en la orina.

Tras una dosis oral de [C14] sitagliptina, aproximadamente el 16% de la radiactividad se excretó enforma de metabolitos de sitagliptina. Se detectaron seis metabolitos en niveles traza y no se espera quecontribuyan a la actividad inhibitoria de la DPP-4 en plasma que ejerce sitagliptina. Los ensayos invitro indicaron que la principal enzima responsable del limitado metabolismo de sitagliptina fue laCYP3A4, con participación de la CYP2C8.

Los datos in vitro muestran que sitagliptina no es un inhibidor de las isoenzimas CYP CYP3A4, 2C8,2C9, 2D6, 1A2, 2C19 o 2B6 y no es un inductor de CYP3A4 y CYP1A2.

EliminaciónTras la administración de una dosis oral de [C14] sitagliptina a sujetos sanos, aproximadamente el 100%de la radiactividad administrada se eliminó en las heces (13%) o en la orina (87%) durante la semanasiguiente a la administración. La t1/2 terminal aparente tras una dosis oral de 100 mg de sitagliptina fuede aproximadamente 12,4 horas. Sitagliptina sólo se acumula de forma mínima tras dosis repetidas. Elaclaramiento renal fue de aproximadamente 350 ml/min.

La eliminación de sitagliptina se produce principalmente por excreción renal y comporta secrecióntubular activa. Sitagliptina es un substrato del transportador de aniones orgánicos 3 humano (hOAT-3),que puede participar en la eliminación renal de sitagliptina. No se ha establecido la relevancia clínicadel hOAT-3 en el transporte de sitagliptina. Sitagliptina también es sustrato de la glucoproteína p, quetambién podría intervenir mediando la eliminación renal de sitagliptina. Sin embargo, la ciclosporina,un inhibidor de la glucoproteína p, no redujo el aclaramiento renal de sitagliptina. Sitagliptina no es unsustrato de OCT2, OAT1 ni de los transportadores PEPT1/2. In vitro, sitagliptina no inhibió OAT3(CI50=160 M), ni el transporte mediado por la glucoproteína p (hasta 250 M) a concentracionesplasmáticas terapéuticamente relevantes. En un ensayo clínico, sitagliptina tuvo poco efecto sobre lasconcentraciones plasmáticas de digoxina, lo que indica que sitagliptina puede ser un ligero inhibidor dela glucoproteína p.

Características de los pacientesLa farmacocinética de sitagliptina fue, por lo general, similar en sujetos sanos y en pacientes condiabetes tipo 2.

Insuficiencia renalSe ha realizado un ensayo abierto de dosis únicas para evaluar la farmacocinética de una dosis reducidade sitagliptina (50 mg) en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal crónica, en comparacióncon sujetos sanos normales como control. El ensayo incluyó a pacientes con insuficiencia renalclasificada según el aclaramiento de creatinina en leve (50 a < 80 ml/min), moderada (30 a< 50 ml/min) y grave (< 30 ml/min), así como pacientes con nefropatía terminal en hemodiálisis.

Los pacientes con insuficiencia renal leve no presentaron un aumento de la concentración plasmática desitagliptina clínicamente significativo en comparación con los sujetos sanos normales de control. En lospacientes con insuficiencia renal moderada, el AUC plasmático de sitagliptina aproximadamente seduplicó, y aproximadamente se cuadriplicó en los pacientes con insuficiencia renal grave y en lospacientes con nefropatía terminal que precisen hemodiálisis, en comparación con los sujetos sanosnormales de control. Sitagliptina se eliminó de manera modesta mediante hemodiálisis (13,5% duranteuna sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas que comenzó 4 horas después de la dosis). No se recomiendael uso de Januvia en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, incluyendo a aquellos connefropatía terminal, ya que la experiencia en estos pacientes es demasiado limitada. (Ver sección 4.2).

Insuficiencia hepáticaNo se precisa un ajuste de la dosis de Januvia en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada(puntuación de Child-Pugh 9). No existe experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepáticagrave (puntuación de Child-Pugh > 9). Sin embargo, dado que sitagliptina se elimina principalmente

11por vía renal, no es previsible que la insuficiencia hepática grave altere la farmacocinética desitagliptina.

AncianosNo se precisa un ajuste de la dosis en función de la edad. La edad no tuvo ningún efecto clínicamenterelevante sobre la farmacocinética de sitagliptina, a juzgar por un análisis de farmacocinéticapoblacional de los datos de fase I y fase II. Los sujetos de edad avanzada (65 a 80 años) presentaronunas concentraciones plasmáticas de sitagliptina aproximadamente un 19% mayores que los sujetosmás jóvenes.

NiñosNo se han realizado ensayos con Januvia en pacientes pediátricos.

Otras características de los pacientesNo se precisa un ajuste de la dosis en función del sexo, la raza o el índice de masa corporal (IMC).Estas características no ejercieron efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética desitagliptina, a juzgar por un análisis combinado de datos farmacocinéticos de fase I y un análisis defarmacocinética poblacional de datos de fase I y fase II.

5.3 Datos preclinicos sobre seguridad

Se ha observado toxicidad renal y hepática en roedores con valores de exposición sistémicacorrespondientes a 58 veces la exposición humana, mientras que el nivel sin efecto corresponde a 19veces la exposición humana. Se observaron anomalías de los incisivos en ratas con valores deexposición correspondientes a 67 veces la exposición clínica; en base a un ensayo de 14 semanas enratas, el valor sin efecto para este hallazgo correspondió a una exposición de 58 veces la exposiciónhumana. Se desconoce la importancia de estos hallazgos para el ser humano. En el perro, a niveles deexposición de aproximadamente 23 veces la exposición clínica, se han observado signos físicospasajeros relacionados con el tratamiento, algunos de los cuales sugirieron toxicidad neural, talescomo respiración con la boca abierta, salivación, vómitos espumosos blancos, ataxia, temblor,disminución de actividad y/o postura encorvada. Además, también se observaron signos histológicosde degeneración ligera o muy ligera de músculos esqueléticos con dosis que dieron lugar a niveles deexposición correspondientes a aproximadamente 23 veces la exposición humana. El nivel sin efectospara estos hallazgos se observó a una exposición correspondiente a 6 veces la exposición clínica.

Sitagliptina no ha demostrado genotoxicidad en los ensayos preclínicos. Sitagliptina no fuecarcinógena en el ratón. En ratas, se produjo un aumento de la incidencia de adenomas y carcinomashepáticos con niveles de exposición sistémica correspondientes a 58 veces la exposición humana.Dado que se correlaciona la hepatotoxicidad con la inducción de neoplasias hepáticas en las ratas, esteaumento de la incidencia de tumores hepáticos en la rata, probablemente fue secundaria a la toxicidadhepática crónica a esta dosis alta. Dado el elevado margen de seguridad (19 veces para el nivel sinefecto de este hallazgo), estas alteraciones neoplásicas no se consideran de interés para la situación enel ser humano.

No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra que recibieronsitagliptina antes y durante el apareamiento.

En un ensayo sobre el desarrollo pre y postnatal realizado en la rata, sitagliptina no mostró efectosadversos.

Los ensayos de toxicidad sobre la reproducción mostraron un ligero aumento de la incidencia demalformaciones costales fetales relacionadas con el tratamiento (costillas ausentes, hipoplásicas yacodadas) en las crías de ratas con una exposición sistémica correspondiente a más de 29 veces laexposición humana. Se observó toxicidad materna en conejos con niveles correspondientes a más de29 veces la exposición humana. Considerando los elevados márgenes de seguridad, estos hallazgos nosugieren un riesgo relevante para la reproducción humana. Sitagliptina se secreta en la leche de rataslactantes en cantidades considerables (relación leche/plasma de 4:1).

12


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:celulosa microcristalina (E460)hidrogenofosfato de calcio anhidro (E341)croscarmelosa sódica (E468)estearato de magnesio (E470b)fumarato de estearilo y sodio

Cubierta pelicular:alcohol polivinílicomacrogol 3350talco (E553b)dióxido de titanio (E171)óxido de hierro rojo (E172)óxido de hierro amarillo (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísters opacos (PVC/PE/PVDC y aluminio). Envases de 14, 28, 56, 84 ó 98 comprimidos recubiertoscon película y 50 x 1 comprimidos recubiertos con película en blísters monodosis perforados.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck Sharp & Dohme Ltd.Hertford Road, HoddesdonHertfordshire EN11 9BUReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/383/001EU/1/07/383/002EU/1/07/383/003EU/1/07/383/004EU/1/07/383/005EU/1/07/383/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 21 de marzo de 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeadel Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Januvia 50 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene fosfato de sitagliptina monohidrato que equivale a 50 mg de sitagliptina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimido recubierto con película, redondo, de color beige claro, con "112" por una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Januvia está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2:

· para mejorar el control glucémico en combinación con metformina en los casos en los que ladieta y el ejercicio, junto con el tratamiento de metformina sola, no logren un control glucémicoadecuado.

· para mejorar el control glucémico en combinación con una sulfonilurea en los casos en los quela dieta y el ejercicio, junto con la dosis máxima tolerada de una sulfonilurea sola, no logren uncontrol glucémico adecuado y cuando la metformina no sea adecuada debido acontraindicaciones o intolerancia.

· para mejorar el control glucémico en combinación con una sulfonilurea y metformina en loscasos en los que la dieta y el ejercicio, junto con el tratamiento dual con estos agentes, no logrenun control glucémico adecuado.

Januvia está indicado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, en los que el uso de un agonistaPPAR (p. ej., una tiazolidinadiona) sea adecuado:

· en combinación con un agonista PPAR en aquellos casos en los que la dieta y el ejercicio,junto al tratamiento de un agonista PPAR solo, no logren un control glucémico adecuado.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis de Januvia es de 100 mg una vez al día. Debe mantenerse la posología de metformina o delagonista PPAR y la sitagliptina debe administrarse de forma concomitante.

Cuando Januvia se usa en combinación con una sulfonilurea, puede considerarse dar una dosis másbaja de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia. (Ver sección 4.4)

Si se omite una dosis de Januvia, debe tomarse en cuanto el paciente se acuerde. No debe tomarse unadosis doble el mismo día.

Januvia puede tomarse con o sin alimentos.

15Pacientes con insuficiencia renalEn pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina [CrCl] 50 ml/min), no serequiere un ajuste de dosis de Januvia.

La experiencia del ensayo clínico con Januvia en pacientes con insuficiencia renal moderada o gravees limitada. Por tanto, no se recomienda el uso de Januvia en esta población de pacientes (ver sección5.2).

Pacientes con insuficiencia hepáticaNo se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se haestudiado Januvia en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes de edad avanzadaNo se precisa un ajuste de dosis en función de la edad. Los datos de seguridad disponibles en pacientesde edad 75 años son limitados y debe actuarse con precaución.

Población pediátricaNo se recomienda utilizar Januvia en niños menores de 18 años debido a la falta de datos sobre suseguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

GeneralesNo debe utilizarse Januvia en pacientes con diabetes tipo 1 ni en el tratamiento de la cetoacidosisdiabética.

Hipoglucemia cuando se usa en combinación con otros medicamentos antihiperglucemiantesEn los ensayos clínicos de Januvia en monoterapia y en terapia combinada con medicamentos con unefecto hipoglucemiente no conocido (p.ej., metformina o pioglitazona), los índices de hipoglucemianotificados con sitagliptina fueron similares a los índices de los pacientes tratados con placebo.Cuando se combina sitagliptina con sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemia fue superior a la deplacebo (ver sección 4.8). Por tanto, puede considerarse dar una dosis más baja de sulfonilurea parareducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.2). No se ha estudiado adecuadamente el uso desitagliptina en combinación con insulina.

Insuficiencia renalComo la experiencia es limitada, los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave no deben sertratados con Januvia (ver sección 5.2).

Reacciones de hipersensibilidadSe han recogido notificacionies postautorización de reacciones graves de hipersensibilidad enpacientes tratados con Januvia. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y enfermedadesexfoliativas de la piel, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. La aparición de estas reaccionesocurrió en los tres primeros meses desde el inicio del tratamiento con Januvia, algunos casossucedieron después de la primera dosis. Si hay sospecha de una reacción de hipersensibilidad, debeinterrumpisrse el tratamiento con Januvia, evaluar otras causas potenciales del acontecimiento yestablecer un tratamiento para la diabetes alternativo (ver sección 4.8).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros fármacos sobre sitagliptinaLos datos clínicos descritos a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamentesignificativas por la coadministración de medicamentos es bajo.

Metformina: La coadministración de dosis repetidas de 1000 mg de metformina dos veces al día con50 mg de sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de sitagliptina en pacientes condiabetes tipo 2.

Ciclosporina: Se llevó a cabo un ensayo para evaluar el efecto de la ciclosporina, un potente inhibidorde la glucoproteína p, sobre la farmacocinética de sitagliptina. La coadministración de una dosis oralúnica de 100 mg de sitagliptina y una dosis oral única de 600 mg de ciclosporina aumentó los valoresde AUC y Cmax de sitagliptina en aproximadamente el 29% y el 68%, respectivamente. Estos cambiosen la farmacocinética de sitagliptina no se consideraron clínicamente significativos. El aclaramientorenal de sitagliptina no se alteró de forma significativa. Por tanto, no es de esperar que se produzcaninteracciones importantes con otros inhibidores de la gluproteína p.

Ensayos in vitro indicaron que la principal enzima responsable del limitado metabolismo desitagliptina es la CYP3A4, con contribución de CYP2C8. En pacientes con función renal normal, elmetabolismo, incluyendo la vía de la CYP3A4, sólo tiene un pequeño papel en el aclaramiento desitagliptina. El metabolismo puede tener una función más importante en la eliminación de sitagliptinaen el curso de la insuficiencia renal grave o en caso de nefropatía terminal. Por esta razón, es posibleque los inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromicina)puedan alterar la farmacocinética de sitagliptina en pacientes con insuficiencia renal grave o connefropatía terminal. Los efectos de los inhibidores potentes de la CYP3A4, en caso de insuficienciarenal, no se han evaluado en un ensayo clínico.

Ensayos in vitro de transporte mostraron que sitagliptina es un sustrato de la glucoproteína p y deOAT3. El transporte de sitagliptina mediado por OAT3 fue inhibido in vitro por probenecid, aunque elriesgo de interacciones clínicamente significtivas se considera bajo. No se ha evaluado in vivo laadministración concomitante de inhibidores de OAT3.

Efectos de sitagliptina sobre otros fármacosLos datos in vitro sugieren que sitagliptina ni inhibe ni induce las isoenzimas del CYP450. En losensayos clínicos, sitagliptina no alteró significativamente la farmacocinética de metformina, gliburida,simvastatina, rosiglitazona, warfarina o anticonceptivos orales, proporcionando evidencia de unaescasa propensión a causar interacciones in vivo con sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ytransportador de cationes orgánicos (OCT).

Sitagliptina tuvo un pequeño efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina e, in vivo,puede ser un inhibidor moderado de la glucoproteína p.

Digoxina: Sitagliptina tuvo un pequeño efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina. Trasla administración concomitante de 0,25 mg de digoxina junto con 100 mg de Januvia diariamentedurante 10 días, el valor plasmático de AUC de digoxina aumentó un promedio del 11%, y la Cmaxplasmática, un promedio del 18%. No se recomienda ajuste de dosis de digoxina. Sin embargo, lospacientes que presenten riesgo de toxicidad por digoxina deberán vigilarse cuando sitagliptina ydigoxina se administren concomitantemente.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo hay datos adecuados sobre el uso de Januvia en mujeres embarazadas. Los ensayos en animaleshan demostrado toxicidad reproductiva a dosis altas (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencialpara el ser humano. Ante la falta de datos en humanos, no debe utilizarse Januvia durante el embarazo.

LactanciaSe desconoce si sitagliptina se excreta en la leche materna humana. Los ensayos en animales handemostrado la excreción de sitagliptina en la leche materna. No debe utilizarse Januvia durante lalactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado ensayos de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sinembargo, al conducir o utilizar máquinas, debe tenerse en cuenta que se han notificado casos demareos y somnolencia.

4.8 Reacciones adversas

En 9 ensayos clínicos con un número grande de pacientes de hasta 2 años de duración, más de 2.700pacientes han recibido tratamiento con 100 mg de Januvia al día, solo o en combinación conmetformina, una sulfonilurea (con o sin metformina) o un agonista PPAR. En estos ensayos, la tasade abandonos por reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco fue del 0,8%con 100 mg al día y del 1,5% con los otros tratamientos. En los pacientes tratados con sitagliptina lasreacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco no se notificaron con unafrecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con control.

Las reacciones adversas consideradas como relacionadas con el fármaco, notificadas en pacientestratados con sitagliptina con una frecuencia mayor (> 0,2% y una diferencia > 1 paciente) a la de lospacientes tratados con placebo, se indican a continuación (Tabla 1) clasificados por sistemas yfrecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10);poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); y muy raras (< 1/10.000).

Tabla 1. Frecuencia de reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos controlados conplacebo

Reacción adversa Frecuencia de reacciones adversas por régimen de tratamiento

Trastornos delmetabolismo y dela nutriciónhipoglucemia* Muy frecuente Muy frecuente Frecuente

Trastornos delsistema nerviososomnolencia Poco frecuente

Trastornosgastrointestinalesdiarrea Poco frecuentenáuseas Frecuenteflatulencia Frecuenteestreñimiento Frecuentedolor abdominal Poco frecuentesuperior

Trastornosgeneralesedema periférico Frecuente

18Reacción adversa Frecuencia de reacciones adversas por régimen de tratamiento

Exploracionescomplementariasdescenso de la Poco frecuenteglucosa en sangre

* En ensayos clínicos controlados de Januvia, en monoterapia y sitagliptina como parte detratamiento de combinación con metformina o pioglitazona, los índices de hipoglucemiacomunicados con sitagliptina fueron similares a los índices de los pacientes que tomaban placebo.1En este ensayo controlado con placebo de 24 semanas de 100 mg de sitagliptina una vez al día encombinación con metformina, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadascon el fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina/metformina, en comparación con eltratamiento con placebo/metformina, fue del 9,3% y el 10,1%, respectivamente.

En un ensayo adicional de un año de 100 mg de sitagliptina una vez al día en combinación conmetformina, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco enlos pacientes tratados con sitagliptina/metformina, en comparación con el tratamiento consulfonilurea/metformina, fue del 14,5% y el 30,3%, respectivamente.

En ensayos combinados de hasta un año de duración que compararon sitagliptina/metformina frente auna sulfonilurea/metformina, las reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaconotificadas en pacientes tratados con 100 mg de sitagliptina con una frecuencia mayor (> 0,2% y unadiferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con sulfonilurea fueron las siguientes: anorexia(Trastornos del metabolismo y de la nutrición; poco frecuente) y disminución del peso (Exploracionescomplementarias; poco frecuente).2En este ensayo de 24 semanas de 100 mg de sitagliptina una vez al día en combinación conglimepirida, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco enlos pacientes tratados con sitagliptina/glimepirida, en comparación con los tratados conplacebo/glimepirida, fue del 11,3% y del 6,6%, respectivamente.3En este ensayo de 24 semanas de 100 mg de sitagliptina una vez al día en combinación conglimepirida y metformina, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas conel fármaco en los pacientes tratados con sitagliptina en combinación con glimepirida/metformina, encomparación con los tratados con placebo en combinación con glimepirida/metformina, fue del 18,1%y del 7,1%, respectivamente.4En este ensayo de 24 semanas de la combinación de 100 mg de sitagliptina una vez al día ypioglitazona, la incidencia de reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el fármaco enpacientes tratados con sitagliptina/pioglitazona, en comparación con los pacientes tratados conplacebo/pioglitazona, fue del 9,1% y el 9,0%, respectivamente.

Además, en los ensayos en monoterapia de hasta 24 semanas de duración con 100 mg de sitagliptinauna vez al día solo comparado con placebo, las reacciones adversas que se consideraron relacionadascon el fármaco notificadas en los pacientes tratados con sitagliptina con una frecuencia mayor (> 0,2%y una diferencia > 1 paciente) a la de los pacientes tratados con placebo fueron: cefalea, hipoglucemia,estreñimiento y mareo.

Además de los efectos adversos relacionados con el fármaco descritos anteriormente, otrosacontecimientos adversos adicionales, notificados independientemente de la relación causal con lamedicación, y que se produjeron en al menos el 5% y más frecuentemente en pacientes tratados con

19Januvia, incluyeron resfriado y nasofaringitis. Acontecimientos adversos adicionales, notificadosindependientemente de la relación causal con la medicación, y que ocurrieron con más frecuencia enlos pacientes tratados con Januvia (sin alcanzar el nivel del 5%, pero que se produjeron con Januviacon una incidencia superior al >0,5% respecto al grupo control), incluyeron artrosis y dolor en lasextremidades.

En un ensayo de 24 semanas de terapia de combinación inicial con sitagliptina y metformina dos vecesal día (sitagliptina/metformina 50 mg/500 mg o 50 mg/1000 mg), la incidencia global de reaccionesadversas que se consideraron relacionadas con el fármaco en pacientes tratados con la combinación desitagliptina y metformina, en comparación con los pacientes tratados con placebo, fue del 14,0% y9,7% respectivamente. La incidencia global de reacciones adversas que se consideraron relacionadascon el fármaco en pacientes tratados con la combinación de sitagliptina y metformina fue comparablea las de metformina sola (14,0% cada una) y superior que sitagliptina sola (6,7%), con las diferenciasrelativas a sitagliptina sola primariamente debido a las reacciones adversas gastrointestinales.

En los ensayos clínicos, se observó un pequeño aumento del recuento de leucocitos (la diferencia deleucocitos frente al placebo fue de aproximadamente 200 células/microlitro; el valor basal medio deleucocitos fue de aproximadamente 6.600 células/microlitro) debido a un incremento de neutrófilos.Esta observación se halló en la mayoría de los ensayos, pero no en todos. Este cambio en losparámetros de laboratorio no se considera clínicamente relevante.

No se observaron cambios clínicamente significativos en las constantes vitales o en el ECG (incluidoel intervalo QTc) con el tratamiento de Januvia.

Experiencia post-comercialización:Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia post-comercialización(frecuencia no conocida): reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia, angioedema, rashcutáneo, urticaria y enfermedades exfoliativas de la piel incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson(ver sección 4.4.).

4.9 Sobredosis

Durante los ensayos clínicos controlados en sujetos sanos, las dosis únicas de hasta 800 mg desitagliptina en general se toleraron bien. En un ensayo con una dosis de 800 mg de sitagliptina, seobservaron aumentos mínimos del QTc, que no se consideraron clínicamente relevantes. No hayexperiencia con dosis mayores de 800 mg en el ser humano.

En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas de soporte habituales, p. ej., eliminar elmaterial no absorbido del tubo digestivo, realizar un seguimiento clínico (incluso hacer unelectrocardiograma) y, en caso necesario, instaurar un tratamiento de soporte.

Sitagliptina se dializa modestamente. En los ensayos clínicos, se eliminó aproximadamente el 13,5%de la dosis durante una sesión de hemodiálisis de 3 a 4 horas. Si es clínicamente apropiado, puedeconsiderarse una hemodiálisis prolongada. Se desconoce si sitagliptina es dializable mediante diálisisperitoneal.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de la dipeptidil peptidasa (DPP-4), código ATC: A10BH01.

Januvia pertenece a una clase de antihiperglucemiantes orales que se denominan inhibidores de ladipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4). La mejoría del control glucémico observada con este fármaco podríaestar mediada por un aumento de los niveles de hormonas incretinas activas. Las incretinas, incluidosel péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa

20(GIP), son liberadas por el intestino a lo largo del día y sus niveles aumentan en respuesta a lascomidas. Las incretinas forman parte de un sistema endógeno que participa en la regulación fisiológicade la homeostasis de la glucosa. Si las concentraciones de glucosa son normales o elevadas, el GLP-1y el GIP aumentan la síntesis y liberación de insulina de las células pancreáticas mediante vías deseñalización intracelulares en las que interviene el AMP cíclico. El tratamiento con GLP-1 o coninhibidores de la DPP-4 en modelos animales de diabetes tipo 2 ha demostrado mejorar el grado derespuesta a la glucosa de las células y estimular la biosíntesis y la liberación de insulina. Con unosniveles de insulina elevados, aumenta la captación tisular de glucosa. Además, el GLP-1 reduce lasecreción de glucagón de las células pancreáticas. Concentraciones de glucagón disminuidas, juntocon niveles elevados de insulina, conducen a una producción reducida de glucosa hepática, dandolugar a una disminución de la glucemia. Los efectos de GLP-1 y del GIP son glucosa dependientes detal manera que cuando la glucemia es baja, no se observa estimulación de la liberación de insulina nisupresión de la secreción de glucagón por el GLP-1. Para ambos, GLP-1 y GIP, la estimulación deliberación de insulina se intensifica con subidas de glucosa por encima de lo normal. Además, elGLP-1 no altera la respuesta normal del glucagón a la hipoglucemia. La actividad del GLP-1 y del GIPestá limitada por la enzima DPP-4, que hidroliza rápidamente las hormonas incretinas para formarproductos inactivos. La sitagliptina evita la hidrólisis de las hormonas incretinas por la DPP-4, con loque aumentan las concentraciones plasmáticas de las formas activas de GLP-1 y GIP. Al estimular losniveles de incretinas activas, la sitagliptina aumenta la liberación de insulina y reduce los niveles deglucagón con un comportamiento glucosa dependiente. En pacientes con diabetes tipo 2 que presentanhiperglucemia, estos cambios en los niveles de insulina y glucagón producen bajas concentraciones dehemoglobina A1c (HbA1c) y de glucosa en ayunas y postprandial. El mecanismo glucosa dependientede sitagliptina es diferente al mecanismo de las sulfonilureas, el cual incrementa la secreción deinsulina incluso cuando los niveles de glucosa son bajos y puede conducir a hipoglucemia en pacientescon diabetes tipo 2 y sujetos normales. Sitagliptina es un inhibidor potente y altamente selectivo de laenzima DPP-4, y no inhibe las enzimas estrechamente relacionadas DPP-8 o DPP-9 a concentracionesterapéuticas.

En general, el control glucémico mejoró con sitagliptina cuando se administró en monoterapia, cuandose utilizó en combinación con metformina (tratamiento inicial o adicional), en combinación con unasulfonilurea (con o sin metformina) y en combinación con una tiazolidindiona, medido mediantereducciones clínicamente relevantes de la HbA1c desde los valores basales hasta el criterio devaloración del ensayo (ver Tabla 2).

Se han realizado dos ensayos para evaluar la eficacia y la seguridad de Januvia en monoterapia. Eltratamiento con 100 mg de sitagliptina una vez al día, en monoterapia, logró una mejoría significativaen la HbA1c, en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) y en la glucosa postprandial a las 2 horas (2-horas GPP) comparada con placebo, en 2 ensayos, uno de 18 semanas de duración y otro de 24semanas. Se observó mejoría de los marcadores indirectos (subrrogados) de la función de las células ,tales como HOMA- (Homeostasis Model Assessment-), relación entre proinsulina e insulina, ymedidas del grado de respuesta de las células en la prueba de tolerancia a la comida con muestrasfrecuentes. La incidencia de hipoglucemia observada en pacientes tratados con Januvia fue similar a ladel placebo. El peso corporal no aumentó respecto al basal tras el tratamiento con sitagliptina enningún ensayo, comparado con una pequeña reducción del peso en los pacientes tratados con placebo.

En un ensayo en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal crónica (aclaramiento de creatinina< 50 ml/min), se investigaron la seguridad y la tolerabilidad de dosis reducidas de sitagliptina y fueronen general similares a las del placebo. Además, las reducciones de la HbA1C y la GPA con sitagliptinafrente al placebo fueron generalmente similares a las observadas en otros ensayos en monoterapia enpacientes con función renal normal (ver sección 5.2). El número de pacientes con insuficiencia renalde moderada a grave fue demasiado bajo para confirmar el uso seguro de sitagliptina en este tipo depacientes.

Sitagliptina 100 mg una vez al día proporcionó mejorías significativas en los parámetros glucémicoscomparados con placebo en dos ensayos de 24 semanas con sitagliptina como tratamiento adicional,uno en combinación con metformina y el otro en combinación con pioglitazona. El cambio en el pesocorporal desde el valor basal fue similar al de pacientes tratados con sitagliptina en relación a placebo.

21En estos ensayos, hubo una incidencia similar de hipoglucemia notificada por los pacientes tratadoscon sitagliptina o placebo.

Se diseñó un ensayo a 24 semanas controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad desitagliptina (100 mg una vez al día) añadida a glimepirida sola o a glimepirida en combinación conmetformina. La adición de sitagliptina a cualquiera de los dos, glimepirida sola o glimepirida ymetformina, proporcionó mejorías en los parámetros glucémicos. Los pacientes tratados consiptagliptina obtuvieron una ganancia modesta de peso corporal comparado con los pacientes tratadoscon placebo.

En un ensayo factorial de 24 semanas controlado con placebo en terapia inicial, sitagliptina 50 mg dosveces al día en combinación con metformina (500 mg o 1000 mg dos veces al día) logró una mejoríaSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


© 2018, prospecto-medicamento.com - Todos los derechos reservados