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KEPPRA 250MG 60 COMPRIMIDOS CON CUBIERTA PELICULAR

UCB PHARMA SA

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Keppra 250 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 250 mg de levetiracetam.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.Azul, oblongo, ranurado y con el código "ucb" y "250" grabado en una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Keppra está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o singeneralización secundaria en pacientes mayores de 16 años con un nuevo diagnóstico de epilepsia.

Keppra está indicado como terapia concomitante· en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos yen niños mayores de 4 años con epilepsia.· en el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años conEpilepsia Mioclónica Juvenil.· en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentesmayores de 12 años con Epilepsia Generalizada Idiopática.

4.2 Posología y forma de administración

Los comprimidos recubiertos con película se administran por vía oral, con una cantidad suficiente delíquido y pueden administrarse con o sin alimentos. La posología diaria se divide en dosis igualesrepartidas en dos tomas al día.

· MonoterapiaAdultos y adolescentes mayores de 16 años

La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día, la cual debe aumentarse hasta la dosisterapéutica inicial de 500 mg dos veces al día tras dos semanas de tratamiento. La dosis puedeaumentarse en función de la respuesta clínica con 250 mg dos veces al día cada 2 semanas. La dosismáxima es de 1.500 mg dos veces al día.

· Terapia concomitanteUso en adultos (18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso de 50 kg o superior

La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis se puede instaurar desde el primerdía de tratamiento.Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerabilidad, la dosis diaria se puede incrementar hasta1.500 mg dos veces al día. La modificación de la dosis se puede realizar con aumentos o reduccionesde 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas.

Uso en ancianos (65 años y mayores)

2Se recomienda ajustar la dosis en los pacientes ancianos con función renal comprometida (ver "Uso enpacientes con insuficiencia renal").

Uso en niños entre los 4 y los 11 años de edad y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso inferior a50 kg

La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día.En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad, se puede aumentar la dosis hasta los 30 mg/kgdos veces al día. Los cambios de dosis no deberían exceder de aumentos/reducciones de 10 mg/kg dosveces al día cada dos semanas. Se debe utilizar la menor dosis eficaz.La dosificación en niños con un peso de 50 kg o superior es la misma que en adultos.El médico debe prescribir la forma farmacéutica y concentración más apropiada de acuerdo con elpeso y la dosis.

Dosificación recomendada para niños y adolescentes:

Peso Dosis inicial: Dosis máxima:

15 kg (1) 150 mg dos veces al día 450 mg dos veces al día20 kg (1) 200 mg dos veces al día 600 mg dos veces al día25 kg 250 mg dos veces al día 750 mg dos veces al díaA partir de 50 kg (2) 500 mg dos veces al día 1500 mg dos veces al día(1)Niños con un peso de 20 kg o inferior deberían preferiblemente iniciar el tratamiento con Keppra100 mg/ml solución oral.(2)La dosificación en niños y adolescentes con un peso de 50 kg o superior es la misma que en adultos.

Uso en niños de edad inferior a los 4 años

Keppra no está recomendado para uso en niños menores de 4 años debido a la escasez de datos sobreseguridad y eficacia (ver sección 5.2).

Uso en pacientes con insuficiencia renal

La dosis diaria se debe individualizar de acuerdo con la función renal.

La tabla siguiente indica como debe ajustarse la dosificación en pacientes adultos. Para utilizar estatabla de dosificación se necesita una estimación del aclaramiento de creatinina (CLcr), en ml/min, delpaciente. El CLcr, en ml/min, se puede estimar a partir de la determinación de la creatinina sérica(mg/dl) utilizando la fórmula siguiente:

[140-edad(años)] x peso (kg)CLcr (ml/min) = ------------------------------------- (x 0,85 para mujeres)72 x creatinina sérica (mg/dl)

Entonces se ajusta el CLcr para el área de la superficie corporal (ASC) como sigue:

CLcr (ml/min)CLcr (ml/min/1,73 m2) = ----------------------------------- (x 0,85 para mujeres)

Ajuste de la dosificación en pacientes adultos con insuficiencia renal

Dosificación y frecuenciaGrupo Aclaramiento de creatininaNormal > 80 500 a 1.500 mg dos veces al díaLeve 50-79 500 a 1.000 mg dos veces al díaModerada 30-49 250 a 750 mg dos veces al díaGrave < 30 250 a 500 mg dos veces al díaPacientes con enfermedad renal - 500 a 1.000 mg una vez al día (2)terminal bajo diálisis (1)(1) Se recomienda una dosis de carga de 750 mg en el primer día de tratamiento con levetiracetam.(2) Después de la diálisis se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg.

En niños con insuficiencia renal, la dosis de levetiracetam debe ser ajustada en base a la función renal,puesto que el aclaramiento de levetiracetam está relacionado con la función renal. Esta recomendaciónse basa en un estudio en pacientes adultos con insuficiencia renal.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientescon insuficiencia hepática grave, el aclaramiento de creatinina puede subestimar el grado deinsuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda una reducción del 50 % de la dosis de mantenimientodiario cuando el aclaramiento de creatinina es < 70 ml/min.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

De acuerdo con la práctica clínica habitual, si se ha de suprimir la medicación con Keppra serecomienda retirarlo de forma gradual (p. ej., en adultos, reducciones de 500 mg dos veces al día cadados a cuatro semanas; en niños, las reducciones de dosis no deberían exceder de los 10 mg/kg dosveces al día, cada dos semanas).

Los datos disponibles en niños no sugieren ningún efecto en el crecimiento ni en la pubertad. Noobstante, siguen sin conocerse efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, fertilidad, inteligencia,crecimiento, función endocrina y pubertad en niños.Cuando se utilizó Keppra en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias enadultos y adolescentes con Epilepsia Generalizada Idiopática, no hubo ningún efecto en la frecuenciade ausencias.

Se observó un incremento de la frecuencia de las crisis de más del 25 % en un 14% de los pacientesadultos y pediátricos con crisis de inicio parcial tratados con levetiracetam, mientras que se observó enun 26% y en un 21% de los pacientes adultos y pediátricos tratados con placebo respectivamente.

La administración de Keppra a pacientes con insuficiencia renal puede requerir el ajuste de la dosis.En pacientes con insuficiencia hepática grave se recomienda valorar la función renal antes de laselección de la dosis (ver la sección 4.2 ).

Se han notificado casos de suicidios, intentos de suicidio y pensamientos suicidas en pacientes tratadoscon levetiracetam. Se debe aconsejar a los pacientes que informen inmediatamente a su médico antecualquier síntoma de depresión y/o pensamientos suicidas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónLos datos de los estudios clínicos, realizados en adultos antes de la comercialización, indican queKeppra no influye en las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos conocidos(fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y queestos medicamentos antiepilépticos no influyen en la farmacocinética de Keppra.

Como en adultos, no hay una evidencia clara de interacciones farmacológicas clínicamentesignificativas en pacientes pediátricos que hayan tomado hasta 60 mg/kg/día de levetiracetam.Una evaluación retrospectiva de las interacciones farmacocinéticas en niños y adolescentes conepilepsia (de 4 a 17 años) confirmó que la terapia coadyuvante con levetiracetam administrado por víaoral, no tuvo influencia en las concentraciones séricas en estado de equilibrio de carbamazepina yvalproato. Sin embargo los datos sugieren un incremento del aclaramiento de levetiracetam del 22% enniños que toman medicamentos antiepilépticos que sean inductores enzimáticos. No es necesarioajuste de dosis.

Se ha comprobado que probenecid (500 mg cuatro veces al día), agente bloqueante de la secrecióntubular renal, inhibe el aclaramiento renal del metabolito primario pero no el de levetiracetam. Contodo, los niveles de este metabolito se mantienen bajos. Es de esperar que otros fármacos que seexcretan por secreción tubular activa puedan reducir también el aclaramiento renal del metabolito. Nose ha estudiado el efecto del levetiracetam sobre el probenecid y no se conoce el efecto delevetiracetam sobre otros fármacos secretados activamente, p. ej. AINES, sulfonamidas y metotrexato.

Dosis diarias de 1.000 mg de levetiracetam no influenciaron la farmacocinética de los anticonceptivosorales (etinilestradiol y levonorgestrel); no se modificaron los parámetros endocrinos (hormonaluteinizante y progesterona). Dosis diarias de 2.000 mg de levetiracetam no influenciaron lafarmacocinética de la digoxina y de la warfarina; no se modificó el tiempo de protrombina. Lacoadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre lafarmacocinética del levetiracetam.

No se dispone de datos sobre la influencia de los antiácidos sobre la absorción del levetiracetam.

El grado de absorción del levetiracetam no se alteró por los alimentos, aunque la velocidad deabsorción se redujo ligeramente.No se dispone de datos sobre la interacción del levetiracetam con alcohol.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de levetiracetam en mujeres embarazadas. Losestudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo enseres humanos.Keppra no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario. La retirada delos tratamientos antiepilépticos puede dar lugar a una exacerbación de la enfermedad, que podríaperjudicar a la madre y al feto.

Levetiracetam se excreta en la leche materna humana, por lo que no se recomienda la lactancia natural.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.Debido a las posibles diferencias de sensibilidad individual algunos pacientes pueden experimentarsomnolencia u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central, especialmente al inicio deltratamiento o después de un incremento de la dosis. Por tanto, se recomienda precaución a lospacientes cuando realicen tareas que requieran habilidad específica, p. ej. conducir vehículos o utilizarmaquinaria. Se aconseja a los pacientes no conducir o utilizar maquinaria hasta que se compruebe quesu capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

4.8 Reacciones adversas

5Los datos de seguridad agrupados de los estudios clínicos realizados con formulaciones orales deKeppra en pacientes adultos con crisis de inicio parcial mostraron que el 46,4 % de los pacientes en elgrupo Keppra y el 42,2 % de los pacientes en el grupo placebo experimentaron reacciones adversas. El2,4 % de los pacientes en el grupo Keppra y el 2,0 % de los pacientes en el grupo placeboexperimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas descritas con más frecuencia fueronsomnolencia, astenia y mareos. En el análisis de los datos de seguridad agrupados no había unarelación clara dependiente de la dosis, pero la incidencia y gravedad de las reacciones adversasrelacionadas con el sistema nervioso central disminuyeron con el tiempo.

En monoterapia el 49,8% de los sujetos experimentaron al menos una reacción adversa relacionadacon el fármaco. Las descritas con más frecuencia fueron fatiga y somnolencia.

Un estudio realizado en pacientes pediátricos (de 4 a 16 años) con crisis de inicio parcial mostró que el55,4% de los pacientes en el grupo Keppra y el 40,2% de los pacientes en el grupo placeboexperimentaron reacciones adversas. El 0,0% de los pacientes en el grupo Keppra y el 1,0% de lospacientes en el grupo placebo experimentaron reacciones adversas graves. Las reacciones adversasdescritas con más frecuencia en la población pediátrica fueron somnolencia, hostilidad, nerviosismo,labilidad emocional, agitación, anorexia, astenia y cefalea. Los resultados de seguridad en pacientespediátricos fueron consistentes con el perfil de seguridad de levetiracetam en adultos excepto por lasreacciones adversas psiquiátricas y del comportamiento, las cuales fueron más comunes en niños queen adultos (38,6% versus 18,6%). Sin embargo, el riesgo relativo fue similar en niños y en adultos.

Un estudio realizado en adultos y adolescentes (de 12 a 65 años) con crisis mioclónicas mostró que el33,3% de los pacientes en el grupo Keppra y el 30,0% de los pacientes en el grupo placeboexperimentaron reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el tratamiento. Lasreacciones adversas más frecuentemente descritas fueron cefalea y somnolencia. La incidencia dereacciones adversas en pacientes con crisis mioclónicas fue inferior a la incidencia en pacientesadultos con crisis de inicio parcial (33,3% versus 46,4%).

Un ensayo realizado en adultos y niños (de 4 a 65 años) con epilepsia generalizada idiopática concrisis tónico-clónicas generalizadas primarias mostró que el 39,2% de los pacientes en el grupo tratadocon Keppra y el 29,8% de los pacientes en el grupo tratado con placebo experimentaron efectosindeseables, que se consideraron relacionados con el tratamiento. El efecto indeseable más frecuentefue fatiga.

A continuación se incluye una tabla de las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos (enadultos y niños) o en la experiencia post-comercialización por Sistema Órgano Clase y por frecuencia.En los ensayos clínicos la frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (1/10);frecuentes ( 1/100, <1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000);muy raras (< 1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas. Los datos sobre la experiencia post-comercialización son insuficientes para apoyar una estimación de su incidencia en la población atratar.

- Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónMuy frecuentes: astenia/fatiga

- Trastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes: somnolenciaFrecuentes: amnesia, ataxia, convulsión, mareo, cefalea, hipercinesia, temblor, trastorno del equilibrio,alteración de la atención, deterioro de la memoriaExperiencia post-comercialización: parestesia

- Trastornos psiquiátricosFrecuentes: agitación, depresión, labilidad emocional/cambios de humor, hostilidad/agresividad,insomnio, nerviosismo/irritabilidad, trastornos de personalidad, pensamiento anormal

Experiencia post-comercialización: comportamiento anormal, cólera, ansiedad, confusión,alucinaciones, alteraciones psicóticas, suicidio, tentativa de suicidio e ideación suicida

- Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitosExpericiencia post-comercialización: pancreatitis

- Trastornos hepatobiliaresExperiencia post-comercialización: fallo hepático, hepatitis, pruebas anormales de la función hepática

- Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes: anorexia, aumento de pesoEl riesgo de anorexia es mayor cuando topiramato se administra junto con levetiracetam.Experiencia post-comercialización: pérdida de peso

- Trastornos del oído y del laberintoFrecuentes: vértigo

- Trastornos ocularesFrecuentes: diplopía, visión borrosa

- Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoFrecuentes: mialgia

- Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticosFrecuentes: lesión accidental

- Infecciones e infestacionesFrecuentes: infección, nasofaringitis

- Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuentes: incremento de tos

- Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: rash, eczema, pruritoExperiencia post-comercialización: alopecia: en varios casos, se observó una recuperación alsuspender el tratamiento con Keppra.

- Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes: trombocitopeniaExperiencia post-comercialización: leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con supresión de la médulaósea en algunos casos)

4.9 Sobredosis

Síntomas

Se ha observado somnolencia, agitación, agresión, nivel de consciencia disminuido, depresiónrespiratoria y coma con sobredosis de Keppra.

Tratamiento de la sobredosificación

En la sobredosis aguda puede vaciarse el contenido del estómago por lavado gástrico o por inducciónde la emesis. No hay un antídoto específico para levetiracetam. El tratamiento de la sobredosificaciónserá sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de la eliminación por diálisis es del 60 %para el levetiracetam y del 74 % para el metabolito primario.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, código ATC: N03AX14.El principio activo, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de -etil-2-oxo-1-pirrolidina acetamida), no relacionado químicamente con otros principios activos antiepilépticosexistentes.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de levetiracetam está todavía por dilucidar, pero parece ser diferente de losmecanismos de acción de los antiepilépticos actuales. Los estudios in vivo e in vitro sugieren quelevetiracetam no altera la neurotransmisión normal y las características básicas de la célula.Estudios in vitro muestran que levetiracetam afecta los niveles intraneuronales de Ca2+ medianteinhibición parcial de las corrientes de Ca2+ tipo N, y reduciendo la liberación de Ca2+ de la reservaintraneuronal. Además, invierte parcialmente la reducción de corrientes dependientes de GABA yglicina inducidas por zinc y ß-carbolinas. Por otra parte, estudios in vitro muestran que levetiracetamse une a un punto específico en el tejido cerebral de roedor. Este punto de unión específico es laproteína 2A de las vesículas sinápticas, el cual parece estar involucrado en la fusión de vesículas y enla exocitosis de neurotransmisores. Levetiracetam y sus análogos han mostrado un orden de afinidadpor la unión a la proteína 2A de las vesículas sinápticas que se correlaciona con la potencia de laprotección contra los ataques epilépticos en el modelo audiogénico de epilepsia en ratón. Este hallazgosugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína 2A de las vesículas sinápticas parececontribuir en el mecanismo de acción del fármaco como antiepiléptico.

Efectos farmacodinámicos

Levetiracetam induce una protección de la crisis en un amplio rango de modelos animales de epilepsiaparcial y de generalizada primaria sin efecto pro-convulsivo. El metabolito primario es inactivo.En el hombre, la actividad en ambas condiciones de epilepsia, parcial y generalizada (descargaepileptiforme/respuesta fotoparoxismal), ha confirmado el amplio espectro del perfil farmacológico delevetiracetam.

Experiencia clínica

Terapia concomitante en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalizaciónsecundaria en adultos y niños mayores de 4 años, con epilepsia.

En adultos, la eficacia de levetiracetam ha sido demostrada en 3 ensayos doble ciego, controlados conplacebo a dosis de 1.000 mg, 2.000 mg ó 3.000 mg/día, administrados en dos dosis separadas, con unaduración de tratamiento de hasta 18 semanas. En un análisis agrupado, el porcentaje de pacientes quealcanzó una reducción de al menos el 50%, desde el inicio, en la frecuencia de crisis de inicio parcialpor semana, a dosis estable (12/14 semanas), fue del 27,7%, 31,6% y 41,3% para los pacientes entratamiento con 1.000, 2.000 ó 3.000 mg de levetiracetam respectivamente y del 12,6% para lospacientes tratados con placebo.

En pacientes pediátricos (de 4 a 16 años), la eficacia de levetiracetam se demostró en un ensayo doble-ciego, controlado con placebo, en el que se incluyeron 198 pacientes y con una duración detratamiento de 14 semanas. En este ensayo, los pacientes recibieron levetiracetam a una dosis fija de60 mg/kg/día (administrada dos veces al día).El 44,6% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 19,6% de los pacientes tratados con placebotuvieron una reducción de al menos el 50% desde el inicio, en la frecuencia de crisis de inicio parcialpor semana. Con un tratamiento continuado a largo plazo, el 11,4% de los pacientes estuvieron libresde crisis durante al menos 6 meses y el 7,2% estuvieron libres de crisis durante al menos 1 año.

Monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria enpacientes mayores de 16 años con epilepsia de nuevo diagnóstico.

La eficacia de levetiracetam en monoterapia se demostró en un ensayo doble-ciego, de gruposparalelos, de no inferioridad frente a carbamazepina de liberación controlada en 576 pacientes a partirde los 16 años con epilepsia de nuevo o reciente diagnóstico. Los pacientes tenían que presentar crisisparciales no provocadas o únicamente crisis tónico-clónicas generalizadas. Los pacientes fueronaleatorizados a carbamazepina de liberación controlada de 400 - 1.200 mg/día o a levetiracetam de1.000 ­ 3.000 mg/día, y la duración del tratamiento fue de hasta 121 semanas en función de larespuesta.El 73,0% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 72,8% de los pacientes tratados concarbamazepina de liberación controlada alcanzaron un periodo de 6 meses libres de crisis; la diferenciaabsoluta ajustada entre los tratamientos fue de 0,2% (95% IC: -7,8 8,2). Más de la mitad de lospacientes permanecieron libres de crisis durante 12 meses (56,6% y 58,5% de los sujetos conlevetiracetam y con carbamazepina de liberación controlada respectivamente).

En un estudio que refleja la práctica clínica, se pudo retirar la medicación antiepiléptica concomitanteen un número limitado de pacientes que habían respondido a la terapia concomitante con levetiracetam(36 de 69 pacientes adultos).

Terapia concomitante en el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y en adolescentesmayores de 12 años, con Epilepsia Mioclónica Juvenil.

La eficacia de levetiracetam se demostró en un ensayo doble-ciego, controlado con placebo de 16semanas de duración, en pacientes a partir de los 12 años que sufrían epilepsia generalizada idiopáticacon crisis mioclónicas en diferentes síndromes. La mayoría de los pacientes presentaban epilepsiamioclónica juvenil.En este estudio, la dosis de levetiracetam fue de 3.000 mg/día repartida en dos dosis. El 58,3% de lospacientes tratados con levetiracetam y el 23,3% de los pacientes tratados con placebo, tuvieron unareducción de al menos el 50% de días con crisis mioclónicas por semana. Con un tratamientocontinuado a largo plazo, el 28,6% de los pacientes estuvieron libres de crisis mioclónicas durante almenos 6 meses y el 21,0% estuvieron libres de crisis mioclónicas durante al menos 1 año.

Terapia concomitante en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias enadultos y adolescentes mayores de 12 años, con Epilepsia Generalizada Idiopática.

La eficacia de levetiracetam se demostró en un ensayo doble-ciego de 24 semanas, controlado conplacebo en el que se incluyeron adultos, adolescentes y un número limitado de niños con EpilepsiaGeneralizada Idiopática con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en diferentes síndromes(epilepsia mioclónica juvenil, ausencia juvenil, ausencia infantil o epilepsia con crisis de Gran Mal aldespertar). En este estudio, la dosis de levetiracetam fue de 3.000 mg/día para adultos y adolescentes ode 60 mg/kg/día para niños, administrados en dos dosis separadas.El 72,2% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 45,2% de los pacientes tratados con placebotuvieron una reducción de al menos el 50% en la frecuencia de crisis tónico-clónicas generalizasprimarias por semana. Con un tratamiento continuado a largo plazo, el 47,4% de los pacientesestuvieron libres de crisis tónico-clónicas durante a menos 6 meses y el 31,5% estuvieron libres decrisis tónico-clónicas durante al menos 1 año.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Levetiracetam es un compuesto muy soluble y permeable. El perfil farmacocinético es lineal y conpoca variabilidad intra- e inter-individual. No hay modificación del aclaramiento después de laadministración repetida. No hay evidencia de variabilidad relevante de género, raza o circadiana. Elperfil farmacocinético en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia es comparable.

Debido a que su absorción es completa y lineal, se pueden predecir los niveles plasmáticos, expresadoscomo mg/kg de peso corporal, tras la administración oral de levetiracetam. Por consiguiente, no senecesita monitorizar los niveles plasmáticos de levetiracetam.

En adultos y niños se ha mostrado una correlación significativa entre las concentraciones en saliva yen plasma (tasa de concentraciones saliva/plasma van de 1 a 1,7 para la formulación de comprimidos ypara la formulación de solución oral tras 4 horas después de la dosis).

Adultos y adolescentes

Absorción

Levetiracetam se absorbe rápidamente después de su administración oral. La biodisponibilidad oralabsoluta es cercana al 100 %.El pico de nivel plasmático (Cmax) se alcanza a las 1,3 horas de su administración. Los nivelesplasmáticos estables se obtienen a los dos días con la pauta de administración de dos veces al día.Los valores normales del pico plasmático (Cmax) después de una dosis simple de 1.000 mg y de unadosis repetida de 1.000 mg dos veces al día son del 31 y 43 g/ml respectivamente.El grado de absorción es dosis-independiente y no está alterado por los alimentos.

Distribución

No se dispone de datos de distribución tisular en humanos.Ni levetiracetam ni su metabolito primario se unen de forma significativa a las proteínas plasmáticas(< 10 %).El volumen de distribución del levetiracetam es aproximadamente de 0,5 a 0,7 l/kg, valor cercano alvolumen total del agua corporal.

Biotransformación

Levetiracetam no se metaboliza extensamente en humanos. La vía metabólica principal (24 % de ladosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La formación del metabolito primario,ucb L057, no está soportada por las isoformas del citocromo P450 hepático. La hidrólisis del grupoacetamida fue mesurable en un gran número de tejidos, incluyendo las células sanguíneas. Elmetabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

Se identificaron también dos metabolitos minoritarios. Uno estaba formado por la hidroxilación delanillo de la pirrolidona (1,6 % de la dosis) y el otro por la apertura del anillo de la pirrolidona (0,9 %de la dosis).Otros compuestos no identificados representaban solamente el 0,6 % de la dosis.

No se evidenció interconversión enantiomérica in vivo para levetiracetam o para su metabolitoprimario.

Los estudios in vitro han mostrado que levetiracetam y su metabolito principal no inhiben lasisoformas principales del citocromo P450 hepático humano (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y1A2), la glucuronil transferasa (UGT1A1 y UGT1A6) y la actividad de la epóxido hidroxilasa.Además, levetiracetam no afecta la glucuronidación in vitro del ácido valproico.En cultivos de hepatocitos humanos, levetiracetam tuvo poco o ningún efecto sobre el CYP1A2,SULT1E1 o UGT1A1. Levetiracetam provocó una leve inducción del CYP2B6 y del CYP3A4. Losdatos de interacciones in vitro e in vivo con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican queno se espera que exista una inducción enzimática significativa in vivo. Por consiguiente, es muy pocoprobable que Keppra interaccione con otras sustancias, o viceversa.

Eliminación

10La vida media plasmática en adultos fue de 7±1 horas y no varió con la dosis, con la vía deadministración o con la administración repetida. El aclaramiento corporal total medio fue de0,96 ml/min/kg.

La ruta mayoritaria de excreción fue por vía urinaria, alcanzando una media del 95 % de la dosis(aproximadamente un 93 % de la dosis se excretaba dentro de las primeras 48 horas). La excreción porvía fecal representaba solamente el 0,3 % de la dosis.La excreción urinaria acumulada de levetiracetam y de su metabolito primario durante las primeras 48horas alcanzó, respectivamente, el 66 % y el 24 % de la dosis.El aclaramiento renal de levetiracetam y de ucb L057 es de 0,6 y de 4,2 ml/min/kg respectivamente, loque indica que levetiracetam se excreta por filtración glomerular con subsiguiente reabsorción tubulary que el metabolito primario se excreta también por secreción tubular activa en adición a la filtraciónglomerular. La eliminación de levetiracetam está correlacionada con el aclaramiento de creatinina.

Ancianos

En la vejez, la vida media se incrementa alrededor de un 40% (10 a 11 horas). Esto está relacionadocon la disminución de la función renal en esta población (ver sección 4.2).

Niños (de 4 a 12 años)

Después de la administración de una dosis oral única (20 mg/kg) a niños epilépticos (de 6 a 12 años),la vida media de levetiracetam fue de 6,0 horas. El aclaramiento corporal aparente ajustado al peso fuealrededor de un 30 % más alto que en los adultos epilépticos.

Tras la administración de dosis orales repetidas (de 20 a 60 mg/kg/día) a niños epilépticos (de 4 a 12años), levetiracetam se absorbió rápidamente. El pico de concentración plasmática se observó entre 0,5y 1,0 horas después de la administración. Se observaron incrementos lineales y proporcionales a ladosis para los picos de concentraciones plasmáticas y el área bajo la curva. La vida media deeliminación fue aproximadamente de 5 horas. El aclaramiento corporal aparente fue de 1,1 ml/min/kg.

Niños (de 1 mes a 4 años)

Tras la administración de dosis únicas (20 mg/kg) de solución oral 100 mg/ml a niños epilépticos (de 1mes a 4 años), levetiracetam fue rápidamente absorbido y los picos de concentraciones plasmáticas seobservaron aproximadamente 1 hora tras la administración. Los resultados farmacocinéticos indicaronque la vida media era inferior (5,3 horas) que para adultos (7,2 horas) y el aclaramiento aparente eramás rápido (1,5 ml/min/kg) que para adultos (0,96 ml/min/kg).

Insuficiencia renal

El aclaramiento corporal aparente está correlacionado con el aclaramiento de creatinina, tanto paralevetiracetam como para su metabolito primario. Así, en pacientes con insuficiencia renal moderada ograve se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de Keppra en base al aclaramiento decreatinina (ver sección 4.2).

En sujetos adultos con patología renal terminal anúrica la vida media fue aproximadamente de 25 y de3,1 horas durante los períodos interdiálisis e intradiálisis respectivamente.La fracción de levetiracetam eliminada durante una sesión de diálisis normal de 4 horas fue de un51 %.

Insuficiencia hepática

En sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada no hubo modificación relevante delaclaramiento de levetiracetam. En la mayoría de los sujetos con insuficiencia hepática grave elaclaramiento de levetiracetam se redujo en más del 50 % como consecuencia de la insuficiencia renalconcomitante (ver sección 4.2).

115.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico.Los efectos adversos no observados en los estudios clínicos, pero vistos en la rata y en menor grado enel ratón a niveles de exposición similares a los niveles de exposición humanos y con posiblerepercusión en el uso clínico, fueron modificaciones hepáticas que indican una respuesta adaptativacon incremento de peso e hipertrofia centrolobular, infiltración de grasa e incremento de las enzimashepáticas en plasma.

En los estudios de toxicidad reproductora en la rata, levetiracetam indujo toxicidad del desarrollo(incremento de modificaciones/anomalías menores esqueléticas, retraso del desarrollo, mortalidadincrementada de las crías) a niveles de exposición similares o mayores a los niveles de exposiciónhumana. En el conejo se presentaron efectos fetales (muerte embriónica, incremento de anomalíasesqueléticas e incremento de malformaciones) junto con toxicidad maternal. Los niveles de exposiciónsistémica, en el conejo, en los que no se presentaron efectos fueron de 4 a 5 veces los de la exposiciónhumana.

Estudios en ratas y perros neonatos y jóvenes demostraron que no había efectos adversos en ningunode los parámetros estándar de desarrollo o maduración a dosis hasta 1800 mg/kg/día correspondientesa 30 veces la dosis máxima recomendada en humanos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo:croscarmelosa de sodiomacrogol 6000sílice coloidal anhidraestearato de magnesio

Cubierta pelicular Opadry 85F20694:alcohol polivinílico parcialmente hidrolizadodióxido de titanio (E171)macrogol 3350talcolaca aluminio con carmín de índigo (E132)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Keppra 250 mg se acondiciona en blisters de Aluminio/PVC y se presenta en envases de 20, 30, 50,60, 100 y 200 comprimidos recubiertos con película.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

UCB Pharma SAAllée de la Recherche 60B-1070 BruxellesBélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/00/146/001EU/1/00/146/002EU/1/00/146/003EU/1/00/146/004EU/1/00/146/005EU/1/00/146/029

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 29 de septiembre de 2000Fecha de la última revalidación: 08 de julio de 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Keppra 500 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 500 mg de levetiracetam.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.Amarillo, oblongo, ranurado y con el código "ucb" y "500" grabado en una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Keppra está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o singeneralización secundaria en pacientes mayores de 16 años con un nuevo diagnóstico de epilepsia.

Keppra está indicado como terapia concomitante· en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos yen niños mayores de 4 años con epilepsia.· en el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años conEpilepsia Mioclónica Juvenil.· en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentesmayores de 12 años con Epilepsia Generalizada Idiopática.

4.2 Posología y forma de administración

Los comprimidos recubiertos con película se administran por vía oral, con una cantidad suficiente delíquido y pueden administrarse con o sin alimentos. La posología diaria se divide en dosis igualesrepartidas en dos tomas al día.

· MonoterapiaAdultos y adolescentes mayores de 16 años

La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día, la cual debe aumentarse hasta la dosisterapéutica inicial de 500 mg dos veces al día tras dos semanas de tratamiento. La dosis puedeaumentarse en función de la respuesta clínica con 250 mg dos veces al día cada 2 semanas. La dosismáxima es de 1.500 mg dos veces al día.

· Terapia concomitanteUso en adultos (18 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso de 50 kg o superior

La dosis terapéutica inicial es de 500 mg dos veces al día. Esta dosis se puede instaurar desde el primerdía de tratamiento.Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerabilidad, la dosis diaria se puede incrementar hasta1.500 mg dos veces al día. La modificación de la dosis se puede realizar con aumentos o reduccionesde 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas.

14Uso en ancianos (65 años y mayores)

Se recomienda ajustar la dosis en los pacientes ancianos con función renal comprometida (ver "Uso enpacientes con insuficiencia renal").

Uso en niños entre los 4 y los 11 años de edad y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso inferior a50 kg

La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día.En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad, se puede aumentar la dosis hasta los 30 mg/kgdos veces al día. Los cambios de dosis no deberían exceder de aumentos/reducciones de 10 mg/kg dosveces al día cada dos semanas. Se debe utilizar la menor dosis eficaz.La dosificación en niños con un peso de 50 kg o superior es la misma que en adultos.El médico debe prescribir la forma farmacéutica y concentración más apropiada de acuerdo con elpeso y la dosis.

Dosificación recomendada para niños y adolescentes:

Peso Dosis inicial: Dosis máxima:

15 kg (1) 150 mg dos veces al día 450 mg dos veces al día(1)20 kg 200 mg dos veces al día 600 mg dos veces al día25 kg 250 mg dos veces al día 750 mg dos veces al díaA partir de 50 kg (2) 500 mg dos veces al día 1500 mg dos veces al día(1)Niños con un peso de 20 kg o inferior deberían preferiblemente iniciar el tratamiento con Keppra100 mg/ml solución oral.(2)La dosificación en niños y adolescentes con un peso de 50 kg o superior es la misma que en adultos.

Uso en niños de edad inferior a los 4 años

Keppra no está recomendado para uso en niños menores de 4 años debido a la escasez de datos sobreseguridad y eficacia (ver sección 5.2).

Uso en pacientes con insuficiencia renal

La dosis diaria se debe individualizar de acuerdo con la función renal.

La tabla siguiente indica como debe ajustarse la dosificación en pacientes adultos. Para utilizar estatabla de dosificación se necesita una estimación del aclaramiento de creatinina (CLcr), en ml/min, delpaciente. El CLcr, en ml/min, se puede estimar a partir de la determinación de la creatinina sérica(mg/dl) utilizando la fórmula siguiente:

[140-edad(años)] x peso (kg)CLcr (ml/min) = ----------------------------------------- (x 0,85 para mujeres)

Entonces se ajusta el CLcr para el área de la superficie corporal (ASC) como sigue:

CLcr (ml/min)CLcr (ml/min/1,73 m2) = ----------------------------------- (x 0,85 para mujeres)

Ajuste de la dosificación en pacientes adultos con insuficiencia renal

Grupo Aclaramiento de creatinina Dosificación y frecuencia

15Normal > 80 500 a 1.500 mg dos veces al díaLeve 50-79 500 a 1.000 mg dos veces al díaModerada 30-49 250 a 750 mg dos veces al díaGrave < 30 250 a 500 mg dos veces al díaPacientes con enfermedad renal - 500 a 1.000 mg una vez al día (2)terminal bajo diálisis (1)(1) Se recomienda una dosis de carga de 750 mg en el primer día de tratamiento con levetiracetam.(2) Después de la diálisis se recomienda una dosis suplementaria de 250 a 500 mg.

En niños con insuficiencia renal, la dosis de levetiracetam debe ser ajustada en base a la función renal,puesto que el aclaramiento de levetiracetam está relacionado con la función renal. Esta recomendaciónse basa en un estudio en pacientes adultos con insuficiencia renal.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientescon insuficiencia hepática grave, el aclaramiento de creatinina puede subestimar el grado deinsuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda una reducción del 50 % de la dosis de mantenimientodiario cuando el aclaramiento de creatinina es < 70 ml/min.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

De acuerdo con la práctica clínica habitual, si se ha de suprimir la medicación con Keppra serecomienda retirarlo de forma gradual (p. ej., en adultos, reducciones de 500 mg dos veces al día cadados a cuatro semanas; en niños, las reducciones de dosis no deberían exceder de los 10 mg/kg dosveces al día, cada dos semanas).

Los datos disponibles en niños no sugieren ningún efecto en el crecimiento ni en la pubertad. Noobstante, siguen sin conocerse efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, fertilidad, inteligencia,crecimiento, función endocrina y pubertad en niños.Cuando se utilizó Keppra en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias enadultos y adolescentes con Epilepsia Generalizada Idiopática, no hubo ningún efecto en la frecuenciade ausencias.

Se observó un incremento de la frecuencia de las crisis de más del 25 % en un 14% de los pacientesadultos y pediátricos con crisis de inicio parcial tratados con levetiracetam, mientras que se observó enun 26% y en un 21% de los pacientes adultos y pediátricos tratados con placebo respectivamente.

La administración de Keppra a pacientes con insuficiencia renal puede requerir el ajuste de la dosis.En pacientes con insuficiencia hepática grave se recomienda valorar la función renal antes de laselección de la dosis (ver la sección 4.2).

Se han notificado casos de suicidios, intentos de suicidio y pensamientos suicidas en pacientes tratadoscon levetiracetam. Se debe aconsejar a los pacientes que informen inmediatamente a su médico antecualquier síntoma de depresión y/o pensamientos suicidas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los datos de los estudios clínicos, realizados en adultos antes de la comercialización, indican queKeppra no influye en las concentraciones séricas de los medicamentos antiepilépticos conocidos(fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y queestos medicamentos antiepilépticos no influyen en la farmacocinética de Keppra.Como en adultos, no hay una evidencia clara de interacciones farmacológicas clínicamentesignificativas en pacientes pediátricos que hayan tomado hasta 60 mg/kg/día de levetiracetam.Una evaluación retrospectiva de las interacciones farmacocinéticas en niños y adolescentes conepilepsia (de 4 a 17 años) confirmó que la terapia coadyuvante con levetiracetam administrado por víaoral, no tuvo influencia en las concentraciones séricas en estado de equilibrio de carbamazepina yvalproato. Sin embargo los datos sugieren un incremento del aclaramiento de levetiracetam del 22% enniños que toman medicamentos antiepilépticos que sean inductores enzimáticos. No es necesarioajuste de dosis.

Se ha comprobado que probenecid (500 mg cuatro veces al día), agente bloqueante de la secrecióntubular renal, inhibe el aclaramiento renal del metabolito primario pero no el de levetiracetam. Contodo, los niveles de este metabolito se mantienen bajos. Es de esperar que otros fármacos que seexcretan por secreción tubular activa puedan reducir también el aclaramiento renal del metabolito. Nose ha estudiado el efecto del levetiracetam sobre el probenecid y no se conoce el efecto delevetiracetam sobre otros fármacos secretados activamente, p. ej. AINES, sulfonamidas y metotrexato.

Dosis diarias de 1.000 mg de levetiracetam no influenciaron la farmacocinética de los anticonceptivosorales (etinilestradiol y levonorgestrel); no se modificaron los parámetros endocrinos (hormonaluteinizante y progesterona). Dosis diarias de 2.000 mg de levetiracetam no influenciaron lafarmacocinética de la digoxina y de la warfarina; no se modificó el tiempo de protrombina. Lacoadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre lafarmacocinética del levetiracetam.

No se dispone de datos sobre la influencia de los antiácidos sobre la absorción del levetiracetam.

El grado de absorción del levetiracetam no se alteró por los alimentos, aunque la velocidad deabsorción se redujo ligeramente.No se dispone de datos sobre la interacción del levetiracetam con alcohol.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de levetiracetam en mujeres embarazadas. Losestudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo enseres humanos.Keppra no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario. La retirada delos tratamientos antiepilépticos puede dar lugar a una exacerbación de la enfermedad, que podríaperjudicar a la madre y al feto.

Levetiracetam se excreta en la leche materna humana, por lo que no se recomienda la lactancia natural.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.Debido a las posibles diferencias de sensibilidad individual algunos pacientes pueden experimentarsomnolencia u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central, especialmente al inicio deltratamiento o después de un incremento de la dosis. Por tanto, se recomienda precaución a lospacientes cuando realicen tareas que requieran habilidad específica, p. ej. conducir vehículos o utilizarmaquinaria. Se aconseja a los pacientes no conducir o utilizar maquinaria hasta que se compruebe quesu capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

4.8 Reacciones adversas

Los datos de seguridad agrupados de los estudios clínicos realizados con formulaciones orales deKeppra en pacientes adultos con crisis de inicio parcial mostraron que el 46,4 % de los pacientes en elgrupo Keppra y el 42,2 % de los pacientes en el grupo placebo experimentaron reacciones adversas. El2,4 % de los pacientes en el grupo Keppra y el 2,0 % de los pacientes en el grupo placebo

17experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas descritas con más frecuencia fueronsomnolencia, astenia y mareos. En el análisis de los datos de seguridad agrupados no había unarelación clara dependiente de la dosis, pero la incidencia y gravedad de las reacciones adversasrelacionadas con el sistema nervioso central disminuyeron con el tiempo.

En monoterapia el 49,8% de los sujetos experimentaron al menos una reacción adversa relacionadacon el fármaco. Las descritas con más frecuencia fueron fatiga y somnolencia.

Un estudio realizado en pacientes pediátricos (de 4 a 16 años) con crisis de inicio parcial mostró que el55,4% de los pacientes en el grupo Keppra y el 40,2% de los pacientes en el grupo placeboexperimentaron reacciones adversas. El 0,0% de los pacientes en el grupo Keppra y el 1,0% de lospacientes en el grupo placebo experimentaron reacciones adversas graves. Las reacciones adversasdescritas con más frecuencia en la población pediátrica fueron somnolencia, hostilidad, nerviosismo,labilidad emocional, agitación, anorexia, astenia y cefalea. Los resultados de seguridad en pacientespediátricos fueron consistentes con el perfil de seguridad de levetiracetam en adultos excepto por lasreacciones adversas psiquiátricas y del comportamiento, las cuales fueron más comunes en niños queen adultos (38,6% versus 18,6%). Sin embargo, el riesgo relativo fue similar en niños y en adultos.

Un estudio realizado en adultos y adolescentes (de 12 a 65 años) con crisis mioclónicas mostró que el33,3% de los pacientes en el grupo Keppra y el 30,0% de los pacientes en el grupo placeboexperimentaron reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el tratamiento. Lasreacciones adversas más frecuentemente descritas fueron cefalea y somnolencia. La incidencia dereacciones adversas en pacientes con crisis mioclónicas fue inferior a la incidencia en pacientesadultos con crisis de inicio parcial (33,3% versus 46,4%).

Un ensayo realizado en adultos y niños (de 4 a 65 años) con epilepsia generalizada idiopática concrisis tónico-clónicas generalizadas primarias mostró que el 39,2% de los pacientes en el grupo tratadocon Keppra y el 29,8% de los pacientes en el grupo tratado con placebo experimentaron efectosindeseables, que se consideraron relacionados con el tratamiento. El efecto indeseable más frecuentefue fatiga.

A continuación se incluye una tabla de las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos (enadultos y niños) o en la experiencia post-comercialización por Sistema Órgano Clase y por frecuencia.En los ensayos clínicos la frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes ( 1/10);frecuentes ( 1/100, <1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muyraras (< 1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas. Los datos sobre la experiencia post-comercialización son insuficientes para apoyar una estimación de su incidencia en la población atratar.

- Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónMuy frecuentes: astenia/fatiga

- Trastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes: somnolenciaFrecuentes: amnesia, ataxia, convulsión, mareo, cefalea, hipercinesia, temblor, trastorno del equilibrio,alteración de la atención, deterioro de la memoriaExperiencia post-comercialización: parestesia

- Trastornos psiquiátricosFrecuentes: agitación, depresión, labilidad emocional/cambios de humor, hostilidad/agresividad,insomnio, nerviosismo/irritabilidad, trastornos de personalidad, pensamiento anormalExperiencia post-comercialización: comportamiento anormal, cólera, ansiedad, confusión,alucinaciones, alteraciones psicóticas, suicidio, tentativa de suicidio e ideación suicida

- Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitosExperiencia post-comercialización: pancreatitis

18- Trastornos hepatobiliaresExperiencia post-comercialización: fallo hepático, hepatitis, pruebas anormales de la función hepática

- Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes: anorexia, aumento de pesoEl riesgo de anorexia es mayor cuando topiramato se administra junto con levetiracetam.Experiencia post-comercialización: pérdida de peso

- Trastornos del oído y del laberintoFrecuentes: vértigo

- Trastornos ocularesFrecuentes: diplopía, visión borrosa

- Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoFrecuentes: mialgia

- Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticosFrecuentes: lesión accidental

- Infecciones e infestacionesFrecuentes: infección, nasofaringitis

- Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuentes: incremento de tos

- Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: rash, eczema, pruritoExperiencia post-comercialización: alopecia: en varios casos, se observó una recuperación alsuspender el tratamiento con Keppra.

- Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes: trombocitopeniaExperiencia post-comercialización: leucopenia, neutropenia, pancitopenia (con supresión de la médulaósea en algunos casos)

4.9 Sobredosis

Síntomas

Se ha observado somnolencia, agitación, agresión, nivel de consciencia disminuido, depresiónrespiratoria y coma con sobredosis de Keppra.

Tratamiento de la sobredosificación

En la sobredosis aguda puede vaciarse el contenido del estómago por lavado gástrico o por inducciónde la emesis. No hay un antídoto específico para levetiracetam. El tratamiento de la sobredosificaciónserá sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de la eliminación por diálisis es del 60 %para el levetiracetam y del 74 % para el metabolito primario.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, código ATC: N03AX14.

19El principio activo, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de -etil-2-oxo-1-pirrolidina acetamida), no relacionado químicamente con otros principios activos antiepilépticosexistentes.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción de levetiracetam está todavía por dilucidar, pero parece ser diferente de losmecanismos de acción de los antiepilépticos actuales. Los estudios in vivo e in vitro sugieren quelevetiracetam no altera la neurotransmisión normal y las características básicas de la célula.Estudios in vitro muestran que levetiracetam afecta los niveles intraneuronales de Ca2+ medianteinhibición parcial de las corrientes de Ca2+ tipo N, y reduciendo la liberación de Ca2+ de la reservaintraneuronal. Además, invierte parcialmente la reducción de corrientes dependientes de GABA yglicina inducidas por zinc y ß-carbolinas. Por otra parte, estudios in vitro muestran que levetiracetamse une a un punto específico en el tejido cerebral de roedor. Este punto de unión específico es laproteína 2A de las vesículas sinápticas, el cual parece estar involucrado en la fusión de vesículas y enla exocitosis de neurotransmisores. Levetiracetam y sus análogos han mostrado un orden de afinidadpor la unión a la proteína 2A de las vesículas sinápticas que se correlaciona con la potencia de laprotección contra los ataques epilépticos en el modelo audiogénico de epilepsia en ratón. Este hallazgosugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína 2A de las vesículas sinápticas parececontribuir en el mecanismo de acción del fármaco como antiepiléptico.

Efectos farmacodinámicos

Levetiracetam induce una protección de la crisis en un amplio rango de modelos animales de epilepsiaparcial y de generalizada primaria sin efecto pro-convulsivo. El metabolito primario es inactivo.En el hombre, la actividad en ambas condiciones de epilepsia, parcial y generalizada (descargaepileptiforme/respuesta fotoparoxismal), ha confirmado el amplio espectro del perfil farmacológico delevetiracetam.

Experiencia clínica

Terapia concomitante en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalizaciónsecundaria en adultos y niños mayores de 4 años, con epilepsia.

En adultos, la eficacia de levetiracetam ha sido demostrada en 3 ensayos doble ciego, controlados conplacebo a dosis de 1.000 mg, 2.000 mg ó 3.000 mg/día, administrados en dos dosis separadas, con unaduración de tratamiento de hasta 18 semanas. En un análisis agrupado, el porcentaje de pacientes quealcanzó una reducción de al menos el 50%, desde el inicio, en la frecuencia de crisis de inicio parcialpor semana, a dosis estable (12/14 semanas), fue del 27,7%, 31,6% y 41,3% para los pacientes entratamiento con 1.000, 2.000 ó 3.000 mg de levetiracetam respectivamente y del 12,6% para lospacientes tratados con placebo.

En pacientes pediátricos (de 4 a 16 años), la eficacia de levetiracetam se demostró en un ensayo doble-ciego, controlado con placebo en el que se incluyeron 198 pacientes y con una duración de tratamientode 14 semanas. En este ensayo, los pacientes recibieron levetiracetam a una dosis fija de 60 mg/kg/día(administrada dos veces al día).El 44,6% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 19,6% de los pacientes tratados con placebotuvieron una reducción de al menos el 50% desde el inicio, en la frecuencia de crisis de inicio parcialpor semana. Con un tratamiento continuado a largo plazo, el 11,4% de los pacientes estuvieron libresde crisis durante al menos 6 meses y el 7,2% estuvieron libres de crisis durante al menos 1 año.

Monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria enpacientes mayores de 16 años con epilepsia de nuevo diagnóstico.

La eficacia de levetiracetam en monoterapia se demostró en un ensayo doble-ciego, de gruposparalelos, de no inferioridad frente a carbamazepina de liberación controlada, en 576 pacientes a partirde los 16 años con epilepsia de nuevo o reciente diagnóstico. Los pacientes tenían que presentar crisis

20parciales no provocadas o únicamente crisis tónico-clónicas generalizadas. Los pacientes fueronaleatorizados a carbamazepina de liberación controlada de 400 ­ 1.200 mg/día o a levetiracetam de1.000 ­ 3.000 mg/día, y la duración del tratamiento fue de hasta 121 semanas en función de larespuesta.El 73,0% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 72,8% de los pacientes tratados concarbamazepina de liberación controlada alcanzaron un periodo de 6 meses libres de crisis; la diferenciaabsoluta ajustada entre los tratamientos fue de 0,2% (95% IC: -7,8 8,2). Más de la mitad de lospacientes permanecieron libres de crisis durante 12 meses (56,6% y 58,5% de los sujetos conlevetiracetam y con carbamazepina de liberación controlada respectivamente).

En un estudio que refleja la práctica clínica, se pudo retirar la medicación antiepiléptica concomitanteen un número limitado de pacientes que habían respondido a la terapia concomitante con levetiracetam(36 de 69 pacientes adultos).

Terapia concomitante en el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y en adolescentesmayores de 12 años, con Epilepsia Mioclónica Juvenil.

La eficacia de levetiracetam se demostró en un ensayo doble-ciego, controlado con placebo de 16semanas de duración, en pacientes a partir de los 12 años que sufrían epilepsia generalizada idiopáticacon crisis mioclónicas en diferentes síndromes. La mayoría de los pacientes presentaban epilepsiamioclónica juvenil.En este estudio, la dosis de levetiracetam fue de 3.000 mg/día repartida en dos dosis. El 58,3% de lospacientes tratados con levetiracetam y el 23,3% de los pacientes tratados con placebo, tuvieron unareducción de al menos el 50% de días con crisis mioclónicas por semana. Con un tratamientocontinuado a largo plazo, el 28,6% de los pacientes estuvieron libres de crisis mioclónicas durante almenos 6 meses y el 21,0% estuvieron libres de crisis mioclónicas durante al menos 1 año.

Terapia concomitante en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias enadultos y adolescentes mayores de 12 años, con epilepsia generalizada idiopática.

La eficacia de levetiracetam se demostró en un ensayo doble-ciego de 24 semanas, controlado conplacebo en el que se incluyeron adultos, adolescentes y un número limitado de niños con EpilepsiaGeneralizada Idiopática con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en diferentes síndromes(epilepsia mioclónica juvenil, ausencia juvenil, ausencia infantil o epilepsia con crisis de Gran Mal aldespertar). En este estudio, la dosis de levetiracetam fue de 3.000 mg/día para adultos y adolescentes ode 60 mg/kg/día para niños, administrados en dos dosis separadas.El 72,2% de los pacientes tratados con levetiracetam y el 45,2% de los pacientes tratados con placebotuvieron una reducción de al menos el 50% en la frecuencia de crisis tónico-clónicas generalizasprimarias por semana. Con un tratamiento continuado a largo plazo, el 47,4% de los pacientesestuvieron libres de crisis tónico-clónicas durante al menos 6 meses y el 31,5% estuvieron libres decrisis tónico-clónicas durante al menos 1 año.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Levetiracetam es un compuesto muy soluble y permeable. El perfil farmacocinético es lineal y conpoca variabilidad intra- e inter-individual. No hay modificación del aclaramiento después de laadministración repetida. No hay evidencia de variabilidad relevante de género, raza o circadiana. Elperfil farmacocinético en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia es comparable.

Debido a que su absorción es completa y lineal, se pueden predecir los niveles plasmáticos, expresadoscomo mg/kg de peso corporal, tras la administración oral de levetiracetam. Por consiguiente, no senecesita monitorizar los niveles plasmáticos de levetiracetam.

En adultos y niños se ha mostrado una correlación significativa entre las concentraciones en saliva yen plasma (tasa de concentraciones saliva/plasma van de 1 a 1,7 para la formulación de comprimidos ypara la formulación de solución oral tras 4 horas después de la dosis).

Adultos y adolescentes

Absorción

Levetiracetam se absorbe rápidamente después de su administración oral. La biodisponibilidad oralabsoluta es cercana al 100 %.El pico de nivel plasmático (Cmax) se alcanza a las 1,3 horas de su administración. Los nivelesplasmáticos estables se obtienen a los dos días con la pauta de administración de dos veces al día.Los valores normales del pico plasmático (Cmax) después de una dosis simple de 1.000 mg y de unadosis repetida de 1.000 mg dos veces al día son del 31 y 43 g/ml respectivamente.El grado de absorción es dosis-independiente y no está alterado por los alimentos.

Distribución

No se dispone de datos de distribución tisular en humanos.Ni levetiracetam ni su metabolito primario se unen de forma significativa a las proteínas plasmáticas(< 10 %).El volumen de distribución del levetiracetam es aproximadamente de 0,5 a 0,7 l/kg, valor cercano alvolumen total del agua corporal.

Biotransformación

Levetiracetam no se metaboliza extensamente en humanos. La vía metabólica principal (24 % de ladosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La formación del metabolito primario,ucb L057, no está soportada por las isoformas del citocromo P450 hepático. La hidrólisis del grupoacetamida fue mesurable en un gran número de tejidos, incluyendo las células sanguíneas. Elmetabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

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