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KIVEXA 600/300MG 30 COMP RECUB CON PELIC

GLAXO GROUP LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Kivexa 600 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 600 mg de abacavir (como sulfato) y 300 mg delamivudina.

Excipientes

Amarillo anaranjado S (E110) 1,7 mg por comprimido

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos recubiertos con película con forma de cápsula, de color naranja y grabados en una caracon GS FC2.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Kivexa es una combinación a dosis fija de dos análogos de nucleósido (abacavir y lamivudina). Estáindicado en terapia de combinación antirretroviral para el tratamiento de adultos y adolescentesmayores de 12 años de edad infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

La demostración del beneficio de la combinación de abacavir/lamivudina administrada una vez al díaen terapia antirretroviral se basa principalmente en los resultados de un ensayo realizado en pacientesadultos asintomáticos no tratados previamente (ver secciones 4.4 y 5.1).

Antes de iniciar el tratamiento con abacavir, se debería llevar a cabo una prueba de detección del aleloHLA-B*5701 en los pacientes infectados por el VIH, independientemente del origen racial. Debido alhistorial de tratamiento y a los ensayos de resistencia, abacavir no se debe emplear en pacientesportadores del alelo HLA-B*5701, a menos que no exista otra opción terapéutica para estos pacientes(ver sección 4.4 y 4.8).

4.2 Posología y forma de administración

La terapia debe ser prescrita por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

La dosis recomendada de Kivexa en adultos y adolescentes es un comprimido una vez al día.

Kivexa no debe administrarse en adultos o adolescentes que pesen menos de 40 kg, debido a que elcomprimido tiene una dosis fija que no puede reducirse.

Kivexa puede tomarse con o sin alimentos.

Kivexa es un comprimido de dosis fija y no debe prescribirse a pacientes que requieran ajustes dedosis. En los casos en que sea necesaria una interrupción del tratamiento o bien una reducción de dosisde uno de los principios activos, se dispone de preparados de abacavir o lamivudina por separado. En

2estos casos el médico deberá consultar la información individual de estos medicamentos.

Alteración renal: No está recomendado el uso de Kivexa en pacientes con un aclaramiento decreatinina < 50 ml/min (ver sección 5.2).

Alteración hepática: No hay datos disponibles en pacientes con alteración hepática moderada, por lotanto el empleo de Kivexa no está recomendado a menos que se considere necesario. En pacientes conalteración hepática leve a moderada se requiere un control estrecho y si es posible se recomienda unamonitorización de los niveles de abacavir en plasma (ver secciones 4.4 y 5.2). Kivexa estácontraindicado en pacientes con alteración hepática grave (ver sección 4.3).

Ancianos: No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años. Se recomiendacuidado especial en este grupo de edad debido a cambios asociados con la edad, tales como undescenso en la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos.

Niños: Kivexa no está recomendado para tratamiento de niños menores de 12 años dado que no sepuede realizar una reducción de dosis adecuada.

4.3 Contraindicaciones

Kivexa está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a los principios activos o acualquiera de los excipientes. Ver la INFORMACIÓN SOBRE REACCIONES DEHIPERSENSIBILIDAD A ABACAVIR en secciones 4.4 y 4.8.

Pacientes con alteración hepática grave.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se incluyen en este epígrafe las advertencias y precauciones especiales relativas a abacavir ylamivudina. No hay advertencias y precauciones adicionales relativas a Kivexa.

Reacción de hipersensibilidad (ver también sección 4.8)

En los ensayos clínicos, aproximadamente el 5% de los individuos que reciben abacavir desarrollan unareacción de hipersensibilidad. En alguno de estos casos la reacción representó un riesgo para la vida yprodujo la muerte a pesar de las precauciones tomadas.Los ensayos han demostrado una asociación entre ser portadores del alelo HLA-B*5701 y un mayorriesgo de reacción de hipersensibilidad a abacavir. En base a los datos del ensayo prospectivo CNA106030 (PREDICT-1), la detección antes del inicio del tratamiento del alelo HLA-B*5701 y la posteriorno administración de abacavir en pacientes con este alelo reduce de forma significativa la incidencia dereacciones de hipersensibilidad a abacavir. En poblaciones similares a las incluidas en el ensayoPREDICT-1, se estima que del 48% al 61% de los pacientes con el alelo HLA-B*5701desarrollarán unareacción de hipersensibilidad durante el curso de tratamiento con abacavir cuando se compara con un0% a 4% de pacientes que no poseen el alelo HLA-B*5701.

Estos resultados son coherentes con aquellos obtenidos de ensayos retrospectivos previos.

Como consecuencia, antes de iniciar el tratamiento con abacavir se debe llevar a cabo un ensayo dedetección del alelo HLA-B*5701 en los pacientes infectados por el VIH, independientemente del origenracial. Debido al historial de tratamiento y a los ensayos de resistencia, abacavir no se debe emplear enpacientes portadores del alelo HLA-B*5701, a menos que no exista otra opción terapéutica para estospacientes (ver sección 4.1).

En cualquier paciente tratado con abacavir, el diagnóstico clínico de sospecha de reacción dehipersensibilidad debe ser la base de la decisión clínica a tomar. Hay que destacar que entre los

3pacientes con sospecha de reacción de hipersensibilidad, una proporción de ellos no era portadora delalelo HLA-B*5701. Por lo tanto, incluso en ausencia del alelo HLA-B*5701, es importante suspender deforma permanente el tratamiento con abacavir y no volverse a exponer a abacavir si la reacción dehipersensibilidad a abacavir no puede descartarse en términos clínicos, debido a que es una reacciónpotencial grave o incluso mortal.

Los ensayos de parches en la piel se han empleado como herramienta de investigación para el ensayoPREDICT-1, aunque no tienen utilidad en el tratamiento clínico de pacientes y por tanto no debenusarse en clínica.

· Descripción clínica

Las reacciones de hipersensibilidad se caracterizan por la aparición de síntomas indicativos de quevarios órganos se encuentran implicados. En casi todas las reacciones de hipersensibilidad apareceránfiebre y/o erupción como parte del síndrome.

Otros signos y síntomas pueden incluir signos y síntomas respiratorios tales como disnea, dolor degarganta, tos y hallazgos anormales en radiografías torácicas (predominantemente infiltrados, quepueden ser localizados), síntomas gastrointestinales, tales como náuseas, vómitos, diarrea o dolorabdominal, y pueden conducir a realizar un diagnóstico equivocado de enfermedad respiratoria(neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis en lugar de hipersensibilidad. Otros signos osíntomas frecuentemente observados de la reacción de hipersensibilidad pueden incluir letargo omalestar y síntomas musculoesqueléticos (mialgia, raramente miolisis, artralgia).

Los síntomas relacionados con esta reacción de hipersensibilidad empeoran al continuar el tratamiento ypueden poner en peligro la vida del paciente. Generalmente, estos síntomas se resuelven tras suspenderla administración de abacavir.

· Tratamiento clínico

Los síntomas de la reacción de hipersensibilidad aparecen normalmente en las primeras seis semanas detratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento durante eltratamiento. Se debe controlar estrechamente a los pacientes, especialmente durante los dos primerosmeses del tratamiento con abacavir, programándose una consulta con el paciente cada dos semanas.

Los pacientes a los que se les diagnostique una reacción de hipersensibilidad estando en tratamiento,DEBEN interrumpir Kivexa inmediatamente.

NUNCA SE DEBE reiniciar el tratamiento con Kivexa o con cualquier otro medicamento quecontenga abacavir (Ziagen o Trizivir) en pacientes que lo han interrumpido a causa de unareacción de hipersensibilidad. El reinicio del tratamiento con abacavir después de una reacción dehipersensibilidad conduce a que, en cuestión de horas, vuelvan a aparecer los síntomas. Esta recurrencianormalmente es más grave que en la presentación inicial, y puede incluir hipotensión con riesgo para lavida y desenlace de muerte.

Para evitar un retraso en el diagnóstico y reducir al mínimo el riesgo de una reacción dehipersensibilidad que ponga en peligro la vida del paciente, debe interrumpirse permanentemente eltratamiento con Kivexa si no puede descartarse la hipersensibilidad, incluso cuando otros diagnósticossean posibles (enfermedades respiratorias, cuadro pseudogripal, gastroenteritis o reacciones a otrosmedicamentos).

Es necesario tener un cuidado especial en aquellos pacientes que comienzan simultáneamente eltratamiento con Kivexa y otros medicamentos que producen toxicidad cutánea (como los inhibidores dela transcriptasa inversa no nucleósidos- INNTI). Esto se debe a que actualmente es difícil diferenciarentre las erupciones inducidas por estos productos y las reacciones de hipersensibilidad relativas aabacavir.

· Tratamiento tras la interrupción del tratamiento con Kivexa

Si por cualquier razón se ha interrumpido el tratamiento con Kivexa y se considera la posibilidad dereiniciar el tratamiento, se debe determinar la causa de la interrupción para valorar si el paciente tuvoalgún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. Si no puede descartarse una reacción dehipersensibilidad, no debe reiniciarse el tratamiento con Kivexa o con cualquier otro medicamentoque contenga abacavir (Ziagen oTrizivir).

Se han producido reacciones de hipersensibilidad de inicio rápido incluyendo reacciones queponen en peligro la vida del paciente después de reiniciar el tratamiento con abacavir en pacientesque habían tenido sólo uno de los síntomas principales de hipersensibilidad (erupción cutánea,fiebre, síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales tales como letargo y malestar) antesde interrumpir el tratamiento con abacavir. El síntoma aislado de una reacción dehipersensibilidad más frecuente fue una erupción cutánea. Además, en muy raras ocasiones sehan notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que habían reiniciado el tratamiento yno habían tenido previamente ningún síntoma de una reacción de hipersensibilidad. En amboscasos, si se decide reiniciar el tratamiento con abacavir, esto debe realizarse en un medio en el que laasistencia médica esté fácilmente disponible.

· Información importante para el paciente

Los prescriptores deben asegurarse que los pacientes estén completamente informados en relación ala siguiente información sobre la reacción de hipersensibilidad:

- Se debe concienciar a los pacientes de la posibilidad de que aparezca una reacción dehipersensibilidad a abacavir que puede originar una reacción que represente un riesgo para la vidao la muerte.

- Los pacientes que desarrollen signos o síntomas posiblemente relacionados con la reacción dehipersensibilidad DEBEN PONERSE EN CONTACTO con su médicoINMEDIATAMENTE.

- Debe recordarse a los pacientes hipersensibles a abacavir que nunca deben volver a tomar Kivexao cualquier otro medicamento que contenga abacavir (Ziagen oTrizivir).

- Con el fin de evitar el reinicio del tratamiento con abacavir, se debe pedir a los pacientes quehayan experimentado una reacción de hipersensibilidad que devuelvan a la farmacia loscomprimidos de Kivexa restantes.

- Se debe aconsejar a los pacientes que por cualquier motivo hayan interrumpido el tratamiento conKivexa y especialmente cuando se haya debido a posibles reacciones adversas o enfermedad, quese pongan en contacto con su médico antes de reiniciarlo.

- Se debe informar a los pacientes acerca de la importancia de tomar Kivexa de forma regular.

- Se debe recordar a cada paciente que lea el prospecto incluido en el envase de Kivexa.

- Se debe recordar la importancia de separar la Tarjeta Informativa incluida en el envase y dellevarla siempre consigo.

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósido se ha comunicado la aparición de acidosisláctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales(hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolorabdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios(respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

5La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallohepático o fallo renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomáticay acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles deaminotransferasas.

Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósido a pacientes (en especial,mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedadhepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes conhepatitis C concomitante y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden constituir un grupo deriesgo especial.

Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente.

Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasacorporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen lasconsecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo esincompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y eltratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores dela transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo delipodistrofia con factores del individuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados conel fármaco tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicosasociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de lagrasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condicionesde ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (versección 4.8).

Pancreatitis: Se ha comunicado la aparición de pancreatitis, pero la relación causal con el tratamientocon lamivudina y abacavir es incierta.

Ensayos clínicos: el beneficio de la combinación de abacavir y lamivudina como régimen una vez aldía está basado en un ensayo realizado en combinación con efavirenz en pacientes adultos no tratadospreviamente con fármacos antirretrovirales (ver sección 5.1).

Terapia triple con nucleósidos: Ha habido informes de una elevada tasa de fallo virológico y deaparición de resistencias en una fase temprana cuando abacavir y lamivudina se combinaron contenofovir disoproxil fumarato en un régimen de una vez al día.

Enfermedad hepática: Si se utiliza lamivudina concomitantemente para el tratamiento del VIH y de lahepatitis B, información adicional relacionada con el empleo de lamivudina en el tratamiento de lainfección por el virus de la hepatitis B está disponible en la Ficha técnica de Zeffix.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Kivexa en pacientes con trastornos hepáticossubyacentes significativos. Kivexa está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave(ver sección 4.3).

Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretrovírica combinada tienen unmayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso detratamiento antivírico concomitante para hepatitis B o C, por favor consúltese también la informaciónrelevante del producto para estos fármacos.

Si se interrumpe el tratamiento con Kivexa en pacientes co-infectados por el virus de la hepatitis B, serecomienda realizar un seguimiento periódico de las pruebas de función hepática y de los marcadores

6de la replicación del VHB de acuerdo a la práctica clínica habitual, ya que la retirada de lamivudinapuede dar lugar a una exacerbación aguda de la hepatitis (ver la Ficha técnica de Zeffix).

En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, existe unincremento en la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamientoantirretroviral combinado, y deben ser controlados de acuerdo con la práctica clínica habitual. Si existeevidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debe considerar lainterrupción o suspensión del tratamiento.

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido ynucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunciónmitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Losprincipales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia),trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudotransitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía,convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos sontransitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleótido o de nucleósido,incluso los niños VIH negativo, debe someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso designos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunciónmitocondrial. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales nacionales para utilizartratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, enpacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoriafrente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o unempeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primerassemanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplosrelevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianasgeneralizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquiersíntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infecciónavanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumode alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a lospacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular odificultad para moverse.

Excipientes: Kivexa contiene el colorante azoico amarillo anaranjado S, que puede causar reaccionesalérgicas.

Infecciones oportunistas: Los pacientes deben saber que Kivexa o cualquier terapia antirretroviral nocura la infección por VIH, y que todavía pueden desarrollar infecciones oportunistas y otrascomplicaciones de la infección por VIH. Por lo tanto los pacientes deben permanecer bajo estrechaobservación clínica por médicos experimentados en el tratamiento de estas enfermedades asociadascon el VIH.

Transmisión de HIV: Deberá informarse a los pacientes que el tratamiento antirretroviral actual,incluyendo Kivexa, no ha demostrado prevenir el riesgo de transmisión del VIH a otras personas porvía sexual o contaminación sanguínea. Deberá continuarse con el empleo de las precaucionesadecuadas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Kivexa contiene abacavir y lamivudina, por tanto cualquiera de las interacciones identificadas paraéstos individualmente, son relevantes para Kivexa. Los ensayos clínicos han demostrado que no hayinteracciones significativas desde el punto de vista clínico entre abacavir y lamivudina.

7Abacavir y lamivudina no son metabolizados significativamente por enzimas del citocromo P450 (talescomo CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6), tampoco inhiben o inducen este sistema enzimático. Por lotanto, hay una baja probabilidad de interacciones con antirretrovirales inhibidores de la proteasa, no-nucleósidos y otros medicamentos metabolizados por enzimas del citocromo P450. Las interaccionesque se relacionan a continuación no deben ser consideradas exhaustivas pero son representativas de lasclases de fármacos con los que se debe tener precaución.

Interacciones relativas a abacavir

Potentes inductores enzimáticos como rifampicina, fenobarbital y fenitoína pueden disminuirligeramente las concentraciones plasmáticas de abacavir por su acción sobre las UDP-glucuroniltransferasas.

El metabolismo de abacavir se ve alterado por la administración concomitante de etanol originándoseun incremento de alrededor de un 41% en el AUC de abacavir. Estos hallazgos no se consideranclínicamente significativos. Abacavir carece de efecto sobre el metabolismo del etanol.

Los compuestos retinoides se eliminan mediante la alcohol deshidrogenasa. Es posible la interaccióncon abacavir pero no ha sido estudiada.

En un estudio farmacocinético, la administración de 600 mg de abacavir dos veces al día conmetadona dio lugar a una reducción del 35% en la Cmax de abacavir y a un retraso de 1 hora en el valorde tmax, permaneciendo el AUC inalterada. Los cambios en la farmacocinética de abacavir no seconsideran relevantes desde el punto de vista clínico. En este ensayo, abacavir incrementó elaclaramiento sistémico medio de la metadona en un 22%. Por tanto, no se puede excluir la inducciónde enzimas metabolizantes. En los pacientes tratados con metadona y abacavir debe controlarse laevidencia de síntomas de abandono que indican una infra-dosificación, ya que ocasionalmente serequiere volver a determinar la dosis de metadona.

Interacciones relativas a lamivudina

La probabilidad de interacciones metabólicas con lamivudina es baja, debido al limitado metabolismoy unión a proteínas plasmáticas y al casi total aclaramiento renal. Debe considerarse la posibilidad deinteracción con otros medicamentos administrados al mismo tiempo que Kivexa, particularmentecuando la principal vía de eliminación sea la secreción renal activa, en especial mediante el sistema detransporte catiónico, por ejemplo trimetoprim. Otros medicamentos (por ej. ranitidina, cimetidina) seeliminan sólo en parte por este mecanismo, y no se demostró interacción con lamivudina. Losanálogos de nucleósido (por ej. zidovudina y didanosina) no se metabolizan por este mecanismo y esimprobable que interaccionen con lamivudina.

La administración de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg da lugar a un aumento en un 40%de la exposición a lamivudina, debido al componente trimetoprim. No obstante, a menos que elpaciente tenga una alteración renal, no es necesario ajustar la dosis de lamivudina (ver sección 4.2).La farmacocinética de trimetoprim o sulfametoxazol no se ve afectada. Cuando la administraciónconcomitante con cotrimoxazol esté justificada, los pacientes deberán ser vigilados clínicamente.Debe evitarse la administración conjunta de Kivexa con elevadas dosis de cotrimoxazol para eltratamiento de la neumonía por Pneumocystis carinii (NPC) y la toxoplasmosis.

Hasta que se disponga de más información, no se recomienda la administración conjunta delamivudina con foscarnet o ganciclovir por vía intravenosa.

Lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de zalcitabina cuando ambos medicamentos seutilizan al mismo tiempo. Por lo tanto no se recomienda la utilización de Kivexa en combinación conzalcitabina.

84.6 Embarazo y lactancia

No se recomienda el uso de Kivexa durante el embarazo. No se ha establecido la seguridad de abacaviry lamivudina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales con abacavir y lamivudinahan demostrado que existe toxicidad reproductiva (ver sección 5.3)

Se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no amamanten a sus niños bajo ningunacircunstancia con el fin de evitar la transmisión del VIH. Lamivudina se excreta en leche humana aconcentraciones similares a las encontradas en el suero. Es de esperar que abacavir se excrete tambiénen la leche humana, aunque este hecho no ha sido confirmado. Por lo tanto, se recomienda que lasmadres no amamanten a sus niños mientras están recibiendo tratamiento con Kivexa.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sedeben tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de Kivexa alconsiderar la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas comunicadas para Kivexa fueron consistentes con los perfiles de seguridadconocidos para abacavir y lamivudina cuando se administran como fármacos por separado. Paramuchas de ellas no está claro si están relacionados con el principio activo, con la amplia serie demedicamentos utilizados en el control de la infección causada por el VIH, o si son consecuencia de laenfermedad subyacente.

Hipersensibilidad a abacavir (ver también sección 4.4)

En los ensayos clínicos, aproximadamente el 5% de los individuos que reciben abacavir desarrolló unareacción de hipersensibilidad. En ensayos clínicos realizados con abacavir 600 mg una vez al día, latasa de hipersensibilidad comunicada permaneció dentro del rango establecido para abacavir 300 mgdos veces al día.

Alguna de estas reacciones de hipersensibilidad representó un riesgo para la vida y produjo la muerte apesar de las precauciones tomadas. Esta reacción se caracteriza por la aparición de síntomasindicativos de que varios órganos/sistemas corporales se encuentran implicados.

Casi todos los pacientes que desarrollen reacciones de hipersensibilidad presentarán fiebre y/oerupción (normalmente maculopapular o urticariforme) como parte del síndrome, no obstante hantenido lugar reacciones de hipersensibilidad sin erupción o fiebre.

Los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad a abacavir se resumen a continuación.Éstos se han identificado a partir, bien de ensayos clínicos, bien del seguimiento de farmacovigilanciatras la comercialización. Se señalan en negrita los signos y síntomas comunicados en al menos el10% de los pacientes con una reacción de hipersensibilidad.

Erupción (generalmente maculopapular o urticariforme)Cutáneos

Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, úlceras bucalesTracto gastrointestinal

Disnea, tos, dolor de garganta, síndrome de distress respiratorio en elTracto respiratorio

Fiebre, letargo, malestar, edema, linfoadenopatía, hipotensión,Otros

Cefalea, parestesiasNeurológicos/Psiquiátricos

9Hematológicos

Pruebas de función hepática elevadas, hepatitis, fallo hepáticoHepáticos/Pancreáticos

Mialgia, raramente miolisis, artralgia, creatina fosfoquinasa elevadaMusculoesqueléticos

Creatinina elevada, fracaso renalUrológicos

Inicialmente se pensaba que algunos pacientes con reacciones de hipersensibilidad presentabangastroenteritis, enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o una afección de tipo gripal.Este retraso en el diagnóstico de hipersensibilidad ha dado lugar a que continuase el tratamiento ovolviera a tratarse con abacavir, conduciendo a reacciones de hipersensibilidad más graves o muerte.Por lo tanto, en aquellos pacientes que presenten síntomas de estas enfermedades se debe considerarcuidadosamente un diagnóstico de reacción de hipersensibilidad.

Generalmente, los síntomas aparecieron en las primeras seis semanas (tiempo medio de aparición de11 días) de tratamiento con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momentodurante la terapia. Durante los dos primeros meses se requiere una estrecha supervisión médica,debiendo programarse una consulta con el paciente cada dos semanas.

Es probable que el tratamiento intermitente pueda incrementar el riesgo de desarrollar sensibilizacióny, por lo tanto, de que tengan lugar reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas. Enconsecuencia, se debe informar a los pacientes de la importancia de tomar Kivexa de forma regular.

El reinicio del tratamiento con abacavir después de una reacción de hipersensibilidad conduce a que,en cuestión de horas, vuelvan a aparecer los síntomas. Esta recurrencia puede ser más grave que en lapresentación inicial, y puede incluir hipotensión con riesgo para la vida y desenlace de muerte. Lospacientes que desarrollen esta reacción de hipersensibilidad deben interrumpir el tratamientocon Kivexa y nunca deben volver a ser tratados con Kivexa o con cualquier otro medicamentoque contenga abacavir (Ziagen o Trizivir).

Para evitar un retraso en el diagnóstico y reducir al mínimo el riesgo de una reacción dehipersensibilidad que ponga en peligro la vida del paciente, debe interrumpirse permanentemente eltratamiento con abacavir si no puede descartarse la hipersensibilidad, incluso cuando otrosdiagnósticos son posibles (enfermedades respiratorias, cuadro pseudogripal, gastroenteritis oreacciones a otros medicamentos).

Se han producido reacciones de hipersensibilidad de inicio rápido incluyendo reacciones queponen en peligro la vida del paciente después de reiniciar el tratamiento con abacavir enpacientes que habían tenido sólo uno de los síntomas principales de hipersensibilidad (erupcióncutánea, fiebre, síntomas gastrointestinales, respiratorios o generales tales como letargo ymalestar) antes de interrumpir el tratamiento con abacavir. El síntoma aislado de una reacciónde hipersensibilidad más frecuente fue una erupción cutánea. Además, en muy raras ocasionesse han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que habían reiniciado eltratamiento y no habían tenido previamente ningún síntoma de una reacción dehipersensibilidad. En ambos casos, si se decide reiniciar el tratamiento con abacavir esto deberealizarse en un medio en el que la asistencia médica esté fácilmente disponible.

Se debe advertir a cada paciente sobre esta reacción de hipersensibilidad a abacavir.

Muchas de las reacciones enumeradas a continuación se producen frecuentemente (náuseas, vómitos,diarrea, fiebre, letargo, erupción) en pacientes con hipersensibilidad a abacavir. Por lo tanto, en lospacientes con cualquiera de estos síntomas debe evaluarse cuidadosamente la aparición de estareacción de hipersensibilidad. Si se ha interrumpido el tratamiento con Kivexa en los pacientes porhaber experimentado cualquiera de estos síntomas y se decide reiniciar el tratamiento con unmedicamento que contenga abacavir, esto debe realizarse teniendo en cuenta que la asistencia médica

10esté fácilmente disponible (ver sección 4.4.). Muy raramente se han comunicado casos de eritemamultiforme, Síndrome de Stevens Johnson y necrolisis epidérmica tóxica en los que no se puededescartar hipersensibilidad a abacavir. En estos casos debe interrumpirse permanentemente eltratamiento con medicamentos que contengan abacavir.

A continuación se presentan las reacciones adversas consideradas al menos posiblemente relacionadascon abacavir o lamivudina, clasificadas por sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Lasfrecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10), poco frecuentes( 1/1000, < 1/100), raras ( 1/10.000, < 1/1000), muy raras (< 1/10.000).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.Sistema corporal Abacavir Lamivudina

Trastornos de la sangre y del Poco frecuentes: Neutropenia ysistema linfático anemia (ambas ocasionalmenteTrastornos del sistema Frecuentes: hipersensibilidadinmunológicoTrastornos del metabolismo y la Frecuentes: anorexianutriciónTrastornos del sistema nervioso Frecuentes: dolor de cabeza Frecuentes: Dolor de cabeza,Trastornos respiratorios, Frecuentes: Tos, síntomastorácicos y mediastínicos nasalesTrastornos gastrointestinales Frecuentes: náuseas, vómitos,Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: AumentosAlteraciones de la piel y deltejido subcutáneoTrastornos musculoesqueléticos Frecuentes: Artralgia,y del tejido conjuntivo alteraciones muscularesTrastornos generales yalteraciones en el lugar de laadministración

Con el uso de análogos de nucleósidos se han comunicado casos de acidosis láctica, a veces mortales,normalmente asociada a hepatomegalia grave y esteatosis hepática (ver sección 4.4).

11La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal(lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumentode la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasadorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia(ver sección 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficienciainmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes oasintomáticas (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgogeneralmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamientoantirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección4.4).

4.9 Sobredosis

No se han identificado síntomas o signos específicos tras una sobredosis aguda con abacavir olamivudina aparte de las enumeradas como reacciones adversas.

En caso de sobredosis, se vigilará al paciente para determinar la toxicidad (ver sección 4.8.) y seaplicará el tratamiento de soporte estándar que sea necesario. Dado que lamivudina es dializable,puede emplearse una hemodiálisis continua para el tratamiento de la sobredosificación, aunque ello nose ha estudiado. Se desconoce si abacavir puede eliminarse por diálisis peritoneal o hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH, combinaciones. CódigoATC: J05AR02.

Mecanismo de acción: Abacavir y lamivudina son INTI e inhibidores selectivos potentes del VIH-1 ydel VIH-2. Abacavir y lamivudina se metabolizan secuencialmente por kinasas intracelulares a losrespectivos 5'-trifosfato (TP), que son el grupo activo. Lamivudina-TP y carbovir-TP (la formatrifosfato activa de abacavir) son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa (TI)del VIH. Sin embargo, su actividad antiviral principal tiene lugar mediante incorporación de la formamonofosfato en la cadena del ADN viral, terminando la cadena. Los trifosfatos de abacavir ylamivudina muestran una afinidad significativamente menor por las ADN polimerasas de la célulahuésped.

Lamivudina ha mostrado un elevado sinergismo con zidovudina, inhibiendo la replicación del VIH encultivos celulares. Abacavir muestra sinergia in vitro en combinación con amprenavir, nevirapina yzidovudina. Ha demostrado ser aditivo en combinación con didanosina, estavudina y lamivudina.

Resistencia in vitro: La resistencia del VIH-1 a lamivudina implica el desarrollo de un cambio deaminoácido en M184I ó, más frecuentemente, en M184V cerca del centro activo de la transcriptasainversa viral (TI).

Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 resistentes a abacavir y se han relacionado concambios genotípicos específicos en la región del codon (codones M184V, K65R, L74V e Y115F) de laTI. La resistencia viral a abacavir se desarrolla relativamente despacio in vitro, precisando múltiplesmutaciones para un aumento clínicamente significativo en la CE50 sobre el virus de tipo salvaje.

12Resistencia in vivo (pacientes no tratados previamente): Las variantes M184V ó M184I aparecen enpacientes infectados con VIH-1 que reciben tratamiento antirretroviral que contiene lamivudina.

En ensayos clínicos pivotales se seleccionaron aislados de la mayoría de pacientes queexperimentaron fracaso virológico con un régimen que contenía abacavir, que no mostraron cambiosrelacionados con INTI respecto al estado basal (45%) o sólo se seleccionó M184V ó M184I (45%). Lafrecuencia de selección global para M184V ó M184I fue alta (54%) y menos frecuente fue la selecciónde L74V (5%), K65R (1%) e Y115F (1%) (ver Tabla). Se ha observado que la inclusión de zidovudinaen el régimen reduce la frecuencia de selección de L74V y K65R en presencia de abacavir (conzidovudina: 0/40, sin zidovudina 15/192, 8%).

Abacavir +Tratamiento TotalNúmero depacientesNúmero defracasos 43 90 158 306virológicosNúmero degenotipos entratamientoK65RL74VY115FM184V/IMATs3 3 (8%) 2 (4%) 4 (3%) 9 (4%)1. Combivir es una combinación a dosis fija de lamivudina y zidovudina2. Incluye tres fracasos no virológicos y cuatro fracasos virológicos no confirmados.3. Número de pacientes con 1 Mutaciones de Análogos de Timidina (MATs).

Las MATs pueden ser seleccionadas cuando los análogos de timidina se asocian con abacavir. En unmetaanálisis de seis ensayos clínicos, no se seleccionaron MATs en regímenes que contenían abacavirsin zidovudina (0/127), pero sí se seleccionaron en regímenes que contenían abacavir y el análogo detimidina, zidovudina (22/86, 26%),

Resistencia in vivo (pacientes tratados previamente): Las variantes M184V ó M184I emergen enpacientes infectados con VIH-1 que reciben tratamiento antirretroviral que contiene lamivudina y leconfieren alta resistencia a lamivudina.

Los datos in vitro disponibles sugieren que a pesar de la aparición de M184V, la continuación deltratamiento con lamivudina como parte de la terapia antirretroviral puede proporcionar actividadantirretroviral residual (probablemente debido a alteración de la replicación viral). No se haestablecido la relevancia clínica de estos hallazgos. De hecho, los datos clínicos disponibles son muylimitados y no permiten obtener conclusiones fiables al respecto. En cualquier caso, es preferible unaestrategia de inicio de tratamiento con INTIs con actividad a mantener el tratamiento con lamivudina.Por tanto, a pesar de la aparición de la mutación M184V, la continuación del tratamiento conlamivudina sólo debe considerarse en los casos en que no se disponga de otros INTIs activos.

Se ha demostrado una reducción de susceptibilidad a abacavir clínicamente significativa en aisladosclínicos de pacientes con replicación viral no controlada que han sido pretratados y son resistentes aotros inhibidores de nucleósido. En un metaanálisis de cinco ensayos clínicos donde se añadió ABCpara intensificar el tratamiento, de 166 pacientes, 123 (74%) presentaron M184V/I, 50 (30%)presentaron T215Y/F, 45 (27%) presentaron M41L, 30 (18%) presentaron K70R y 25 (15%)presentaron D67N. K65R no apareció y L74V e Y115F fueron poco frecuentes (<3%). El modelo de

13regresión logística del valor predictivo para el genotipo (ajustado según el ARN del VIH-1 plasmáticobasal [ARNv], el recuento de células CD4+, el número y duración de los tratamientos antirretroviralesprevios) mostró que la presencia de 3 o más mutaciones asociadas a resistencia a ITIAN se relacionócon la respuesta reducida en la Semana 4 (p=0,015) o 4 o más mutaciones en la Semana 24 (p<0,012).Además, la inserción de un complejo en la posición 69 o la mutación Q151M, frecuentementeencontrada en combinación con A62V, V75I, F77L y F116Y, causa un alto nivel de resistencia aabacavir.

Semana 4Estado basal demutación de latranscriptasa inversa nNingunaM184V solaUna mutación INTIDos mutacionesasociadas a INTITres mutacionesasociadas a INTICuatro o másmutaciones asociadasa INTI

Resistencia fenotípica y resistencia cruzada: La resistencia fenotípica a abacavir requiere M184V conal menos otra mutación seleccionada con abacavir, o M184V con múltiples TAMs.La resistencia cruzada fenotípica a otros INTI con la mutación M184V ó M184I sola es limitada.Zidovudina, didadosina, estavudina y tenofovir mantienen su actividad antirretroviral frente a esasvariantes del VIH-1. La presencia de M184V con K65R provoca aumento de la resistencia cruzadaentre abacavir, tenofovir, didadosina y lamivudina, mientras que M184V con L74V provoca aumentode la resistencia cruzada entre abacavir, didadosina y lamivudina.La presencia de M184V con Y115F provoca aumento de la resistencia cruzada entre abacavir ylamivudina. El empleo adecuado de abacavir puede realizarse siguiendo los algoritmos de resistenciaactualmente recomendados.

No es probable la aparición de resistencias cruzadas entre abacavir o lamivudina y otras clases defármacos antirretrovirales, por ej. IPs o INNTI.

Experiencia clínica

Pacientes no tratados previamenteSe ha investigado el régimen de tratamiento de una vez al día de abacavir y lamivudina en un ensayode 48 semanas, multicéntrico, doble-ciego, controlado (CNA30021) con 770 adultos infectados por elVIH, no tratados previamente. Estos fueron principalmente pacientes infectados por el VIHasintomáticos (CDC estado A). Fueron asignados aleatoriamente para recibir 600 mg de abacavir(ABC) una vez al día o 300 mg de abacavir dos veces al día, ambos en combinación con 300 mg delamivudina una vez al día y 600 mg de efavirenz una vez al día. Los resultados se resumen en lasiguiente tabla:

Respuesta Virológica en base a ARN VIH-1 Plasmático < 50 copias/ml en la Semana 48

ABC una vez al día ABC dos veces al díaRégimen de tratamientoRespuesta virológica

14Se observó un éxito clínico similar en ambos regímenes (punto estimado para la diferencia detratamiento: -1,7; 95% IC -8,4; 4,9). De estos resultados, se puede concluir con un 95% de confianza,que la diferencia real no es mayor de un 8,4% a favor del régimen de dos veces al día. Esta diferenciapotencial es suficientemente pequeña para concluir la no-inferioridad del régimen de abacavir una vezal día respecto al régimen de abacavir dos veces al día.

La incidencia total de fallo virológico (carga viral > 50 copias/ml) fue baja y similar en ambos gruposde tratamiento de una vez y dos veces al día (10% y 8% respectivamente). En el pequeño tamaño demuestra utilizado para los análisis genotípicos, hubo una tendencia hacia mayor grado de mutacionesasociadas a INTI en el régimen de abacavir una vez al día frente a dos veces al día. Debido a loslimitados datos obtenidos de este ensayo, no se pueden extraer conclusiones firmes. Actualmente losdatos a largo plazo con abacavir utilizado como régimen una vez al día (durante 48 semanas) sonlimitados.

Pacientes tratados con anterioridadEn el ensayo CAL30001, 182 pacientes con fallo virológico tratados con anterioridad fueron asignadosaleatoriamente y recibieron tratamiento con Kivexa una vez al día o abacavir 300 mg dos veces al díamás lamivudina 300 mg una vez al día, ambos en combinación con tenofovir y un IP o un INNTIdurante 48 semanas.Los resultados indican que el grupo tratado con Kivexa fue no-inferior al grupo tratado con abacavirdos veces al día, basado en reducciones similares del ARN del VIH-1 medido como el área bajo lacurva medio menos el basal (AAUCMB, -1,65 log10 copias/ml versus -1,83 log10 copias/mlrespectivamente, 95% IC -0,13; 0,38). Las proporciones de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml (50%frente a 47%) y < 400 copias/ml (54% frente a 57%) fueron también similares en cada grupo(población ITT). No obstante, estos resultados deben interpretarse con precaución ya que en esteensayo sólo se incluyeron pacientes tratados previamente de forma moderada, con desequilibrio entreambos grupos en relación con la carga viral basal.

En el ensayo ESS30008, 260 pacientes con supresión virológica en un régimen terapéutico de primeralínea con abacavir 300 mg más lamivudina 150 mg, ambos administrados dos veces al día y un IP o unINNTI, fueron asignados aleatoriamente para continuar este régimen o cambiar a Kivexa, más un IP oun INNTI durante 48 semanas. Los resultados indicaron que el grupo tratado con Kivexa fue asociadocon un similar resultado virológico (no-inferior) comparado con el grupo tratado con abacavir máslamivudina, basado en las proporciones de individuos con ARN del VIH-1 < 50 copias/ml (90% y85% respectivamente, 95% IC -2,7; 13,5).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los comprimidos de combinación a dosis fija de abacavir/lamivudina han mostrado serbioequivalentes a lamivudina y abacavir administrados por separado. Esto se demostró en un ensayode bioequivalencia, de dosis única, cruzado de 3 vías, de FDC en ayunas, en comparación con laadministración de dos comprimidos de abacavir 300 mg, más dos comprimidos de lamivudina 150 mg(en ayunas), y en comparación con FDC administrado con una comida rica en grasas, en voluntariossanos (n=30). En el estado de ayuno, no hubo diferencias significativas entre los distintoscomponentes en cuanto a la cantidad absorbida medida como el área bajo la curva de concentracionesplasmáticas-tiempo (AUC) y el pico de concentración máxima (Cmax). Se ha observado que el efectode los alimentos no es clínicamente significativo tras la administración de FDC en el estado de ayunoy con alimentos. Estos resultados indican que FDC puede tomarse con o sin alimentos. Laspropiedades farmacocinéticas de lamivudina y abacavir están descritas a continuación.

Absorción

Abacavir y lamivudina se absorben bien y rápidamente en el tracto gastrointestinal tras suadministración oral. La biodisponibilidad absoluta de abacavir y lamivudina por vía oral en adultos esde, aproximadamente, el 83% y del 80 ­ 85% respectivamente. El tiempo medio hasta lasconcentraciones séricas máximas (tmax) es de aproximadamente 1,5 horas y 1 hora para abacavir y

15lamivudina respectivamente. Tras una dosis única de 600 mg de abacavir, la Cmax media (CV) es4,26 µg/ml (28%) y el AUC medio (CV) es 11,95 µg.h/ml (21%). Tras la administración de múltiplesdosis de 300 mg/día de lamivudina por vía oral, durante 7 días, la Cmax media (CV) en estado deequilibrio es 2,04 µg/ml (26%) y el AUC medio (CV) es 8,87 µg.h/ml (21%).

Distribución

Los ensayos realizados con abacavir y lamivudina administrados por vía intravenosa mostraron que elvolumen aparente medio de distribución es 0,8 y 1,3 l/kg, respectivamente. Los estudios in vitro deunión a proteínas plasmáticas indican que abacavir se une sólo en una proporción baja a moderada(49%) a las proteínas del plasma humano a concentraciones terapéuticas. Lamivudina presenta unafarmacocinética lineal a lo largo del intervalo de dosis terapéuticas y muestra in vitro una unión aproteínas plasmáticas limitada (< 36%). Esto indica una escasa probabilidad de interacciones conotros medicamentos por desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas.

Los datos muestran que abacavir y lamivudina penetran en el sistema nervioso central (SNC) yalcanzan el líquido cefalorraquídeo (LCR). Ensayos realizados con abacavir muestran una relaciónLCR con respecto al AUC plasmática entre el 30 y el 44%. Los valores observados de lasconcentraciones máximas son 9 veces superiores a la CI50 de abacavir de 0,08 µg/ml ó 0,26 µMcuando se administran 600 mg de abacavir dos veces al día. Las relaciones medias de concentración enLCR/concentración sérica de lamivudina a las 2 - 4 horas de la administración por vía oral fueron,aproximadamente, de 12%. Se desconoce el verdadero grado de penetración en el SNC de lamivudinay su relación con la eficacia clínica.

Metabolismo

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose aproximadamente un 2% de la dosisadministrada por vía renal, como compuesto inalterado. Las principales vías metabólicas en el hombreson mediante la alcohol deshidrogenasa y por glucuronidación para producir el ácido 5'-carboxílico yel 5'-glucurónido que representan alrededor del 66% de la dosis excretada en la orina.

El metabolismo de lamivudina constituye una vía menor de eliminación. El aclaramiento delamivudina se realiza predominantemente mediante excreción renal del fármaco inalterado. Laprobabilidad de interacciones metabólicas con lamivudina es baja, debido al pequeño grado demetabolismo hepático (5 - 10%).

Eliminación

El valor medio de la semivida de abacavir es de, aproximadamente, 1,5 horas. Tras la administraciónde múltiples dosis de 300 mg de abacavir dos veces al día por vía oral, no se produce una acumulaciónsignificativa de abacavir. La eliminación de abacavir tiene lugar a través del metabolismo hepático conla posterior excreción de metabolitos principalmente en la orina. Los metabolitos y el abacavirinalterado representan un 83% de la dosis administrada de abacavir en la orina, siendo el restoeliminado en heces.

La semivida de eliminación de lamivudina observada es de 5 a 7 horas. El aclaramiento sistémicomedio de lamivudina es aproximadamente 0,32 l/h/kg, con un aclaramiento predominantemente renal(> 70%) mediante el sistema de transporte catiónico orgánico. Ensayos realizados en pacientes conalteración renal, demuestran que la eliminación de lamivudina se ve afectada por la disfunción renal.Se precisa reducción de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (ver sección4.2).

Farmacocinética intracelular

En un ensayo con 20 pacientes infectados por el VIH que recibían 300 mg de abacavir dos veces aldía, con una única toma de 300 mg en las 24 horas previas al período de muestreo, la mediageométrica de la vida media terminal del carbovir-TP intracelular en el estado de equilibrio fue de

1620,6 horas, en comparación con la media geométrica de la vida media plasmática de abacavir en esteensayo de 2,6 horas. En un ensayo cruzado con 27 pacientes infectados por el VIH, las exposiciones acarbovir-TP intracelular fueron mayores para el régimen de abacavir de 600 mg una vez al día(AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % y Cmin + 18 %) en comparación con el régimen de abacavir de 300mg dos veces al día. Para pacientes que recibían 300 mg de lamivudina una vez al día, la mediageométrica de la vida media terminal de lamivudina-TP se prolongó a 16-19 horas, en comparacióncon la media geométrica de la vida plasmática de lamivudina de 5 a 7 horas. En un ensayo cruzado con60 voluntarios sanos, los parámetros farmacocinéticos de lamivudina-TP intracelular fueron similares(AUC24,ss y Cmax24,ss) o menores (Cmin ­ 24 %) para el régimen de lamivudina de 300 mg una vez al díaen comparación con el régimen de lamivudina de 150 mg dos veces al día. En general, estos datosapoyan el empleo de 300 mg de lamivudina y 600 mg de abacavir una vez al día para el tratamiento delos pacientes con infección por el VIH. Adicionalmente, se ha demostrado la eficacia y seguridad deesta combinación administrada una vez al día en un ensayo clínico pivotal (CNA30021- verExperiencia Clínica).

Poblaciones especiales

Pacientes con alteración hepática: no se dispone de datos sobre el uso de Kivexa en pacientes conalteración hepática. Se han obtenido datos farmacocinéticos para abacavir y lamivudina de porseparado.

Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. Se ha estudiado la farmacocinética de abacavir enpacientes con alteración hepática leve (puntuación Child-Pugh 5-6) que recibieron una dosis única de600 mg de abacavir. Los resultados indicaron que, por término medio, el AUC de abacavir aumentó1,89 veces (1,32; 2,70) y que la semivida de abacavir aumentó 1,58 veces (1,22; 2,04). No es posibleuna recomendación acerca de la reducción de la dosis en pacientes con alteración hepática leve debidoa la variabilidad sustancial de la exposición a abacavir.

Los datos obtenidos en pacientes con alteración hepática moderada a grave demuestran que lafarmacocinética de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la disfunción hepática.

Pacientes con alteración renal: Se han obtenido datos farmacocinéticos para abacavir y lamivudina depor separado. Abacavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose aproximadamente un2% de abacavir inalterado en orina. La farmacocinética de abacavir en pacientes con enfermedad renalen fase terminal es similar a la de pacientes con función renal normal. Ensayos con lamivudinademuestran que las concentraciones plasmáticas (AUC) están aumentadas en pacientes con disfunciónrenal debido a la disminución del aclaramiento. Se requiere una reducción de dosis en pacientes conaclaramiento de creatinina < 50 ml/min.

Ancianos: no se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se dispone de datos en animales sobre los efectos de la combinación de abacavir y lamivudina, aexcepción de un resultado negativo en el test de micronúcleos en ratas in vivo.

Mutagenicidad y carcinogenicidad

Ni abacavir, ni lamivudina son mutagénicas en pruebas con bacterias pero, como muchos análogos denucleósidos, muestran actividad en pruebas in vitro en mamíferos tales como el ensayo de linfoma deratón. Este hecho es concordante con la actividad conocida de otros análogos de nucleósidos. Losresultados de un test de micronúcleos en ratas in vivo con abacavir y lamivudina en combinaciónfueron negativos.

Lamivudina no ha mostrado actividad genotóxica en estudios in vivo a dosis que dieron lugar aconcentraciones plasmáticas hasta 30 - 40 veces más elevadas que las concentraciones plasmáticasclínicas. Abacavir tiene una débil posibilidad de originar lesiones cromosómicas tanto in vitro como in

17vivo a las concentraciones elevadas estudiadas.

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de una combinación de abacavir y lamivudina. Enestudios de carcinogenicidad a largo plazo por vía oral realizados con ratas y ratones se demostró laausencia de potencial carcinogénico de lamivudina. Los estudios de carcinogenicidad realizados conabacavir administrado por vía oral en ratones y ratas, demostraron un incremento en la incidencia tantode tumores malignos como no malignos. Los tumores malignos aparecieron en la glándula delprepucio de machos y en el clítoris de hembras de ambas especies, así como en glándula tiroides demachos de rata y en el hígado, vejiga urinaria, ganglios linfáticos y debajo de la piel de hembras derata.

La mayoría de estos tumores aparecieron a la concentración de abacavir más elevada de 330 mg/kg/díaen ratones y de 600 mg/kg/día en ratas. El tumor de la glándula del prepucio resultó ser una excepción,apareciendo a una dosis de 110 mg/kg. La exposición sistémica en el nivel de no-efecto en ratas yratones fue equivalente a 3 y 7 veces la exposición sistémica en humanos durante el tratamiento.Aunque se desconoce el potencial carcinogénico en humanos, estos datos indican que el riesgo decarcinogenicidad en el hombre se ve compensado por el posible beneficio clínico.

Toxicidad con dosis repetida

En los estudios toxicológicos, el tratamiento con abacavir demostró incrementar el peso del hígado enratas y monos. Se desconoce la relevancia clínica de este hecho. No existe evidencia a partir de losestudios clínicos de que abacavir sea hepatotóxico. Además, en el hombre no se ha observadoautoinducción del metabolismo de abacavir o inducción del metabolismo de otros fármacosmetabolizados en el hígado.

Se observó una leve degeneración del miocardio en el corazón de ratones y ratas tras la administraciónde abacavir durante dos años. Las exposiciones sistémicas resultaron equivalentes a 7 ­ 24 veces laexposición sistémica esperada en humanos. No se ha determinado la relevancia clínica de estehallazgo.

Toxicología en la reproducción

En estudios de toxicidad reproductiva en animales se observó que lamivudina y abacavir atraviesan laplacenta.

Lamivudina no resultó ser teratogénica en los estudios con animales pero existieron indicios de unincremento en las muertes embrionarias tempranas en conejos con exposiciones sistémicasrelativamente bajas, comparables a las alcanzadas en humanos. En las ratas no se observó un efectosimilar, incluso con una exposición sistémica muy elevada.

Se demostró la existencia de toxicidad debida a abacavir para el embrión en desarrollo y para el fetoen ratas pero no en conejos. Estos hallazgos incluyeron una disminución del peso corporal fetal,edema fetal, un aumento de las variaciones en el esqueleto/malformaciones, muertes intrauterinasprematuras y abortos. No se puede extraer ninguna conclusión con respecto al potencial teratógeno deabacavir debido a su toxicidad embriofetal.

En un estudio de fertilidad realizado en ratas, se ha demostrado que abacavir y lamivudina carecen deefecto alguno sobre la fertilidad de machos o hembras.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo:estearato de magnesiocelulosa microcristalinacarboximetilalmidón sódico.

Cubierta pelicular:Opadry Naranja YS-1-13065-A conteniendo:hipromelosadióxido de titanio (E171)macrogol 400, polisorbato 80laca de aluminio amarillo anaranjado S (E110).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

30 comprimidos en blister opaco blanco (PVC/PVDC/Aluminio) y frascos blancos (PEAD) provistosde cierre resistentes a manipulación por niños.90 (3x30) comprimidos en blister opaco blanco (PVC/PVDC/Aluminio).Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group LtdGreenfordMiddlesex UB6 0NNReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/298/001-002EU/1/04/298/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

17 Diciembre 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Glaxo Operations UK Ltd(trading as Glaxo Wellcome Operations)Priory StreetWareHertfordshire SG12 0DJReino Unido

B CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALZIACIÓN

CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Resumen de las Característicasdel Producto, 4.2).

CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

23A. ETIQUETADO

24INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOREMBALAJE EXTERIOR - ENVASE BLISTER (CON BLUE BOX)(EXCLUYENDO MULTIENVASES)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Kivexa 600 mg/300 mg comprimidos recubiertos con películaabacavir/lamivudina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido recubierto con película contiene600 mg de abacavir (como sulfato)300 mg de lamivudina


3. LISTA DE EXCIPIENTES


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

30 comprimidos recubiertos con película

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Vía oral


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Contiene amarillo anaranjado S (E110), consultar el prospecto para mayor información

Separe la Tarjeta Informativa adjunta, contiene información de seguridad importante

¡ADVERTENCIA! En caso de que aparezca cualquier síntoma indicativo de reacciones dehipersensibilidad, póngase INMEDIATAMENTE en contacto con su médico

"Tirar de aquí"


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

25

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 30°C

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group LtdGreenfordMiddlesex UB6 0NNReino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/298/002

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIORSOLO PARA EL EMBALAJE EXTERIOR DE MULTIENVASES (CON BLUE BOX)3X30 COMPRIMIDOS ENVASADOS EN PLÁSTICO TRANSPARENTE

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Kivexa 600 mg/300 mg comprimidos recubiertos con películaabacavir/lamivudina

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