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KOLLOPAL 5 mg comprimidos, 60 COMPRIMIDOS

MERCK FARMA Y QUIMICA, S.A.

1. DENOMINACIÓN del medicamento

KOLLOPAL 5 mg comprimidos

2. ComposiciÓn cualitativa y cuantitativa

Cada comprimido contiene lisinopril dihidrato equivalente a 5 mg de lisinopril anhidro.

Para excipientes, ver 6.1. "Lista de excipientes".

3. forma farmacéutica

Comprimidos.Los comprimidos de 5 mg son blancos, redondos, marcados con un 5 en una cara y ranurados porel otro.

4. DATOS CLíNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

HipertensiónTratamiento de la hipertensión.

Insuficiencia cardiacaTratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática.

Infarto agudo de miocardioTratamiento a corto plazo (6 semanas) de pacientes hemodinámicamente estables en las 24 horassiguientes a un infarto agudo de miocardio.

Complicaciones renales de la diabetes mellitusTratamiento de la enfermedad renal en pacientes hipertensos con diabetes mellitus Tipo 2 ynefropatía incipiente (ver apartado 5.1.).

4.2 Posología y forma de administración

KOLLOPAL deberá administrarse por vía oral en una dosis única diaria. Como el resto de todoslos medicamentos tomados una vez al día, lisinopril deberá administrarse aproximadamentesiempre a la misma hora. La toma de alimentos no influye en la absorción de lisinopril.La dosis deberá individualizarse según el perfil del paciente y la respuesta de la presión arterial(ver apartado 4.4.).

HipertensiónKOLLOPAL puede utilizarse en monoterapia o en combinación con otras clases de medicamentosantihipertensivos.

Dosis inicial

En pacientes con hipertensión, la dosis inicial habitual recomendada es de 10 mg. Los pacientescon un sistema renina-angiotensina-aldosterona muy activado (en concreto con hipertensiónvasculorrenal, depleción de sal y/o volumen, descompensación cardiaca o hipertensión grave)pueden sufrir un descenso excesivo de la presión arterial tras la dosis inicial. En estos pacientes serecomienda una dosis inicial de 2,5­5 mg y el inicio del tratamiento deberá hacerse bajosupervisión médica. En caso de alteración renal se precisa una dosis inicial menor (ver Tabla 1, acontinuación).

Dosis de mantenimientoLa dosis de mantenimiento eficaz habitual es de 20 mg, administrados en una dosis única diaria.En general, si no puede lograrse el efecto terapéutico deseado en un periodo de 2 a 4 semanas conun nivel de dosis concreto, éste puede aumentarse de forma adicional. La dosis máxima utilizadaen los ensayos clínicos controlados a largo plazo fue de 80 mg/día.

Pacientes tratados con diuréticosTras el inicio del tratamiento con lisinopril puede producirse hipotensión sintomática, la cual esmás probable en pacientes que reciben terapia simultánea con diuréticos. Por consiguiente, serecomienda precaución, puesto que estos pacientes pueden tener depleción de volumen y/o sal. Sifuera posible, se suspenderá el diurético de 2 a 3 días antes de comenzar el tratamiento conlisinopril. En pacientes hipertensos en los que no puede suspenderse el diurético, el tratamientocon lisinopril deberá iniciarse con una dosis de 5 mg; debiendo monitorizarse la función renal y laconcentración sérica de potasio. La posología posterior de lisinopril deberá ajustarse según larespuesta de la presión arterial. En caso necesario, puede reanudarse el tratamiento diurético (verapartado 4.4. y apartado 4.5.).

Ajuste de la dosis en la alteración renalLa posología en los pacientes con alteración renal deberá basarse en el aclaramiento de creatinina,según se indica en la Tabla 1 siguiente:

Tabla 1. Ajuste de dosis en la alteración renal.Aclaramiento de creatinina (ml/min) Dosis inicial (mg/día)Inferior a 10 ml/min (incluidos los pacientes en diálisis) 2,5 mg*10-30 ml/min 2,5-5 mg31-80 ml/min 5-10 mg* La dosis y/o la frecuencia de administración deberán ajustarse dependiendo de la respuesta de lapresión arterial.La dosis puede aumentarse hasta que se controle la presión arterial o hasta un máximo de 40 mgal día.

Insuficiencia cardiacaEn pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática, lisinopril deberá utilizarse como tratamientoadyuvante de los diuréticos y, en su caso, de digitálicos o beta-bloqueantes. Puede comenzarsecon una dosis inicial de 2,5 mg una vez al día, que deberá administrarse bajo supervisión médicapara determinar el efecto inicial sobre la presión arterial. El aumento de la dosis de lisinoprildeberá realizarse:

· En incrementos no mayores de 10 mg· Con intervalos no inferiores a 2 semanas· Hasta alcanzar la dosis más alta tolerada por el paciente hasta un máximo de 35 mg una vez aldía

El ajuste de dosis deberá basarse en la respuesta clínica de cada paciente.En los pacientes con riesgo alto de hipotensión sintomática, por ejemplo, pacientes con depleciónde sal con o sin hiponatremia, hipovolemia o que han estado recibiendo tratamiento diuréticointenso, deberán corregirse estos trastornos, si fuese posible, antes de comenzar el tratamiento conlisinopril. Deberán monitorizarse la función renal y la concentración sérica de potasio (verapartado 4.4.).

Infarto agudo de miocardioLos pacientes deberán recibir, según proceda, los tratamientos habituales recomendados comotrombolíticos, aspirina y beta-bloqueantes. Puede utilizarse nitroglicerina intravenosa otransdérmica junto con lisinopril.

Dosis inicial (primeros tres días tras el infarto)El tratamiento con lisinopril puede comenzarse en las 24 horas siguientes al comienzo de lossíntomas, no debiéndose instaurar si la presión arterial sistólica es inferior a 100 mg Hg. Laprimera dosis de lisinopril es de 5 mg administrados por vía oral, seguidos de 5 mg a las 24 horas,10 mg a las 48 horas y posteriormente 10 mg una vez al día. Los pacientes con presión arterialsistólica baja (igual o inferior a 120 mm Hg) cuando se inicia el tratamiento o durante los tresprimeros días después del infarto deberán recibir una dosis inferior, 2,5 mg por vía oral (verapartado 4.4.).

En caso de alteración renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), deberá ajustarse la dosisinicial de lisinopril según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver Tabla 1).

Dosis de mantenimientoLa dosis de mantenimiento es de 10 mg una vez al día. Si aparece hipotensión (presión arterialsistólica igual o inferior a 100 mm Hg), puede administrarse una dosis diaria de mantenimiento de5 mg con disminuciones temporales a 2,5 mg si fuese necesario. Si aparece hipotensiónprolongada (presión arterial sistólica inferior a 90 mm Hg durante más de 1 hora) deberásuspenderse el tratamiento con lisinopril.

El tratamiento deberá continuar durante 6 semanas, tras las cuales deberá volver a evaluarse alpaciente. Los pacientes que desarrollan síntomas de insuficiencia cardiaca deberán continuar conlisinopril (ver apartado 4.2.).

Complicaciones renales de la diabetes mellitusEn los pacientes hipertensos con diabetes mellitus Tipo 2 y nefropatía incipiente, la dosis es de10 mg de lisinopril una vez al día, que puede aumentarse a 20 mg una vez al día si fueranecesario para conseguir una presión arterial diastólica en sedestación inferior a 90 mm Hg.

En caso de alteración renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), la dosis inicial de lisinoprildeberá ajustarse según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver Tabla 1).

Uso en pediatríaNo se han establecido por completo la eficacia y la seguridad de la utilización en niños; por lotanto, no se recomienda el uso en la edad pediátrica.

Uso en ancianosEn los estudios clínicos no hubo cambios relacionados con la edad en el perfil de eficacia yseguridad del fármaco. No obstante, cuando la edad avanzada se asocia con disminución de lafunción renal, deberán utilizarse las directrices establecidas en la Tabla 1 para determinar la dosisinicial de lisinopril. Posteriormente, la dosis deberá ajustarse según la respuesta de la presiónarterial.

Uso en pacientes con trasplante renalNo existe experiencia en la administración de lisinopril en pacientes con trasplante renal reciente;por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con lisinopril.

MINISTERIO4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad a lisinopril, a cualquiera de los excipientes o cualquier otro inhibidordel enzima conversor de angiotensina (ECA)· Antecedentes de angioedema asociado a un tratamiento previo con un inhibidor del ECA· Angioedema hereditario o idiopático· Segundo o tercer trimestres de la gestación (ver apartado 4.6.)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión sintomáticaRaramente se ha observado hipotensión sintomática en pacientes hipertensos nocomplicados. En pacientes hipertensos tratados con lisinopril, la hipotensión es másprobable si el paciente ha estado deplecionado de volumen, por ejemplo, por terapiadiurética, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómitos, o tiene una hipertensióngrave dependiente de la renina (ver apartado 4.5. y apartado 4.8.). En pacientes coninsuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observadohipotensión sintomática, siendo ésta más probable en aquellos pacientes con gradosmás graves de insuficiencia cardíaca, reflejado por el empleo de dosis altas dediuréticos del asa, hiponatremia o alteración de la función renal. En pacientes con riesgoalto de hipotensión sintomática, se monitorizarán bajo estrecha supervisión médica elinicio de la terapia y el ajuste de la dosis. Consideraciones similares son aplicables apacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular en quienes unadisminución excesiva de la presión arterial, podría ocasionar un infarto de miocardio oaccidente cerebrovascular.

Si se produjese hipotensión, el paciente deberá ser colocado en decúbito supino y, si esnecesario, recibirá una perfusión intravenosa de suero fisiológico. Una respuestahipotensora transitoria no es una contraindicación para dosis posteriores, quehabitualmente pueden administrarse sin dificultad, una vez que la presión arterialaumenta tras la expansión de volumen.

En algunos pacientes con insuficiencia cardiaca con presión arterial normal o baja,puede producirse un descenso adicional de la presión arterial sistémica con lisinopril.Este efecto es esperado y habitualmente no es una razón para suspender el tratamiento.Si la hipotensión llega a ser sintomática puede ser necesaria una reducción de la dosis osuspensión de lisinopril.

Hipotensión en el infarto agudo de miocardioEl tratamiento con lisinopril no debe iniciarse en pacientes con infarto agudo demiocardio que presenten riesgo de grave deterioro hemodinámico adicional después deltratamiento con un vasodilatador. Estos son pacientes con presión arterial sistólica de100 mm Hg o menor o en shock cardiogénico. Durante los 3 primeros días después delinfarto, la dosis deberá reducirse si la presión arterial sistólica es de 120 mm Hg oinferior. Las dosis de mantenimiento deberán reducirse a 5 mg o temporalmente a 2,5mg si dicha presión arterial sistólica es de 100 mm Hg o menor. Si la hipotensiónpersiste (presión arterial sistólica menor de 90 mm Hg durante más de 1 hora) entoncesse deberá suspender el tratamiento con lisinopril.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral/miocardiopatía hipertróficaAl igual que el resto de los inhibidores del ECA, lisinopril deberá administrarse con precaución enpacientes con estenosis mitral y obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo, tal comoen la estenosis aórtica o la miocardiopatía hipertrófica.

Alteración de la función renalEn caso de alteración renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), deberá ajustarse la dosisinicial de lisinopril según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver Tabla 1 en el apartado4.2.), y posteriormente en función de la respuesta al tratamiento. El control sistemático de lasconcentraciones sanguíneas de potasio y creatinina forma parte de la práctica médica normal enestos pacientes.

En pacientes con insuficiencia cardiaca, la hipotensión tras el inicio del tratamiento coninhibidores del ECA puede producir una alteración adicional de la función renal. En esta situaciónse ha comunicado insuficiencia renal aguda, habitualmente reversible.

En algunos pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o de la arteria enun riñón único, que han sido tratados con inhibidores del ECA, se han observadoincrementos de la concentración sanguínea de urea y creatinina sérica,normalmente reversibles con la suspensión del tratamiento. Esto esespecialmente probable en pacientes con insuficiencia renal. Si tambiénestuviera presente hipertensión vasculorrenal, existe un mayor riesgo dehipotensión grave e insuficiencia renal. En estos pacientes, el tratamiento seiniciará bajo estrecha vigilancia médica con dosis bajas y cuidadosa valoraciónde la dosis. Ya que el tratamiento con diuréticos puede ser un factorcontribuyente a lo anteriormente mencionado, se deberá interrumpir suadministración y la función renal se monitorizará durante las primeras semanasde tratamiento con lisinopril.

Algunos pacientes hipertensos, sin aparente enfermedad vasculorrenal pre-existente, han desarrollado incrementos en la concentración sanguínea de urea ycreatinina sérica, usualmente leves y transitorios, especialmente cuando lisinoprilse administró concomitantemente con un diurético. Esto es más probable enpacientes con alteración renal pre-existente, pudiendo requerirse la reducción dela dosis y/o suspensión del diurético y/o lisinopril .

En infarto agudo de miocardio, no se deberá iniciar el tratamiento con lisinopril enpacientes con evidencia de disfunción renal, definida como una concentración decreatinina sérica superior a 177 micromol/l y/o proteinuria por encima de 500mg/24 horas. Si dicha disfunción renal se desarrolla durante el tratamiento conlisinopril (concentración de creatinina sérica superior a 265 micromol/l o doble delvalor pre-tratamiento) entonces el médico deberá considerar la retirada delisinopril.

Hipersensibilidad/AngioedemaSe ha comunicado ocasionalmente angioedema en la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/olaringe en pacientes tratados con inhibidores del enzima conversor de angiotensina, incluidolisinopril. Esto puede aparecer en cualquier momento del tratamiento. En estos casos, deberásuspenderse inmediatamente el tratamiento con lisinopril y establecerse un tratamiento y unavigilancia adecuados para asegurar la resolución completa de los síntomas antes de dar de alta alos pacientes. Incluso en los casos en los que se observa únicamente hinchazón de la lengua, sindificultad respiratoria, los pacientes pueden precisar observación prolongada, ya que eltratamiento con anti-histamínicos y corticoides puede no ser suficiente.

Se han comunicado muy raras veces fallecimientos por angioedema asociado a edema laríngeo ode la lengua. Los pacientes con afectación de la lengua, glotis o laringe son proclives a sufrirobstrucción de la vía respiratoria, sobre todo los que tienen antecedentes de cirugía de las víasrespiratorias. En estos casos deberá administrarse tratamiento de emergencia inmediatamente.Este tratamiento puede consistir en la administración de adrenalina y/o el mantenimiento de unavía área abierta. El paciente deberá permanecer bajo vigilancia médica estrecha hasta la resolucióncompleta y mantenida de los síntomas.

Los inhibidores del enzima conversor de angiotensina producen una mayor tasa de angioedema enpacientes de raza negra que en el resto de los pacientes.

Los pacientes con un historial de angioedema no relacionado con terapia inhibidora del ECA,puede aumentar el riesgo de presencia del angioedema cuando son tratados con este grupo defármacos (ver apartado 4.3.).

Reacciones anafilactoides en pacientes en hemodiálisisSe han comunicado reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a diálisis con membranas dealto flujo (p. ej., AN 69) y tratados simultáneamente con un inhibidor del ECA. En estos pacientesdeberá considerarse la utilización de un tipo diferente de membrana de diálisis o diferente clase deagente antihipertensivo.

Reacciones anafilactoides durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)En raras ocasiones, los pacientes que reciben inhibidores del ECA durante la aféresis delipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano han sufrido reaccionesanafilactoides peligrosas para la vida. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente eltratamiento inhibidor del ECA antes de cada aféresis.

DesensibilizaciónLos pacientes que reciben inhibidores del ECA durante tratamiento dedesensibilización (por ejemplo, picadura de los himenópteros) han presentadoreacciones anafilactoides mantenidas; en los mismos pacientes, esas reaccionesse han evitado cuando los inhibiores del ECA se suspendieron temporalmente,pero reaparecieron con una re-administración inadvertida de la especialidadfarmacéutica.

Insuficiencia hepáticaMuy raramente, los inhibidores del ECA se han asociado con un síndrome que comienza conictericia colestásica y progresa a necrosis fulminante y (a veces) a la muerte; no obstante elmecanismo de este síndrome no se conoce. Los pacientes que reciben lisinopril y que desarrollanictericia o elevaciones notables de los enzimas hepáticos deberán suspender el tratamiento conlisinopril y someterse a seguimiento médico adecuado.

Neutropenia/AgranulocitosisSe han comunicado neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes quereciben inhibidores del ECA. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones, laneutropenia aparece ocasionalmente. La neutropenia y la agranulocitosis son reversibles tras lasuspensión del inhibidor del ECA. lisinopril se utilizará con gran precaución en pacientes conenfermedad vascular del colágeno, tratamiento inmunosupresor, tratamiento con alopurinol oprocainamida o una combinación de estos factores, sobre todo si hay una alteración de la funciónrenal previa. Algunos de estos pacientes desarrollan infecciones graves, que en escasassituaciones no responden al tratamiento antibiótico intensivo. Si se utiliza lisinopril en estospacientes, se recomienda controlar de forma periódica los recuentos de leucocitos y deberáindicarse a los pacientes que comuniquen cualquier signo de infección.

RazaLos inhibidores del enzima conversor de angiotensina producen una mayor tasa de angioedema enpacientes de raza negra que en el resto de los pacientes.Como los demás inhibidores del ECA, lisinopril puede ser menos eficaz para disminuir la presiónarterial en pacientes de raza negra que en el resto de los pacientes, posiblemente por una mayorprevalencia de estados de renina baja en la población hipertensa de raza negra.

TosSe ha comunicado tos con el empleo de inhibidores del ECA.Característicamente, la tos es no productiva, persistente y cesa después desuspender el tratamiento. La tos inducida por los inhibidores del ECA deberáconsiderarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/AnestesiaEn pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes queproducen hipotensión, lisinopril puede bloquear la formación de angiotensina II,secundaria a la liberación compensadora de renina. Si se produce hipotensión yse considera debida a este mecanismo, puede corregirse mediante expansión devolumen.

HipercaliemiaSe han observado elevaciones de la concentración sérica de potasio en algunos pacientes tratadoscon inhibidores del ECA, incluido lisinopril. Los pacientes con riesgo de desarrollar hipercaliemiaengloban aquellos con insuficiencia renal, diabetes mellitus o los que reciben simultáneamentediuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienenpotasio, o los pacientes que toman otros fármacos que se asocian a un aumento del potasio sérico(p. ej., heparina). Si se considera adecuada la utilización simultánea de los anteriores agentes, serecomienda una monitorización regular de la concentración sérica de potasio (ver apartado 4.5.) .

Pacientes diabéticosEn pacientes diabéticos tratados con agentes antidiabéticos orales o insulina deberá vigilarseestrechamente el control glucémico durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor delECA (ver apartado 4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

LitioEn general, no se recomienda la combinación de litio y lisinopril (ver apartado 4.5.).

Embarazo y lactanciaLisinopril no deberá utilizarse durante el primer trimestre del embarazo. lisinopril estácontraindicado durante el segundo y tercer trimestres del embarazo (ver apartado 4.3.). Cuando sedetecta embarazo, deberá suspenderse el tratamiento con lisinopril tan pronto como sea posible(ver apartado 4.6.).

Durante la lactancia, no se recomienda el empleo de lisinopril.4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

DiuréticosCuando se añade un diurético al tratamiento de un paciente que está recibiendolisinopril, el efecto antihipertensivo es habitualmente adicional.En los pacientes en tratamiento con diuréticos y especialmente en los que eltratamiento diurético ha sido recientemente instituido, ocasionalmente se puedeproducir una excesiva reducción de la presión arterial al administrar lisinoprilconcomitantemente. Se puede minimizar la posibilidad de hipotensiónsintomática con lisinopril suspendiendo el diurético antes de administrar lisinopril(ver apartado 4.4. y apartado 4.2.).

Suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal conteniendopotasioAunque en los estudios clínicos el potasio sérico permaneció generalmente dentro delos límites normales, se ha producido hipercaliemia en algunos pacientes. Son factoresde riesgo para el desarrollo de hipercaliemia: insuficiencia renal, diabetes mellitus y eluso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (ej. espironolactona, triamterenoo amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de sal conteniendo potasio; lautilización de cualquiera de éstos, particularmente en pacientes con alteración de lafunción renal, puede conducir a un aumento significativo del potasio sérico.

Si se administra lisinopril con un diurético perdedor de potasio, puede reducirse la hipocaliemiainducida por el diurético.

LitioDurante la administración simultánea de litio e inhibidores del ECA se han comunicado aumentosreversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad. La utilización simultánea dediuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad por litio y potenciar la ya aumentadatoxicidad del litio con los inhibidores del ECA. No se recomienda la utilización de lisinopril conlitio, pero si se considera necesaria esta combinación deberá realizarse un control cuidadoso de losniveles séricos de litio (ver apartado 4.4.).

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluido ácido acetilsalicílico 3 g/díaLa administración crónica de AINEs puede reducir el efecto antihipertensivo de un inhibidor delECA. Los AINEs y los inhibidores del ECA ejercen un efecto aditivo sobre el aumento delpotasio sérico y pueden ocasionar un deterioro de la función renal. Estos efectos suelen serreversibles. Puede aparecer en raras ocasiones insuficiencia renal aguda, sobre todo en pacientescon función renal comprometida, como ancianos o pacientes deshidratados.

Otros agentes antihipertensivosLa utilización simultánea de estos agentes puede aumentar los efectos hipotensores de lisinopril.El empleo concomitante con nitroglicerina y otros nitratos u otros vasodilatadores puededisminuir aún más la presión arterial.

Antidepresivos tricíclicos/Antipsicóticos/AnestésicosLa utilización simultánea de ciertos medicamentos anestésicos, antidepresivos tricíclicos yantipsicóticos con inhibidores del ECA puede producir una disminución adicional de la presiónarterial (ver apartado 4.4.).

SimpaticomiméticosLos simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores del ECA.

AntidiabéticosLos estudios epidemiológicos han indicado que la utilización simultánea de inhibidores del ECA ymedicamentos antidiabéticos (insulinas, agentes antidiabéticos orales) puede producir un aumentodel efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Parece que es más probable que ocurraeste fenómeno durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes conalteración renal.

Acido acetilsalicílico, trombolíticos, betabloqueadores, nitratosLisinopril puede utilizarse junto con ácido acetilsalicílico (con dosis cardiológicas), trombolíticos,beta-bloqueantes y/o nitratos.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoLisinopril no deberá utilizarse durante el primer trimestre del embarazo. Cuando se planee o seconfirme un embarazo, se cambiará a un tratamiento alternativo lo antes posible. En humanos nose han realizado estudios controlados con inhibidores del ECA, pero en un número limitado decasos con exposición de toxicidad durante el primer trimestre del embarazo no parecen habersemanifestado malformaciones compatibles con fetotoxicidad humana, como se describe másadelante.

Lisinopril está contraindicado durante el segundo y el tercer trimestres del embarazo (ver apartado4.3.).

Se sabe que la exposición prolongada a un inhibidor del ECA durante el segundo y tercertrimestres induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retrasode la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hipercaliemia)(ver también apartado 5.3.).

En caso de exposición a lisinopril durante el segundo trimestre del embarazo, se recomienda unestudio ecográfico de la función renal y del cráneo.

Los recién nacidos a cuyas madres se les haya administrado lisinopril deberán ser observadosestrechamente en cuanto a hipotensión, oliguria e hipercaliemia. lisinopril, el cual atraviesa laplacenta, se ha retirado de la circulación neonatal por diálisis peritoneal con algún beneficioclínico y, en teoría, puede retirarse por exanguinotransfusión.

LactanciaNo se conoce si lisinopril se excreta en la leche humana. Lisinopril se excreta en la leche de rataslactantes. No se recomienda el uso de lisinopril en mujeres lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Cuando se conduzcan vehículos o se maneje maquinaria, deberá tenerse en cuenta que puedeaparecer ocasionalmente sensación de mareo o cansancio.

4.8 Reacciones adversas

Durante el tratamiento con lisinopril y otros inhibidores del ECA se han observado y comunicadolas siguientes reacciones adversas con las frecuencias indicadas a continuación: Muy frecuentes( 10 %), frecuentes ( 1 %, < 10 %), poco frecuentes ( 0,1, < 1 %), raras ( 0,01,< 0,1 %), muyraras (< 0,01 %) incluyendo informes de casos aislados.

TRASTORNOS DE LA SANGRE Y SISTEMA LINFÁTICO:raros: disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito.muy raros: depresión de la médula ósea, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia,agranulocitosis (ver apartado 4.4.), anemia hemolítica, linfadenopatía,enfermedad autoinmune.

Trastornos del metabolismo y nutricionales:muy raros: hipoglucemia.

TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO Y PSIQUIÁTRICOS:frecuentes: mareo, cefalea.poco frecuentes: alteraciones del estado de ánimo, parestesia, vértigo, alteraciones delsentido del gusto, trastornos del sueño.raros: confusión mental.

TRASTORNOS CARDIACOS Y VASCULARES:frecuentes: efectos ortostáticos (incluida hipotensión).poco frecuentes: infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, posiblementesecundario a una hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo (verapartado 4.4.), palpitaciones, taquicardia, fenómeno de Raynaud.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:frecuentes: tos.poco frecuentes: rinitis.muy raros: broncospasmo, sinusitis, alveolitis alérgica/neumonía eosinofílica.

TRASTORNOS DIGESTIVOS:frecuentes: diarrea, vómitos.poco frecuentes: náuseas, dolor abdominal e indigestión.raros: sequedad de boca.muy raros: pancreatitis, angioedema intestinal, hepatitis (hepatocelular ocolestásica), ictericia e insuficiencia hepática (ver apartado 4.4).

TRASTORNOS CUTÁNEOS Y DEL TEJIDO SUBCUTÁNEO:Poco frecuentes: erupción, prurito.raros: hipersensibilidad/edema angioneurótico: edema angioneurótico de la cara,extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (ver apartado 4.4.),urticaria, alopecia, psoriasis.muy raros: diaforesis, pénfigo, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Se ha comunicado un complejo sintomático que puede incluir una o más de las siguientessituaciones: fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, anticuerpos antinucleares (ANA)positivos, velocidad de sedimentación globular (VSG) elevada, eosinofilia y leucocitosis,erupción cutánea, fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas.

MINISTERIOTRASTORNOS RENALES Y URINARIOS:frecuentes: disfunción renal.raros: uremia, insuficiencia renal aguda.muy raros: oliguria/anuria.

Trastornos del sistema reproductor y mama:poco frecuentes: impotencia.raros: ginecomastia.

Trastornos generales y del lugar de administración:poco frecuentes: fatiga, astenia.

Determinaciones de laboratorio:poco frecuentes: aumento de la urea sanguínea, aumento de la creatinina sérica, aumentoraros:

4.9 Sobredosis

En humanos se dispone de datos limitados de sobredosis. Los síntomas asociados a sobredosis delos inhibidores del ECA pueden ser hipotensión, shock circulatorio, alteraciones electrolíticas,insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad ytos.

El tratamiento recomendado de la sobredosis es la perfusión intravenosa de suero fisiológico. Sise produce hipotensión, deberá colocarse al paciente en posición de shock. En caso de estardisponible, también puede considerarse el tratamiento con una perfusión de angiotensina II y/ocatecolaminas intravenosas. Si la administración es reciente, se tomarán medidas para eliminarlisinopril (p. ej., inducción de vómito, lavado gástrico, administración de absorbentes y sulfatosódico). Puede retirarse lisinopril de la circulación general mediante hemodiálisis (ver apartado4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). En caso de bradicardia resistente altratamiento está indicado la utilización de un marcapasos. Deberán controlarse con frecuencia lasconstantes vitales y las concentraciones séricas de electrólitos y creatinina.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo fármaco-terapéutico: Inhibidores del enzima conversor de angiotensina, Código ATC:C09A A03.

Lisinopril es un inhibidor de la peptidil dipeptidasa, el cual inhibe el enzimaconversor de angiotensina (ECA) que cataliza la conversión de angiotensina I alpéptido vasoconstrictor angiotensina II. Angiotensina II también estimula lasecreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. La inhibición del ECA dalugar a concentraciones reducidas de angiotensina II, que conduce a unadisminución de la actividad vasopresora y a una secreción reducida dealdosterona; ésto último puede ocasionar un aumento en la concentración depotasio sérico.Aunque se cree que el mecanismo a través del cual lisinopril disminuye la presiónarterial se debe principalmente a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, lisinopril ha mostrado tener acción anti-hipertensiva incluso en pacienteshipertensos con bajos niveles de renina. El ECA es idéntico a quinasa II, enzima quedegrada la bradiquinina. Todavía no se ha dilucidado si los niveles elevados debradiquinina, un potente péptido vasodilatador, juegan un papel en los efectosterapéuticos de lisinopril.

Se ha estudiado el efecto de lisinopril sobre la mortalidad y morbilidad en insuficienciacardíaca comparando una dosis alta (32,5 mg ó 35 mg una vez al día) con una dosisbaja (2,5 mg ó 5 mg una vez al día). En un estudio de 3164 pacientes, con una medianade seguimiento de 46 meses de los pacientes supervivientes, la dosis alta de lisinoprilprodujo una reducción del 12% en el riesgo del parámetro de valoración combinado demortalidad y hospitalización por cualquier causa (p=0,002) y una reducción del 8% delriesgo en la mortalidad debida a todas las causas y hospitalización cardiovascular(p=0,036) en comparación con la dosis baja. Se observaron reducciones del riesgo demortalidad debida a todas las causas (8 %: p = 0,128) y de mortalidad cardiovascular(10 %: p = 0,073). En un análisis "post-hoc", se redujo en un 24 % (p = 0,002) el númerode hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en los pacientes tratados con lisinopril endosis altas en comparación con dosis bajas. Los efectos beneficiosos sintomáticosfueron similares en pacientes tratados con dosis altas y bajas de lisinopril.

Los resultados del estudio mostraron que los perfiles globales de reacciones adversaspara pacientes tratados con dosis altas o bajas de lisinopril fueron similares tanto ennaturaleza como en número. Las reacciones predecibles resultantes de la inhibición delECA, tales como hipotensión o función renal alterada, fueron tratables y raramenteprodujeron la retirada del tratamiento. La tos fue menos frecuente en pacientes tratadoscon dosis altas de lisinopril en comparación con las dosis bajas.

En el ensayo clínico GISSI-3, en el que se utilizó un diseño factorial 2x2 para comparar losefectos de lisinopril y nitroglicerina por separado o en combinación durante 6 semanas frente acontrol en 19.394 pacientes a los que se les administró el tratamiento en las primeras 24 horas trasun infarto agudo de miocardio, lisinopril produjo una disminución estadísticamente significativadel riesgo de mortalidad del 11 % en comparación con el control (2p = 0,03). La reducción delriesgo con nitroglicerina no fue significativa, pero la combinación de KOLLOPAL y este fármacoprodujo una disminución significativa del riesgo de mortalidad del 17 % frente al control(2p = 0,02). En los subgrupos de ancianos (edad > 70 años) y mujeres, predefinidos comopacientes con riesgo alto de mortalidad, se observaron efectos beneficiosos significativos en elparámetro de valoración combinado de mortalidad y función cardiaca. El parámetro de valoracióncombinado en todos los pacientes, así como en los subgrupos de riesgo alto, a los 6 meses tambiénmostró un efecto beneficioso en los tratados con lisinopril o lisinopril con nitroglicerina durante6 semanas, lo que indica un efecto preventivo de lisinopril. Como es de esperar en cualquiertratamiento vasodilatador, la terapia con lisinopril se asoció a aumento de la incidencia dehipotensión y disfunción renal, pero éstas no se asociaron a un aumento proporcional de lamortalidad.

En un ensayo clínico multicéntrico doble ciego con distribución aleatoria en el que se comparólisinopril con un antagonista del calcio en 335 pacientes hipertensos con diabetes mellitus Tipo 2con nefropatía incipiente caracterizada por microalbuminuria, la administración de lisinopril10 mg a 20 mg una vez al día durante 12 meses redujo las presiones arteriales sistólica ydiastólica en 13/10 mm Hg y la excreción urinaria de albúmina en un 40 %. En comparación conel antagonista del calcio, que produjo una disminución similar de la presión arterial, los pacientestratados con KOLLOPAL mostraron una disminución de la excreción urinaria de albúminasignificativamente mayor, lo que proporciona una prueba de que la acción inhibidora del ECA delisinopril reduce la microalbuminuria por un mecanismo directo sobre los tejidos renales adicionala su efecto hipotensor.

El tratamiento con lisinopril no influye sobre el control glucémico, como demuestra la ausencia deefecto significativo sobre los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Lisinopril es un inhibidor del ECA no sulfidrílico activo por vía oral.

AbsorciónTras la administración oral de lisinopril, las concentraciones séricas máximas se presentan enalrededor de 7 horas, aunque hubo una tendencia a un pequeño retraso en la consecución de estasconcentraciones séricas máximas en pacientes con infarto agudo de miocardio. Según larecuperación urinaria, la absorción media de lisinopril es del 25 %, con una variabilidadinterpacientes del 6-60 % en el intervalo de dosis estudiado (5-80 mg). En los pacientes coninsuficiencia cardiaca, la biodisponibilidad absoluta se reduce aproximadamente un 16 %. Laabsorción de lisinopril no se altera en presencia de alimentos.

DistribuciónLisinopril no parece unirse a proteínas séricas diferentes del enzima conversor de angiotensina(ECA). Los estudios en ratas indican que lisinopril apenas atraviesa la barrera hemato-encefálica.

EliminaciónLisinopril no sufre metabolismo, y se excreta sin cambios en la orina. Tras la administraciónmúltiple, lisinopril presenta una semivida de acumulación eficaz de 12,6 horas. El aclaramiento delisinopril en pacientes sanos es aproximadamente de 50 ml/min . La disminución de lasconcentraciones séricas muestra una fase terminal prolongada, que no contribuye a laacumulación del fármaco. Esta fase terminal probablemente representa una unión saturable alECA y no es proporcional a la dosis.

Alteración hepáticaLa alteración hepática en pacientes cirróticos produjo una disminución de la absorción delisinopril (alrededor de un 30 %, determinado mediante recuperación urinaria) y un aumento en laexposición (alrededor de un 50 %) en comparación con personas sanas debido a una disminucióndel aclaramiento.

Alteración renalLa alteración renal disminuye la eliminación de lisinopril, que se excreta a través de los riñones,aunque esta disminución sólo comienza a ser clínicamente importante cuando la tasa de filtraciónglomerular es inferior a 30 ml/min. En la alteración renal leve a moderada (aclaramiento decreatinina 30-80 ml/min), el ABC medio aumentó únicamente en un 13%, mientras que en laalteración renal grave (aclaramiento de creatinina 5-30 ml/min) este valor se incrementó en 4,5veces.Lisinopril puede eliminarse mediante diálisis. Durante 4 horas de hemodiálisis, lasconcentraciones plasmáticas de lisinopril disminuyeron un promedio del 60 %, con unaclaramiento por diálisis de entre 40 y 55 ml/min.

Insuficiencia cardiacaLos pacientes con insuficiencia cardiaca presentan una exposición mayor a lisinopril encomparación con personas sanas (aumento promedio del ABC del 125 %), aunque según larecuperación urinaria de este fármaco, existe una disminución de la absorción de alrededor del16 % en comparación con dicho grupo de personas sanas.

AncianosLos pacientes ancianos tienen concentraciones sanguíneas mayores y valores superiores del áreabajo la curva de la concentración frente al tiempo (aumento de alrededor del 60 %) encomparación con las personas jóvenes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los humanos según los estudiosconvencionales de farmacología general, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencialcarcinogénico. Se ha demostrado que los inhibidores del enzima conversor de angiotensina, comoclase, producen efectos adversos sobre el desarrollo fetal tardío que originan muerte fetal ydefectos congénitos, sobre todo en el cráneo. También se han comunicado fetotoxicidad, retrasodel crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso. Se cree que estas anomalías deldesarrollo se deben en parte a la acción directa de los inhibidores del ECA sobre el sistemarenina-angiotensina fetal y en parte a la isquemia que se produce por la hipotensión materna y ladisminución del flujo sanguíneo fetal-placentario y del aporte de oxígeno/nutrientes al feto.

6. datos farmacEuticos

6.1 Lista de excipientes

Hidrógeno fosfato de calcio dihidratoAlmidón de maízManitolTalcoEstearato de magnesio

6.2 Incompatibilidades

No se conocen.

MINISTERIO6.3 Período de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se requieren.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

KOLLOPAL 5 mg comprimidos: Blister PVC/aluminio, envases conteniendo 15, 28, 30, 50, 60 o100 comprimidos.

No todos los formatos están comercializados en todos los países.

6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

No se precisan instrucciones especiales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Merck Farma y Química, S.A.Polígono Merck08100 ­ Mollet del Vallés (Barcelona)ESPAÑA

8. NUMERO(s) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

KOLLOPAL 5 mg comprimidos: nº reg. 64.080

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / REVALIDACIÓN DE LAAUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Julio de 2001

10 FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

Octubre de 2004.

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