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LABODREX 10 MG/12,5 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS, 28 comprimidos

MEDA AB

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Labodrex® 10 mg / 12,5 mg comprimidos recubiertosLabodrex® 20 mg / 25 mg comprimidos recubiertos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de Labodrex 10 mg / 12,5 mg contiene 10 mg de benazepril (DOE)hidrocloruro y 12,5 mg de hidroclorotiazida (DOE).Cada comprimido de Labodrex 20 mg / 25 mg contiene 20 mg de benazepril (DOE)hidrocloruro y 25 mg de hidroclorotiazida (DOE).Para la lista de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Labodrex 10 mg / 12,5 mg: comprimidos recubiertos de color rosa.Labodrex 20 mg / 25 mg: comprimidos recubiertos de color rojo.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasTratamiento de la hipertensión arterial cuando la respuesta terapéutica a la monoterapiano ha sido satisfactoria

4.2 Posología y forma de administraciónEn pacientes que no respondan suficientemente a la monoterapia con un inhibidorde la ECA, se puede lograr una reducción de la presión más significativa mediante elcambio de tratamiento a Labodrex. Para los pacientes que habían estado tomandoCibacen® 10 mg ó 20 mg una vez al día, la posología correspondiente al cambio detratamiento será de un comprimido de Labodrex 10 mg / 12,5 mg ó un comprimido deLabodrex 20 mg / 25 mg, una vez al día.

En pacientes que no respondan suficientemente a hidroclorotiazida (25 ó 50 mg, unavez al día) o a otro diurético tiazídico, la posología recomendada es de un comprimidode Labodrex 10 mg / 12,5 mg una vez al día. El tratamiento con diurético deberá serinterrumpido por lo menos tres días antes del inicio del tratamiento con Labodrex. Lospacientes deberán ser adecuadamente controlados.

Aquellos pacientes cuya presión arterial esté controlada con la combinación libre debenazepril más hidroclorotiazida, podrán pasar a la posología de Labodrex quecontenga la misma cantidad de benazepril.

Frecuencia de administraciónSi después de 3-4 semanas de tratamiento con 1 comprimido de Labodrex 10 mg / 12,5mg, una vez al día, la presión arterial no se ha controlado, se pasará a un comprimido de

Labodrex 20 mg / 25 mg una vez al día. Si tras un período similar todavía no se hacontrolado la presión, o en pacientes con presión arterial grave o difícil de controlar, seadministrará Labodrex 20 mg / 25 mg, dos veces al día y si aún no se logra controlar lapresión, se asociará otro antihipertensor. No se recomienda asociar otro diurético.

Uso en pacientes con alteración de la función renalEn pacientes con un aclaramiento de creatinina > 30 ml/min. (creatinina sérica < 3 mg/dLo 265 µmol/L) se recomienda la dosis usual de Labodrex, valorada en función de larespuesta clínica.

Cuando se precise terapia diurética en pacientes con insuficiencia renal severa(aclaramiento de creatinina 30 mL/min.) se asociará preferentemente benazepril a undiurético de asa en lugar de un diurético tiazídico. Por consiguiente, no se recomienda laadministración de Labodrex en pacientes con insuficiencia renal severa (Ver sección 4.4"Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Uso en pacientes de edad avanzadaEn los ensayos clínicos no se observaron diferencias en la eficacia o en la seguridad entrelos pacientes de edad avanzada tratados con Labodrex y pacientes más jóvenes.La dosis deberá determinarse cuidadosamente en pacientes de edad avanzada (Ver ensección 5.2 "Propiedades farmacocinéticas" de la hidroclorotiazida) y/o con insuficienciarenal ligera (aclaramiento de creatinina 30-60 mL/min.).

Uso en niñosNo se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños

4.3. Contraindicaciones- Hipersensibilidad conocida a benazepril, a las tiazidas o a cualquiera de loscomponentes de la especialidad.- Hipersensibilidad a cualquier otro inhibidor de la ECA, o a otros derivados desulfonamidas.- Antecedentes de edema angioneurótico asociados con otros inhibidores de la ECA.- Anuria, insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) o hepáticagraves.- Hipokalemia refractaria, hiponatremia e hiperuricemia sintomática.- Segundo y tercer trimestres del embarazo (Ver secciones 4.4 "Advertencias yprecauciones especiales de empleo" y 4.6 "Embarazo y lactancia")

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleoReacciones anafilactoides o relacionadasLos pacientes tratados con inhibidores de la ECA (incluido benazepril) puedenexperimentar diversas reacciones adversas, algunas de ellas graves, probablemente debidoa que los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina afectan al metabolismode eicosanoides y polipéptidos, inclusive la bradiquinina endógena.

Hipersensibilidad/Edema angioneuróticoSe han descrito casos de edema angioneurótico en cara, extremidades, labios, lengua,glotis y laringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido el benazepril.Esto puede suceder en cualquier momento durante el tratamiento. En estos casos seretirará Labodrex inmediatamente y se someterá al enfermo a una observación cuidadosay al tratamiento adecuado hasta que desaparezcan completamente los signos y síntomas.

MINISTERIOCuando la inflamación se produce solamente en cara y labios, el paciente normalmentemejora sin tratamiento o con antihistamínicos.

Un angioedema asociado a edema laríngeo puede ser fatal. Si están afectados lengua,glotis o laringe con posibilidad de obstrucción de las vías respiratorias, se instaurará sindemora una terapéutica apropiada, p. ej.: solución de adrenalina al 1:1000 (0,3-0,5 mL)por vía subcutánea y/o se tomarán medidas para asegurar una apertura de las víasrespiratorias.

Se ha observado que la incidencia de edema angioneurótico durante la terapia coninhibidores de la ECA es superior en pacientes de raza negra de origen africano que enpacientes de raza no negra.

Lupus eritematoso sistémicoEn pacientes bajo tratamiento con tiazidas, pueden darse reacciones de hipersensibilidadcon o sin historia de alergia o asma bronquial. Se han descrito casos de exacerbación oactivación de lupus eritematoso con los diuréticos tiazídicos.

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización a himenópterosDos pacientes sometidos a tratamiento de desensibilización con veneno de himenópteros(veneno de aguijón de avispa) mientras recibían inhibidores de la ECA sufrieronreacciones anafilactoides muy graves. Estas reacciones desaparecieron con la interrupcióntemporal de los inhibidores de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante diálisis o aféresis de lipoproteínas de baja densidad(LDL)Se han descrito reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de altoflujo mientras recibían tratamiento con un inhibidor de la ECA. También se han descritoreacciones anafilactoides en pacientes sometidos a aféresis de lipoproteínas de bajadensidad con absorción de sulfato de dextrano. En estos pacientes se debe considerar elempleo de otro tipo de membrana de diálisis o de otra clase de agente antihipertensivo.

Hipotensión sintomáticaComo con otros inhibidores de la ECA, en casos raros se ha observado hipotensiónsintomática, típicamente en personas con depleción salina o de volumen comoconsecuencia de un tratamiento prolongado con diuréticos, restricción de sal en la dieta,diálisis, diarrea o vómitos. La depleción de volumen y/o salina debe ser corregida antes deiniciar el tratamiento con Labodrex.

En pacientes que reciban concomitantemente tratamiento con otros antihipertensivos,Labodrex deberá ser administrado con precaución. El componente tiazídico de Labodrexpuede potenciar la acción de otros fármacos antihipertensivos. Si se produce hipotensión,el paciente se colocará en posición supina y si es necesario se le administrará soluciónsalina fisiológica i.v. El tratamiento con Labodrex puede continuarse cuando la presiónsanguínea y el volumen circulatorio hayan vuelto a sus valores normales.

En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave, el tratamiento con un inhibidorde la ECA puede provocar una hipotensión excesiva, que puede estar asociada conoliguria y/o azotermia progresiva y (raramente) con insuficiencia renal aguda. En estospacientes, el tratamiento deberá iniciarse bajo vigilancia médica: deberán ser vigiladosestrechamente durante las dos primeras semanas de tratamiento y cuando se aumente ladosis de benazepril o de diurético.Alteración de la función renalEn pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 30 mL/min), esnecesario ajustar la dosis inicial de Labodrex en función del aclaramiento de creatininadel paciente y posteriormente en función de la respuesta del paciente al tratamiento, yaque las tiazidas pueden acelerar la aparición de azotermia y los efectos de dosis repetidaspueden ser acumulativos. Cuando el sistema renina-angiotensina es inhibido por elbenazepril, pueden producirse cambios en la función renal en pacientes susceptibles.

En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave en los que la función renaldependa de la actividad del sistema renina-angiotensina, el tratamiento con inhibidores dela ECA (incluido el benazepril) puede estar asociado con oliguria y/o azotermiaprogresiva, y (raramente) insuficiencia renal aguda. En un estudio reducido en pacienteshipertensos con estenosis de la arteria renal en un riñón o estenosis de la arteria renalbilateral, el tratamiento con benazepril se asoció a incrementos del nitrógeno ureico ensangre (BUN) y de la creatinina sérica. Estos aumentos fueron reversibles cuando seinterrumpió el tratamiento con benazepril o diurético, o de ambos. Si estos pacientes sontratados con Labodrex, deberá monitorizarse la función renal durante las primerassemanas de tratamiento y después, a intervalos regulares.

Algunos pacientes hipertensos sin aparente enfermedad vascular renal pre-existentedesarrollaron una elevación de los niveles de BUN y de la creatinina sérica (normalmentepoco elevados y pasajeros), especialmente en pacientes tratados con benazepril asociadocon diurético. En tales casos puede ser precisa una reducción de la dosis de Labodrex ouna suspensión del tratamiento. La evaluación del paciente hipertenso incluirá siempre lavaloración de la función renal (Ver sección 4.3 "Contraindicaciones" y 4.2 "Posología yforma de administración").

Agranulocitosis/neutropeniaEn pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han comunicado casos deneutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia y depresión de la médula ósea;estos efectos ocurren más frecuentemente en pacientes con disfunción renal,especialmente si además presentan enfermedad del colágeno con afectación vascular,como el lupus eritematoso sistémico o escleroderma. Se considerará el control periódicodel recuento leucocitario en los pacientes con enfermedad del colágeno con afectaciónvascular especialmente si ésta está asociada con una disfunción renal.

Alteración de la función hepáticaEn pacientes tratados con inhibidores de la ECA se han descrito en raras ocasioneshepatitis predominantemente colestática y casos aislados de fallo hepático agudo, algunosde ellos fatales. El mecanismo no está explicado. Los pacientes tratados con inhibidoresde la ECA que desarrollen ictericia o elevación marcada de las enzimas hepáticas deberáninterrumpir el tratamiento con el inhibidor de la ECA y someterse a vigilancia médica.

Labodrex deberá administrarse con precaución en pacientes con alteración de la funciónhepática o enfermedad hepática progresiva, dado que los cambios menores en el equilibriode fluidos y electrolitos pueden dar lugar a un coma hepático.

Cambios en los electrolitos séricosEn raras ocasiones se ha observado una elevación de los niveles de potasio sérico duranteel tratamiento con inhibidores de la ECA, incluido benazepril. El tratamiento condiuréticos tiazídicos se ha asociado con hipokalemia, hiponatremia y alcalosishipoclorémica. Estas alteraciones han dado lugar, en ocasiones, a uno o más de lossiguientes síntomas; sequedad de boca, sed, debilidad, somnolencia, inquietud, dolor ocalambres musculares, debilidad muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y náuseas.La hipokalemia puede asimismo sensibilizar o exagerar la respuesta del corazón frente alos efectos tóxicos de los digitálicos. El riesgo de hipokalemia es superior en pacientescon cirrosis hepática, pacientes con diuresis rápida, pacientes en los que la ingestión deelectrolitos sea inadecuada, pacientes que reciban concomitantemente tratamiento concorticosteroides o ACTH. Por consiguiente, con la finalidad de detectar alteraciones en elbalance electrolítico, deberán llevarse a cabo determinaciones de los electrolitos séricos alinicio del tratamiento y periódicamente.

El tratamiento con sales potásicas o con diuréticos ahorradores de potasio deberá evitarseen pacientes que reciban un inhibidor de la ECA y un diurético tiazídico, incluido elLabodrex, a no ser que se considere necesario (Ver sección 4.5 "Interacciones con otrosmedicamentos y otras formas de interacción").

Las tiazidas disminuyen la excreción del calcio. En algunos pacientes sometidos a untratamiento a largo plazo con tiazidas, se han detectado cambios patológicos en laglándula paratiroidea con hipercalcemia e hipofosfatemia. Si se produce unahipercalcemia, será preciso una clarificación del diagnóstico. No se han observado, encambio, las complicaciones más comunes del hiperparatiroidismo tales como litiasisrenal, resorción ósea y ulceración péptica.

Las tiazidas también incrementan la excreción urinaria de magnesio, pudiendo dar lugar auna hipomagnesemia.

Otras alteraciones metabólicasA elevadas dosis, los diuréticos tiazídicos pueden reducir la tolerancia a la glucosa eincrementar los niveles séricos de colesterol, triglicéridos y ácido úrico. Por lo tanto enpacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales o insulina, se debe vigilarestrechamente el control glucémico durante el primer mes de tratamiento con un inhibidorde la ECA.

TosSe han descrito casos de tos persistente y no productiva en el tratamiento con inhibidoresde la ECA, posiblemente debido a la inhibición de la degradación de la bradiquininaendógena. Esta tos desaparece siempre al interrumpir el tratamiento. La tos inducida porun inhibidor de la ECA ha de ser considerada en el diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/anestesiaAntes de una intervención quirúrgica deberá informarse al anestesista que el paciente estábajo tratamiento con un inhibidor de la ECA. Durante la anestesia con agentes queinduzcan hipotensión, los inhibidores de la ECA pueden bloquear la formación deangiotensina II secundaria a la liberación compensadora de renina. Si se producehipotensión por este mecanismo puede corregirse por expansión de volumen.

Estenosis aórtica o mitralAl igual que con otros vasodilatadores, se recomienda una especial precaución enpacientes que sufren estenosis aórtica o mitral y evitar su uso en obstrucciónhemodinámicamente significativa.

EmbarazoNo se debe iniciar ningún tratamiento con Inhibidores de la Enzima Convertidora deAngiotensina (IECA) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar eltratamiento con los IECAs, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadasdeberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil deseguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique unembarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los IECAs, y siprocede, iniciar un tratamiento alternativo (Ver secciones 4.3 "Contraindicaciones" y 4.6"Embarazo y lactancia").

Advertencias sobre excipientes:Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa nodeben tomar este medicamento.Este medicamento por contener aceite de ricino hidrogenado como excipiente puedeprovocar molestias de estómago y diarrea.

4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones del componente diurético conOtros diuréticosNo se recomienda el empleo concomitante de Labodrex con diuréticos ahorradores depotasio (p. ej. espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio, osustitutos de sal que contengan potasio, ya que puede producirse un aumento significativodel potasio sérico. Sin embargo, si dicha combinación se considera necesaria, se aconsejacontrolar frecuentemente el potasio sérico.

Otros antihipertensivosLas tiazidas (incluida la hidroclorotiazida) potencian la acción de otros fármacosantihipertensivos (p.ej. guanetidina, metildopa, -bloqueadores, vasodilatadores,antagonistas del calcio, inhibidores de la ECA).Se han descrito casos de anemia hemolítica en la literatura con la co-administración dehidroclorotiazida y metildopa.

AntiepilépticosLos pacientes que reciben hidroclorotiazida concomitantemente con carbamazepinapueden desarrollar hiponatremia. Por tanto, se le debería avisar a tales pacientes sobre laposibilidad de reacciones hiponatrémicas y, por consiguiente, deberían ser monitorizados.

Derivados del curareLas tiazidas pueden incrementar la respuesta a la tubocurarina.

DigitálicosLa hipokalemia inducida por la tiazida o la hipomagnesemia, que pueden presentarsecomo efectos adversos, favorecen la aparición de arritmias cardiacas inducidas por losdigitálicos. (ver secciones 4.4 "Advertencias y Precauciones especiales de empleo" y 4.8"Reacciones adversas").

Antiinflamatorios no esteroideosLa administración conjunta de antiinflamatorios no esteroideos (p. ej. indometacina)puede disminuir la acción diurética, natriurética y antihipertensiva de los diuréticostiazídicos.ResinasLa absorción de hidroclorotiazida se ve alterada por la presencia de resinas de intercambioaniónico. Dosis únicas de resinas de colestiramina o colestipol se unen a lahidroclorotiazida y reducen su absorción a partir del tracto gastrointestinal hasta un 85% y43%, respectivamente.

AnticolinérgicosLa biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos puede verse incrementada por los agentesanticolinérgicos (p. ej. atropina, biperideno), debido aparentemente a una disminución dela motilidad gastrointestinal y a la velocidad de vaciado del estómago.

CitotóxicosLa coadministración de diuréticos tiazídicos puede reducir la excreción renal de fármacoscitotóxicos (p. ej. ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresivos.

CiclosporinaEl tratamiento concomitante con ciclosporina puede incrementar el riesgo dehiperuricemia y complicaciones como la gota.

OtrosLa administración de diuréticos tiazídicos con vitamina D o con sales de calcio puedepotenciar un aumento del calcio sérico.

El efecto hipokalémico de los diuréticos (incluida la hidroclorotiazida) puede verseincrementado por los corticosteroides, ACTH, anfotericina y carbenoxolona (versecciones 4.4 "Advertencias y Precauciones especiales de empleo" y 4.8 "Reaccionesadversas")

La coadministración de diuréticos tiazídicos puede incrementar la incidencia dereacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

La coadministración de diuréticos tiazídicos (incluida la hidroclorotiazida) puedeincrementar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina, y puede intensificarel efecto hiperglucémico del diazóxido.

Los diuréticos tiazídicos (incluida la hidroclorotiazida) pueden alterar la tolerancia a laglucosa. Por tanto, puede ser necesario reajustar la dosis de insulina y de agentesantidiabéticos orales.

Interacciones del componente inhibidor de la ECA con:AntidiabéticosEstudios epidemiológicos han sugerido que la administración concomitante de inhibidoresde la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulinas, hipoglucemiantes orales) puedenpotenciar el descenso de la glucosa en sangre, con riesgo de hipoglucemia. Este fenómenoes más probable que ocurra durante las primeras semanas de tratamiento combinado y enpacientes con insuficiencia renal.

En raros casos, los pacientes diabéticos que reciben un inhibidor de la ECA (incluido elbenazepril) concomitantemente con insulina y antidiabéticos orales pueden desarrollar

MINISTERIOhipoglucemia. Por tanto, tales pacientes deberían ser advertidos sobre la posibilidad dereacciones hipoglucémicas y en consecuencia deberían ser monitorizados.

Antiinflamatorio no esteroideosEn algunos pacientes, el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA puede versereducido por la administración concomitante de indometacina. Sin embargo, en un ensayoclínico controlado, la indometacina no interfirió con el efecto antihipertensivo debenazepril.

LitioSe han descrito casos de niveles elevados de litio sérico y síntomas de toxicidad por litioen pacientes tratados con inhibidores de la ECA (incluido el benazepril) durante la terapiacon litio. Dado que el aclaramiento renal del litio se ve reducido por las tiazidas, el riesgode toxicidad del litio incrementa presumiblemente más cuando, como sucede conLabodrex, se administra un diurético tiazídico junto a un inhibidor de la ECA. Porconsiguiente, si se administra Labodrex concomitantemente con litio, se recomienda tenerprecaución, debiéndose monitorizar frecuentemente los niveles de litio séricos.

AlcoholEl alcohol potencia el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA.

4.6. Embarazo y lactanciaEmbarazo

No se recomienda el uso de los IECAs durante el primer trimestre del embarazo (versección 4.4). Está contraindicado el uso de los IECAs durante el segundo y tercertrimestre del embarazo (ver secciones 4.3 "Contraindicaciones" y 4.4 "Advertencia yprecauciones especiales de empleo").

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición ainhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente;sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Salvo que se considereesencial continuar el tratamiento con IECAs, las pacientes que estén planeando quedarseembarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga unperfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique unembarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los IECAs y, siprocede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a IECAs durante el segundo y el tercer trimestre inducefetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de laosificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (Vertambién sección 5.3. "Datos preclínicos sobre seguridad").

Si se produce una exposición a IECAs a partir del segundo trimestre del embarazo, serecomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

La exposición intrauterina a diuréticos tiazídicos se ha asociado a una trombocitopeniafetal o neonatal, que puede estar asociada con otras reacciones adversas que se handescrito en adultos.

La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, alcanzándose unas concentracionesen la vena umbilical cercanas a las del plasma materno. Se acumula en el líquidoamniótico, alcanzándose concentraciones de hasta 19 veces superiores que en el plasmade la vena umbilical.

LactanciaLos lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con IECAs deberán ser cuidadosamentemonitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 "Contraindicaciones"y 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo").La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna, y puede suprimir la lactancia. Debetenerse en cuenta la posibilidad de que se produzcan reacciones alérgicas o idiosincráticasen el lactante, por tanto el uso de Labodrex, no se recomienda en mujeres lactantes.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinariaAl igual que con otros fármacos antihipertensivos, se recomienda tener precaución cuandose conduzcan vehículos o manejen máquinas.

4.8. Reacciones adversasEstimación de la frecuencia: muy raras < 0,01 %; raras 0,01 % a < 0,1 %; pocofrecuentes 0,1 % a < 1%; frecuentes 1 % a < 10 %; muy frecuentes 10 %.

Los efectos indeseables que se producen con Labodrex son los mismos que losobservados con la hidroclorotiazida y benazepril, siendo por lo general ligeros ypasajeros. Las reacciones adversas experimentadas con Labodrex se listan a continuación:

Sistema cardiovascularFrecuentes palpitaciones, síntomas ortostáticos.Raras hipotensión sintomática, dolor torácico.Tracto gastrointestinalFrecuentes trastornos gastrointestinales inespecíficos.Raras diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos, dolorPielFrecuentes eritema, sofocos, prurito, fotosensibilidad.Sistema urogenitalFrecuentes polaquiuriaRaras hipokalemia, aumento del BUN y de la creatininaMuy raras hiponatremia.Efectos metabólicosRaras incrementos en los niveles de ácido úrico en sangre.Tracto respiratorioFrecuentes tos, síntomas de las vías respiratorias.Sistema nervioso centralFrecuentes cefaleas, mareos, fatigaRaras somnolencia, insomnio, nerviosismo, vértigo,Sistema musculoesqueléticoRaras artralgia, artritis, mialgia, dolor musculoesquelético.Órganos sensorialesMuy raras tinnitus, disgeusia.Reacciones alérgicas e inmunológicasRaras angioedema, edema de labios y/o cara (ver

Con monoterapia con benazepril y/o otros inhibidores de la ECA de los que sedispone de mayor experiencia post-comercialización, se han observado las siguientesreacciones adversas adicionales:

Sistema cardiovascularRaras: angina de pecho, arritmias.Muy raras: infarto de miocardioAlteraciones de la sangre y del sistema linfáticoMuy raras: trombocitopenia (ver sección 4.4 "Advertencias:Tracto gastrointestinalMuy raras: pancreatitisAlteraciones hepatobiliaresRaras: hepatitis (predominantemente colestásica),Sistema urogenitalMuy raras: alteración de la función renalAlteraciones de la piel y tejido subcutáneoRaras: Se han descrito asimismo raros casos de pénfigo enMuy raras: Síndrome de Stevens-Johnson

Frecuencia desconocida: angioedema del intestino delgado, reacciones anafilactoides,hiperkalemia, agranulocitosis, neutropenia.

La hidroclorotiazida se ha prescrito durante muchos años, y a menudo a dosis superiores alas contenidas en Labodrex. En pacientes tratados con diuréticos tiazídicosadministrados solos se han observado las siguientes reacciones adversas:

Sistema cardiovascularFrecuentes hipotensión postural, que pueden ser agravados porRaras arritmias cardiacasAlteraciones de la sangre y del sistema linfáticoRaras trombocitopenia, en ocasiones acompañada deMuy raras leucopenia, agranulocitosis, depresión de la médulaTracto gastrointestinalFrecuentes pérdida de apetito, náuseas y vómitos ligerosRaras alteración abdominal, estreñimiento, diarrea, yMuy raras PancreatitisAlteraciones hepatobiliaresRaras colestasis intrahepática o hiperbilirrubinemiaSistema respiratorioMuy raras molestias respiratorias incluido edema pulmonar ySistema nervioso centralRaras cefaleas, vértigos o mareos, alteraciones del sueño,Sistema UrogenitalFrecuentes ImpotenciaPielFrecuentes urticaria y otras formas de eritemasRaras FotosensibilizaciónMuy raras necrolisis epidérmica tóxica, reacciones cutáneas deReacciones alérgicas e inmunológicasMuy raras reacciones de hipersensibilidadTrastornos electrolíticos y metabólicosFrecuentes sobre todo a altas dosis (ver sección 4.4

Datos de laboratorioSe observaron aumentos menores del BUN y de la creatinina sérica en pacientes querecibieron Labodrex a dosis de 20/25 mg o superiores.En diversos ensayos clínicos se detectó una ligera reducción en el potasio sérico medio, ysólo en un 0,2% de los pacientes tratados con Labodrex se desarrolló hipokalemia (más de0,5 mmol/L por debajo del intervalo normal).En pacientes tratados con Labodrex se han descrito adicionalmente hiponatremia, ácidoúrico elevado y descenso de la hemoglobina.

4.9. SobredosisSignos y síntomasNo existe experiencia de sobredosificación con Labodrex.En una intoxicación por sobredosis de hidroclorotiazida pueden presentarse los siguientessignos y síntomas: mareo, náusea, somnolencia, hipovolemia, hipotensión y trastornoselectrolíticos asociados con arritmias cardiacas y espasmos musculares. No existeexperiencia de sobredosificación con benazepril. El principal signo de sobredosis seríauna marcada hipotensión.

TratamientoNo hay antídoto específico ni para hidroclorotiazida ni para benazepril. El tratamientodebería ser en todo caso sintomático y de apoyo. Si la ingestión de la sobredosis esreciente, se inducirá el vómito o se realizará un lavado gástrico. Para reducir la absorción,puede administrarse carbón activado. Se colocará al paciente con las piernas elevadas y sesustituirá la pérdida de electrolitos y de fluidos. Deberá monitorizarse la función renalhasta que las condiciones se normalicen.Aunque el metabolito activo benazeprilato únicamente es ligeramente dializable, puedeconsiderarse la diálisis como medida de apoyo para la eliminación de la sobredosis enpacientes con alteración grave de la función renal (ver sección 4.4 "Advertencias yPrecauciones especiales de empleo"). En el caso de que se produzca una marcadahipotensión, deberá administrarse un tratamiento apropiado.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: Hipotensores y diuréticos en asociación. Código ATC:C09BA.

Labodrex está formado por la asociación de un inhibidor de la enzima conversora de laangiotensina, benazepril, y un diurético, hidroclorotiazida, con efectos sinérgicos sobre lareducción de la presión arterial.

Benazepril es un profármaco que, tras hidrólisis da lugar a la sustancia activa, elbenazeprilato, el cual inhibe a la enzima conversora de angiotensina (ECA) y por lo tantobloquea la conversión de angiotensina I en angiotensina II, Consecuentemente reducetodos los efectos mediados por la angiotensina II - vasoconstricción y producción dealdosterona, que favorece la reabsorción de sodio y agua a nivel del túbulo renal- yaumenta el gasto cardíaco.

Benazepril disminuye el aumento reflejo simpático de la frecuencia cardiaca en respuestaa la vasodilatación.

Al igual que otros inhibidores de la ECA, benazepril también inhibe la degradación de labradiquinina por la quininasa, inhibición que puede contribuir al efecto de disminución dela presión arterial.Benazepril reduce la presión sanguínea en posición sentada, supina y en bipedestación entodos los grados de hipertensión.En la mayoría de pacientes, el efecto antihipertensor se manifiesta aproximadamente unahora después de administrar una dosis oral única de benazepril, alcanza el máximo a las 2-4 horas y persiste durante al menos 24 horas. Durante la administración repetida, lareducción máxima de la presión arterial se consigue, con cada dosis, generalmente trasuna semana y se mantiene durante el tratamiento prolongado. El efecto antihipertensivo semantiene independientemente de la raza, de la edad o del nivel basal de la reninaplasmática. Los efectos antihipertensivos de benazepril no difirieren de forma apreciableentre pacientes que reciban dietas pobres o ricas en sodio.

La interrupción brusca de benazepril no se ha asociado con un incremento rápido de lapresión sanguínea. En un estudio con sujetos sanos, dosis únicas de benazepril produjeronun aumento del flujo sanguíneo renal y no tuvieron efecto sobre la tasa de filtraciónglomerular.

Hidroclorotiazida: Los diuréticos tiazídicos actúan principalmente sobre el túbulo renaldistal (porción convoluta proximal), inhibiendo la reabsorción de NaCl (antagonizando elcotransporte de Na+-Cl-) y promoviendo la reabsorción de Ca++ (por un mecanismo noelucidado). La liberación incrementada de Na+ y agua en el túbulo colector cortical y/omayor velocidad de flujo conduce a un incremento en la secreción y excreción de K+ e H+.En pacientes con la función renal normal, la diuresis es inducida tras la administración decantidades tan pequeñas como 12,5 mg de hidroclorotiazida. La excreción urinariaincrementada resultante de sodio y de cloro y el incremento menos marcado en lakaluresis son dosis-dependientes. Los efectos diuréticos y natriuréticos que se iniciandespués de 1-2 horas de la administración oral de hidroclorotiazida, alcanza el máximodespués de 4-6 horas, y puede durar hasta 10-12 horas.La diuresis inducida por los compuestos tiazídicos da lugar a una disminución delvolumen plasmático, del gasto cardíaco y de la presión sanguínea. El sistema renina-angiotensina-aldosterona puede activarse. El efecto hipotensor se mantiene durante laadministración continuada, debido probablemente a una caída de la resistencia vascularperiférica total; así, el gasto cardíaco vuelve consecuentemente a los valores pre-tratamiento, el volumen plasmático continúa ligeramente reducido, y la actividad de larenina plasmática puede elevarse.

Benazepril/hidroclorotiazida: La inhibición del sistema renina-angiotensina por parte delbenazepril produce un efecto antihipertensivo sinérgico con la hidroclorotiazida albloquear la estimulación reguladora de este sistema inducida por el diurético. Laestimulación del sistema renina-angiotensina por parte de la hidroclorotiazida hace que lapresión sanguínea dependa más de los niveles de angiotensina II, incrementando así laeficacia de benazepril.

Durante los ensayos clínicos controlados, se comprobó que la combinación de benazeprily hidroclorotiazida tiene un efecto estimulador aditivo sobre la actividad de la reninaplasmática y un efecto inhibidor aditivo sobre la aldosterona.

Los ensayos clínicos controlados permiten concluir que Labodrex 10 mg / 12,5 mg,administrado una vez al día, reduce significativamente la presión arterial en casos dehipertensión ligera o moderada en un número considerable de pacientes y que Labodrex20 mg / 25 mg reduce la presión arterial en mayor grado que cada componenteadministrado por separado o que Labodrex 10 mg / 12,5 mg una vez al día por unacantidad equivalente a Labodrex 10 mg / 12,5 mg administrado dos veces al día. Lacombinación benazepril 20 mg + hidroclorotiazida 25 mg, dos veces al día, disminuyó lapresión arterial diastólica en aprox. 18 mm Hg, 12 horas después de la administración.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción y concentraciones plasmáticasNo se produce ninguna interacción farmacocinética entre los componentes activos deLabodrex, no viéndose afectada la biodisponibilidad de cada componente por laadministración conjunta de benazepril e hidroclorotiazida. Labodrex es bioequivalente ala combinación libre de los dos principios activos.

Como mínimo un 37% de una dosis oral de benazepril hidrocloruro es absorbida. Elprofármaco se convierte rápidamente en benazeprilato, el metabolito farmacológicamenteactivo. Tras la administración de benazepril hidrocloruro en ayunas, las concentracionesplasmáticas máximas de benazepril y benazeprilato se alcanzan tras 30 y 60-90 minutos,respectivamente.La hidroclorotiazida se absorbe en un 60-80% de la dosis oral. Las concentracionesplasmáticas máximas se alcanzan entre las 1,5 y las 3 horas. Las variaciones en laabsorción de benazepril hidrocloruro y de hidroclorotiazida debido a la administración enayunas son de escasa significación clínica.

En el rango de dosis terapéuticas, la disponibilidad sistémica de benazepril, benazeprilatoe hidroclorotiazida es aproximadamente proporcional a la dosis. Asimismo, laadministración repetida no altera la farmacocinética de benazepril hidrocloruro ehidroclorotiazida.

DistribuciónBenazepril y benazeprilato se unen aprox. en un 95% a proteínas séricas (principalmentealbúmina); esta unión no se ve afectada por la edad. El volumen de distribución debenazeprilato en estado estacionario es de aprox. 9 L.La hidroclorotiazida se acumula en los eritrocitos. En la fase de eliminación, lasconcentraciones en los eritrocitos son de 3 a 9 veces superiores a las plasmáticas. Lahidroclorotiazida se une aprox. en un 40-70% a las proteínas plasmáticas. El volumen dedistribución durante la fase de eliminación terminal es de aprox. 3-6 L/kg(correspondientes a 210-420 L por 70 kg de peso corporal)

BiotransformaciónBenazepril es extensamente metabolizado, siendo el benazeprilato el metabolito principal.Otros dos metabolitos son los conjugados acilglucurónidos del benazepril y delbenazeprilato.La hidroclorotiazida, en cambio, se metaboliza muy poco. El único metabolito hallado (anivel de trazas) es el 2-amino-4-cloro-m-bencenodisulfonamida.

EliminaciónLa eliminación plasmática de benazepril es completa a las 4 horas, principalmente porbiotransformación. La eliminación del benazeprilato es bifásica, con una semivida inicialde aprox. 3 horas y una semivida terminal de unas 22 horas. La fase de eliminaciónterminal a partir de las 24 horas sugiere una fuerte unión del benazeprilato a la ECA. Elbenazeprilato se elimina por vía renal y biliar; la excreción renal es la principal vía enpacientes con función renal normal. De una dosis oral de benazepril hidrocloruro, apareceen la orina menos de un 1% de benazepril y aprox. un 20% de benazeprilato.

La eliminación de la hidroclorotiazida es bifásica, con una semivida inicial de unas 2horas y una semivida terminal (a partir de las 10 y de las 12 horas) de unas 10 horas. Laeliminación es práctica y exclusivamente por vía renal en pacientes con la función renalnormal. En la orina aproximadamente un 50-75% de la dosis oral se encuentra en formainalterada.

Grupos especiales de pacientes:Pacientes con insuficiencia cardiaca congestivaLa absorción de benazepril y su conversión a benazeprilato no se ve afectada. Debido aque la eliminación es ligeramente inferior, la concentración de benazeprilato en estadoestacionario tiende a ser más elevada en este grupo que en sujetos sanos o hipertensos.

Pacientes de edad avanzada y pacientes con insuficiencia renalLa cinética de benazepril y benazeprilato se ve mínimamente afectada por la edadavanzada y por una disfunción renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina 30-80mL/min).La farmacocinética de la hidroclorotiazida cambia sin embargo en tales pacientes. Elaclaramiento del diurético se reduce significativamente, dando lugar a unasconcentraciones plasmáticas sustancialmente más elevadas. La disminución en elaclaramiento con la edad se cree que es debido a un deterioro de la función renal. Lasdosis eficaces de Labodrex en pacientes de edad avanzada y con insuficiencia renalpueden ser inferiores a las de los pacientes más jóvenes y con la función renal normal.Labodrex está contraindicado en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.

Pacientes con disfunción hepáticaLa cinética del benazeprilato e hidroclorotiazida no se ven afectadas por la cirrosishepática.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridadNo se han observado efectos teratógenos en conejos con dosis de hasta 10 mg/kg. En larata, no se observaron efectos relacionados con el tratamiento ni en las madres ni en lascrías durante el período peri y post-natal. Los componentes individuales, el benazeprilhidrocloruro y la hidroclorotiazida, han sido evaluados de forma separada. Conbenazepril, no se observaron efectos teratógenos en ratones tratados con dosis de hasta150 mg/kg/día, con ratas tratadas con dosis de hasta 500 mg/kg/día y conejos con dosis dehasta 5 mg/kg/día. La hidroclorotiazida tampoco fue teratógena en ratas (dosis de hasta1000 mg/kg) o en ratones (hasta 3000 mg/kg)

MutagenicidadNo se detectó potencial mutagénico en ninguno de los ensayos in vitro e in vivo llevados acabo.

CarcinogenicidadNo se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad con Labodrex.Sin embargo, los componentes individuales, benazepril hidrocloruro y la hidroclorotiazidahan sido evaluados separadamente. No se observó evidencia de efecto tumorigénico conbenazepril administrado a ratas o ratones a dosis de hasta 150 mg/kg/día (250 veces ladosis diaria total máxima recomendada en humanos). De acuerdo con los datos obtenidosa partir de diversos experimentos, la hidroclorotiazida no reveló evidencia de unaactividad carcinogénica (en ratones los tumores hepatocelulares fueron observadosúnicamente en los ratones macho que recibieron dosis mayores; sin embargo, estaincidencia no sobrepasó los niveles históricamente hallados en los controles).


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1. Lista de excipientesAceite de ricino hidrogenadoLactosaPolivinilpirrolidonaHidroxipropilmetilcelulosaPolietilenglicol 8000TalcoDióxido de titanio (E-171)Óxido de hierro rojo (E 172)

6.2. IncompatibilidadesNo se han descrito

6.3 Período de validez2 años

6.4. Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 30º C.Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad

6.5. Naturaleza y contenido del recipienteBlister de Aluminio/PVC/PE/PVDC. Envases conteniendo 28 comprimidos.

6.6. Instrucciones de uso / manipulaciónSin instrucciones especiales


7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

MEDA ABPipers Väg, 2SE-170 09 SolnaSuecia


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Labodrex® 10 mg / 12,5 mg comprimidos recubiertos: 65.863Labodrex® 20 mg / 25 mg comprimidos recubiertos: 65.864

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN29 Enero 2004

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTOJulio 2008

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