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LEPONEX 25 mg comprimidos 40 comprimidos Comprimid

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Leponex 25 mg comprimidos

Leponex 100 mg comprimidos

Leponex puede producir agranulocitosis. Su uso debe limitarse a pacientes:· con esquizofrenia que no respondan o no toleren el tratamiento con antipsicóticos, o conpsicosis en enfermedad de Parkinson cuando hayan fallado otros tratamientos (ver 4.1)· que inicialmente presenten valores normales de leucocitos (recuento leucocitario3500/mm3(3,5x109/L), y recuento absoluto de neutrófilos, 2000/mm3 (2,0x109/L)), y· a los que se les pueda realizar regularmente recuentos leucocitarios y recuentosabsolutos de neutrófilos como se indica a continuación: semanalmente durante lasprimeras 18 semanas de tratamiento y al menos una vez cada 4 semanas durante eltiempo que continúe el tratamiento. Los controles han de continuar durante todo eltratamiento y durante 4 semanas tras la interrupción completa del mismo.

Los médicos prescriptores deben cumplir con todas las medidas de seguridad establecidas.En cada visita debe recordarse al paciente en tratamiento con Leponex que contacte con sumédico de inmediato si empieza a desarrollar cualquier tipo de infección. Debe prestarseespecial atención a síntomas de tipo gripal tales como fiebre o dolor de garganta y acualquier evidencia de infección que pueda ser indicativa de neutropenia.

Leponex debe dispensarse bajo estricto control médico de acuerdo con las recomendacionesoficiales.

MiocarditisEl uso de clozapina está asociado con un aumento del riesgo de miocarditis, que en casosraros ha tenido un desenlace fatal. El aumento del riesgo de miocarditis es mayor durantelos 2 primeros meses de tratamiento. Raramente también se han comunicado casos fatalesde cardiomiopatía.

Debe sospecharse la aparición de miocarditis o cardiomiopatía en pacientes queexperimentan taquicardia persistente en reposo, especialmente en los primeros dos meses detratamiento y/o palpitaciones, arritmias, dolor torácico y otros signos y síntomas deinsuficiencia cardíaca (p.ej. fatiga sin causa aparente, disnea, taquipnea) o síntomassimilares a los de infarto de miocardio.

Si se sospecha la aparición de miocarditis o cardiomiopatía, el tratamiento con Leponexdebe interrumpirse rápidamente y remitir al paciente inmediatemente al cardiólogo.

Los pacientes que presenten miocarditis o cardiomiopatía inducidas por clozapina no debenser re-expuestos al fármaco.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 25 mg ó 100 mg de clozapina.

Lista de excipientes, en 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimido de 25 mg:Comprimido amarillo, redondo, plano, con borde biselado. Con la marca de impresión "LEX / 25"con una ranura en una cara.

Comprimido de 100 mg:Comprimido amarillo, redondo, plano, con borde biselado. Con la marca de impresión "LEX /100" con una ranura en una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Leponex está indicado en pacientes esquizofrénicos resistentes a tratamiento y en pacientesesquizofrénicos que presenten reacciones adversas neurológicas graves y no tratables con otrosfármacos antipsicóticos, incluyendo un antipsicótico atípico.

La resistencia al tratamiento se define como la ausencia de mejoría clínica satisfactoria a pesar dehaber utilizado como mínimo dos tratamientos diferentes con antipsicóticos, incluyendo unantipsicótico atípico, a las dosis adecuadas y durante el tiempo adecuado.

Leponex está también indicado en trastornos psicóticos que aparecen en el curso de la enfermedadde Parkinson, en los casos en los que haya fallado el tratamiento estándar.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis debe ajustarse individualmente. Para cada paciente debe utilizarse la dosis mínimaeficaz.

El inicio del tratamiento con Leponex se restringirá a aquellos pacientes con recuento leucocitario3500/mm3 (3,5x109/L) y un recuento absoluto de neutrófilos 2000/mm3 (2,0x109/L) dentro delos límites normales estandarizados.

Deberá ajustarse la dosis en pacientes que reciban simultáneamente fármacos que presentaninteracciones farmacodinámicas y farmacocinéticas con Leponex, tales como benzodiazepinas oinhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ver 4.5 Interacción con otros medicamentosy otras formas de interacción).

Se recomiendan las dosis siguientes:

Pacientes esquizofrénicos resistentes al tratamiento

Inicio del tratamiento12,5 mg (medio comprimido de 25 mg) una o dos veces el primer día, seguido de uno o doscomprimidos de 25 mg el segundo día. Si se tolera bien, la dosis diaria puede entoncesaumentarse lentamente en incrementos de 25 mg a 50 mg con el fin de alcanzar una dosis de hasta300 mg/día en 2 ó 3 semanas. A continuación, si es necesario, la dosis diaria puede aumentarse enincrementos de 50 mg a 100 mg cada media semana o preferiblemente a intervalos semanales.Uso en ancianosSe recomienda iniciar el tratamiento a una dosis particularmente baja (12,5 mg administrados enuna sola toma el primer día) y restringir los posteriores incrementos de dosis a 25 mg/día.

Uso en niñosNo se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Leponex en niños menores de 16 años. No debeutilizarse en este grupo de edad hasta que se disponga de más datos.

Rango de dosis terapéuticoEn la mayoría de los pacientes, puede esperarse eficacia antipsicótica con una dosis de 200 a 450mg/día administrados en tomas divididas. La dosis total diaria puede ser fraccionada de forma nouniforme, administrándose la dosis mayor al acostarse. Para la dosis de mantenimiento, ver másadelante.

Dosis máximaPara obtener el beneficio terapéutico óptimo, algunos pacientes pueden necesitar dosis superiores;en estos casos son permisibles aumentos prudenciales (es decir, sin exceder los 100 mg) hasta unadosis máxima de 900 mg/día. Debe tenerse en cuenta que, a dosis superiores a 450 mg/día,aumenta la posibilidad de que aparezcan reacciones adversas (en particular convulsiones).

Dosis de mantenimientoDespués de alcanzar el beneficio terapéutico máximo, muchos pacientes pueden mantenerse demodo efectivo con dosis inferiores. Por lo tanto, se recomienda un ajuste descendente cauteloso.El tratamiento deberá mantenerse como mínimo 6 meses. Si la dosis diaria no excede de 200 mg,puede ser factible una única administración por la noche.

Finalización del tratamientoEn caso de haber decidido finalizar el tratamiento con Leponex, se recomienda una reduccióngradual de la dosis durante un periodo de 1 a 2 semanas. Si es necesaria una interrupción brusca,se deberá vigilar estrechamente al paciente en relación a la aparición de reacciones por retirada(ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

Reinicio del tratamientoEn pacientes, en quienes el intervalo desde la última dosis de Leponex exceda de 2 días, debereiniciarse el tratamiento con 12,5 mg (medio comprimido de 25 mg) administrados una o dosveces el primer día. Si esta dosis es bien tolerada, es posible ajustar la dosis al nivel terapéuticomás rápidamente que lo recomendado para el tratamiento inicial. Sin embargo, en aquellospacientes que hubieran experimentado previamente un paro respiratorio o cardíaco con ladosificación inicial (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales de empleo) pero que despuésfueron dosificados con éxito hasta una dosis terapéutica, el reajuste de dosis debe realizarse conmuchísima precaución.

Cambio de un tratamiento antipsicótico previo a LeponexEn general, se recomienda que Leponex no se utilice en combinación con otros antipsicóticos.Cuando el tratamiento con Leponex va a instaurarse en un paciente que recibe terapiaantipsicótica oral, se recomienda retirar primero este tratamiento mediante reducción progresivade la dosis.

Trastornos psicóticos que aparecen en el curso de la enfermedad de Parkinson, en los casosen los que haya fallado el tratamiento estándar

MINISTERIOLa dosis inicial no debe superar los 12,5 mg/día (medio comprimido de 25 mg), tomados por lanoche. Posteriormente la dosis se aumentará en incrementos de 12,5 mg, con un máximo de dosincrementos a la semana hasta un máximo de 50 mg, los cuales no deben alcanzarse hasta el finalde la segunda semana. La cantidad diaria total deberá tomarse en una única dosis, preferiblementepor la noche.

La dosis media efectiva se encuentra entre 25 mg y 37,5 mg/día. En el caso de que el tratamiento,durante un mínimo de una semana con una dosis de 50 mg, no proporcionara una respuestaterapéutica satisfactoria, la dosis puede aumentarse con cuidado mediante incrementos de 12,5mg/semana.

La dosis de 50 mg/día sólo deberá sobrepasarse en casos excepcionales y la dosis máxima de 100mg/día no debe excederse nunca.

Si aparece hipotensión ortostática, sedación intensa o confusión, deberán limitarse o retrasarse losaumentos de dosis. Durante las primeras semanas de tratamiento deberá controlarse la presiónarterial.

Cuando los síntomas psicóticos hayan desaparecido completamente durante al menos dossemanas, es posible aumentar la medicación antiparkinsoniana si así lo permite el estado motordel paciente. Si esto provoca la reaparición de los síntomas psicóticos, puede aumentarse la dosisde Leponex con incrementos de 12,5 mg/semana, hasta un máximo de 100 mg/día tomados en unao dos dosis (ver arriba).

Finalización del tratamiento: se recomienda una reducción gradual de la dosis, en fracciones de12,5 mg, durante un periodo de al menos una semana (preferiblemente dos semanas).

El tratamiento ha de interrumpirse inmediatamente en caso de neutropenia o agranulocitosis talcomo se indica en la sección 4.4 (Advertencias y precauciones especiales de empleo). En estecaso, es esencial un cuidadoso control psiquiátrico del paciente ya que los síntomas puedenreaparecer rápidamente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.Pacientes a los que no se les pueda realizar análisis sanguíneos periódicamente.Antecedentes de granulocitopenia/agranulocitosis tóxica o idiosincrásica (con la excepción degranulocitopenia/agranulocitosis producida por quimioterapia previa).Antecedentes de agranulocitosis inducida por Leponex.Función alterada de la médula ósea.Epilepsia no controlada.Psicosis alcohólica u otras psicosis tóxicas, intoxicación por fármacos, estados comatosos.Colapso circulatorio y/o depresión del SNC de cualquier etiología.Trastornos renales o cardíacos severos (p.ej. miocarditis).Enfermedad hepática activa asociada a náuseas, anorexia o ictericia; enfermedad hepáticaprogresiva, insuficiencia hepática.Ileo paralítico.El tratamiento con Leponex no deberá iniciarse concomitantemente con fármacos de los quese conoce que tienen potencial importante para causar agranulocitosis; debe evitarse el usoconcomitante con antipsicóticos depot.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoLeponex puede causar agranulocitosis. La incidencia de agranulocitosis y la tasa de mortalidad enaquellos pacientes que hayan desarrollado agranulocitosis han disminuido de forma clara desde lainstauración de los recuentos leucocitarios y de los recuentos absolutos de neutrófilos. Lassiguientes medidas de precaución son, por tanto, obligatorias y deberán realizarse de acuerdo conlas recomendaciones oficiales.

Debido a los riesgos asociados con Leponex, su uso está limitado a pacientes en los que eltratamiento esté indicado como se especifica en la sección 4.1 (Indicaciones terapéuticas) y:

que hayan tenido inicialmente un recuento de leucocitos normal (recuento leucocitario3500/mm3(3,5x109/L), y recuento absoluto de neutrófilos 2000/mm3 (2,0x109/L)) y,a los que se les pueda realizar regularmente recuentos leucocitarios y recuentos absolutos deneutrófilos semanalmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento y como mínimo aintervalos de 4 semanas posteriormente. Los controles han de continuar durante todo eltratamiento y durante 4 semanas tras la interrupción completa del mismo.

Antes de iniciar el tratamiento con clozapina, debe realizarse un análisis de sangre (ver"agranulocitosis"), una historia clínica completa y un examen médico. Los pacientes conantecedentes de enfermedad cardíaca o en los que se detecten hallazgos cardíacos anormalesdurante el examen médico deben ser remitidos a un especialista para que se le realicen otrasexploraciones, entre ellas un ECG y sólo se tratará al paciente si los beneficios esperados superanclaramente los riesgos (ver Sección 4.3). El médico que instaure el tratamiento deberá valorar elrealizar un ECG antes del tratamiento.

Los médicos prescriptores deben cumplir con la totalidad de las medidas de seguridadestablecidas.

Antes de iniciar el tratamiento, el médico ha de asegurarse, de que el paciente no haexperimentado previamente una reacción hematológica adversa a clozapina que necesitara lainterrupción del tratamiento. Las prescripciones no deben realizarse para periodos superiores alintervalo entre dos análisis sanguíneos.

La interrupción inmediata del tratamiento con Leponex es obligada si el recuento leucocitario esmenor de 3000/mm3 (3,0x109/L) o el recuento absoluto de neutrófilos es menor de 1500/mm3(1,5x109/L) en cualquier momento durante el tratamiento con Leponex. Los pacientes a los que seles haya interrumpido el tratamiento con Leponex como resultado de alteraciones en el recuentoleucocitario o en el recuento absoluto de neutrófilos no deberán ser re-expuestos a Leponex.

En cada visita debe recordarse al paciente en tratamiento con Leponex que contacte con sumédico de inmediato si empieza a desarrollar cualquier tipo de infección. Debe prestarse especialatención a síntomas de tipo gripal tales como fiebre o dolor de garganta y a cualquier otraevidencia de infección que pueda ser indicativa de neutropenia. Los pacientes y sus cuidadoresdeberán ser informados de que en caso de que se produzcan estos síntomas, debe realizarse unanálisis sanguíneo inmediatamente. Los prescriptores deberán mantener un registro de losresultados de los análisis sanguíneos y tomar las medidas necesarias para evitar que estospacientes sean re-expuestos de forma inadvertida en el futuro.

Los pacientes con antecedentes de trastornos primarios de la médula ósea deberán ser tratadossólo si los beneficios superan los riesgos. Estos pacientes deben ser examinados exhaustivamentepor un hematólogo antes de iniciar el tratamiento con Leponex.

MINISTERIOEn los pacientes que presentan recuentos leucocitarios bajos debido a neutropenia étnica benignael tratamiento con Leponex debe iniciarse sólo si el hematólogo da su consentimiento.

Control del recuento leucocitario y del recuento absoluto de neutrófilosAntes de iniciar el tratamiento con Leponex debe realizarse un recuento leucocitario y fórmulahemática diferencial, en los 10 días previos, para asegurar que solamente reciban el fármaco lospacientes con recuento leucocitario normal y recuento absoluto de neutrófilos normal (recuentoleucocitario 3500/mm3 (3,5x109/L) y recuento absoluto de neutrófilos 2000/mm3 (2,0x109/L).Después del inicio del tratamiento con Leponex, debe monitorizarse semanalmente el recuentoleucocitario y el recuento absoluto de neutrófilos, durante las primeras 18 semanas y acontinuación, al menos a intervalos de 4 semanas.

El control debe continuar durante todo el tratamiento y durante 4 semanas tras la interrupcióncompleta de Leponex o hasta que se haya producido la recuperación hematológica (ver másadelante Recuento leucocitario o recuento absoluto de neutrófilos bajo). En cada consulta deberecordarse al paciente que contacte inmediatamente con el médico que le trata si empieza adesarrollar cualquier tipo de infección, fiebre, dolor de garganta u otros síntomas similares a lagripe. Deberá realizarse inmediatamente un recuento leucocitario y una fórmula hemáticadiferencial si se producen signos o síntomas de infección.

Recuento leucocitario o recuento absoluto de neutrófilos bajoSi durante el tratamiento con Leponex, el recuento leucocitario disminuye entre 3500/mm3(3,5x109/L) y 3000/mm3 (3,0x109/L) o el recuento absoluto de neutrófilos disminuye entre2000/mm3 (2,0x109/L) y 1500/mm3 (1,5x109/L), se realizarán controles hematológicos al menos 2veces a la semana hasta que el recuento leucocitario y el recuento absoluto de neutrófilos senormalice al menos dentro del rango de 3000-3500/mm3 (3,0-3,5x109/L) y 1500-2000/mm3 (1,5-2,0x109/L) respectivamente.

Es obligada la interrupción inmediata del tratamiento con Leponex si el recuento leucocitario esinferior a 3000/mm3 (3,0x109/L) o el recuento absoluto de neutrófilos es menor de 1500/mm3(1,5x109/L) durante el tratamiento. Se deberán realizar entonces diariamente recuentosleucocitarios y fórmulas hemáticas diferenciales y los pacientes deberán ser estrechamentecontrolados en lo que se refiere a síntomas gripales u otros síntomas que pudieran ser indicativosde infección. Se recomienda la confirmación de estos valores realizando dos recuentos hemáticosdos días consecutivos. Sin embargo, se interrumpirá el tratamiento con Leponex tras el primerrecuento. Tras la interrupción del tratamiento con Leponex, se requiere un control hematológicohasta que se produzca la normalización de los valores hemáticos.

Recuento hematológico Acción requeridaRecuento Recuento absoluto deleucocitario/mm3 (/L) neutrófilos/mm3 (/L)3500 (3,5x109) 2000 (2,0x109) Continuar el tratamiento con Leponex.3000-3500 (3,0x109- 1500-2000 (1,5x109- Continuar el tratamiento con Leponex, toma de3,5x109) 2,0x109) análisis bisemanal hasta que el recuento se<3000 (<3,0x109) <1500 (<1,5x109) Interrumpir inmediatamente el tratamiento con

Si se ha suspendido el tratamiento con Leponex y se produce un descenso posterior delrecuento leucocitario por debajo de 2000/mm3 (2,0x109/L) o el recuento absoluto deneutrófilos desciende por debajo de 1000/mm3 (1,0x109/L) el manejo de esta incidencia debeser supervisado por un hematólogo experimentado.

Interrupción del tratamiento por razones hematológicasLos pacientes a los que se les haya interrumpido el tratamiento con Leponex como resultado dealteraciones en el recuento leucocitario o en el recuento absoluto de neutrófilos (ver anterior) nodeben ser re-expuestos a Leponex.

Los prescriptores deberán mantener un registro de los resultados y tomar las medidas necesariaspara evitar que estos pacientes sean re-expuestos de forma inadvertida.

Interrupción del tratamiento por otras razonesA los pacientes que hayan sido tratados con Leponex durante más de 18 semanas y que hayaninterrumpido el tratamiento durante más de 3 días pero menos de 4 semanas se les debe realizarun recuento leucocitario y un recuento absoluto de neutrófilos semanalmente durante 6 semanasmás. Si no se producen anormalidades hematológicas deben reanudarse los controles a intervalosno superiores a 4 semanas. Si el tratamiento con Leponex se ha interrumpido durante 4 semanas omás, se requiere un control semanal durante las siguientes 18 semanas de tratamiento y debereajustarse la dosis (ver sección 4.2 Posología y forma de administración).

Otras precaucionesLos pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia delactosa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

En el caso de que se produzca eosinofilia, se recomienda interrumpir el tratamiento con Leponexsi el recuento de eosinófilos aumenta por encima de 3000/mm3 (3,0x109/L); la terapia sólo debereiniciarse si el recuento de eosinófilos disminuye por debajo de 1000/mm3 (1,0x109 /L).

En el caso de que se produzca trombocitopenia, se recomienda interrumpir el tratamiento conLeponex si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 50000/mm3 (50x109/L).

Durante el tratamiento con Leponex puede presentarse hipotensión ortostática, con o sinsíncope. Raramente el colapso puede ser profundo y puede ir acompañado de paro cardíaco y/orespiratorio. Esto es más probable que ocurra con el uso concomitante de benzodiazepinas u otrosfármacos antipsicóticos (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas deinteracción) y durante el ajuste inicial asociado a una escalada rápida de la dosis; en ocasionesmuy raras puede ocurrir incluso tras la primera dosis. Por lo tanto, los pacientes que inician eltratamiento con Leponex precisan una estrecha supervisión médica. Es necesario el control de lapresión sanguínea en bipedestación y posición supina durante las primeras semanas de tratamientoen pacientes con enfermedad de Parkinson.

El análisis de las bases de datos de seguridad sugieren que el uso de Leponex está asociado con unaumento del riesgo de miocarditis especialmente (pero no sólo) durante los dos primeros mesesde tratamiento. Algunos casos de miocarditis han tenido desenlace mortal. También se hancomunicado casos de pericarditis, efusión pericárdica, y cardiomiopatía en asociación con eluso de Leponex, algunos de ellos con desenlace mortal. Debe sospecharse la presencia demiocarditis o cardiomiopatía en pacientes que desarrollen taquicardia persistente en reposo,especialmente en los dos primeros meses de tratamiento y/o palpitaciones, arritmias, dolortorácico y otros signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (p.ej. fatiga sin causa aparente, disnea,taquipnea), o síntomas similares a los de infarto de miocardio. Otros síntomas que puedenpresentarse además de los anteriores incluyen síntomas similares a la gripe. Si se sospecha la

MINISTERIOaparición de miocarditis o cardiomiopatía, el tratamiento con Leponex debe interrumpirserápidamente y remitir al paciente inmediatamente al cardiólogo.

Los pacientes con miocarditis o cardiomiopatía inducidas por clozapina no deben ser re-expuestosa Leponex.

Los pacientes con antecedentes de epilepsia deben ser estrechamente observados durante eltratamiento con Leponex dado que se han comunicado casos de convulsiones relacionadas con ladosis. En tales casos, deberá reducirse la dosis (ver sección 4.2 Posología y forma deadministración) y, si es necesario, deberá iniciarse un tratamiento anticonvulsivante.

Los pacientes con trastornos hepáticos estables pre-existentes pueden ser tratados con Leponex,pero requieren controles regulares de la función hepática. Si durante el tratamiento con Leponexaparecen síntomas de una posible disfunción hepática, tales como náuseas, vómitos, y/oanorexia, deberá realizarse pruebas de función hepática. Si el aumento de los valores esclínicamente relevante (más de 3 veces el UNL) o si aparece ictericia, se interrumpirá eltratamiento con Leponex. Podrá reanudarse el tratamiento (ver "Reinicio del tratamiento" en lasección 4.2) sólo si los resultados de las pruebas de función hepática son normales. En tales casos,la función hepática deberá controlarse estrechamente tras la reintroducción del fármaco.

Leponex posee actividad anticolinérgica, que puede producir diversos efectos indeseables en todoel cuerpo. Se recomienda una supervisión cuidadosa si el paciente presenta hipertrofia depróstata o glaucoma de ángulo estrecho. Debido probablemente a sus propiedadesanticolinérgicas, Leponex se ha asociado con diversos grados de alteraciones de la peristalsisintestinal, desde estreñimiento a obstrucción intestinal, compactación fecal e íleo paralítico(ver 4.8 Reacciones adversas). En raras ocasiones estos casos han tenido un desenlace mortal. Serequiere precaución especial en pacientes que reciban medicaciones concomitantes que puedanprovocar estreñimiento (especialmente aquellos con propiedades anticolinérgicas como algunosantipsicóticos, antidepresivos y tratamientos antiparkinsonianos), tengan antecedentes deenfermedad de colon o antecedentes de cirugía abdominal baja ya que pueden exacerbar lasituación. Es de vital importancia diagnosticar y tratar adecuadamente el estreñimiento.Durante el tratamiento con Leponex los pacientes pueden experimentar elevaciones detemperatura transitorias por encima de los 38ºC con una mayor frecuencia durante las tresprimeras semanas de tratamiento. Esta fiebre es generalmente benigna. En ocasiones, puede irasociada con un aumento o descenso del recuento leucocitario. Los pacientes con fiebre deben serevaluados minuciosamente para descartar la posibilidad de una infección subyacente o eldesarrollo de agranulocitosis. En presencia de fiebre elevada debe descartarse un síndromeneuroléptico maligno (SNM).

Durante el tratamiento con clozapina se ha comunicado, en raras ocasiones, alteración de latolerancia a la glucosa y/o desarrollo o exacerbación de una diabetes mellitus. No se hadeterminado todavía el posible mecanismo para esta posible asociación. Muy raramente se handescrito casos de hiperglucemia severa con cetoacidosis o coma hiperosmolar en pacientes sinantecedentes previos de hiperglucemia, algunos de ellos con desenlace mortal. En la mayoría delos casos en los que se disponía de datos de seguimiento, la alteración de intolerancia a la glucosase resolvió tras la interrupción del tratamiento y la reinstauración del tratamiento con clozapinaprovocó una recaída.

Se deberá valorar la interrupción del tratamiento en pacientes en los que haya fallado el manejomédico activo de la hiperglucemia.

Dado que Leponex puede estar asociado con tromboembolismo, deberá evitarse lainmovilización del paciente.

Tras el cese brusco del tratamiento con clozapina, se han descrito reacciones agudas por laretirada del fármaco. Por ello, se recomienda una interrupción gradual del tratamiento. Si esnecesaria una interrupción brusca (p.ej. debido a leucopenia), se deberá vigilar estrechamente alpaciente en relación a la recurrencia de los síntomas psicóticos y síntomas relacionados con elefecto rebote de tipo colinérgico como sudoración excesiva, cefaleas, náuseas, vómitos y diarrea.

Uso en ancianosSe recomienda iniciar el tratamiento con una dosis baja (ver sección 4.2 Posología y forma deadministración).

Durante el tratamiento con Leponex puede producirse hipotensión ortostática y se hancomunicado algunos casos de taquicardia en ocasiones continuada. Los pacientes ancianosparticularmente aquéllos con función cardiovascular comprometida, pueden ser más susceptibles aestos efectos.

Los pacientes ancianos pueden ser también particularmente susceptibles a los efectosanticolinérgicos de Leponex, tales como retención urinaria y estreñimiento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Contraindicaciones de uso concomitanteNo deben utilizarse concomitantemente con Leponex fármacos con potencial importante paradeprimir la función de la médula ósea (ver 4.3 Contraindicaciones).

Los fármacos antipsicóticos depot de larga duración (con potencial mielosupresor) no deberánutilizarse concomitantemente con Leponex ya que no pueden ser eliminados rápidamente delorganismo en situaciones en las que pueda ser necesario, p.ej. neutropenia (ver sección 4.3Contraindicaciones).

No debe tomarse alcohol concomitantemente con Leponex debido a la posible potenciación delefecto sedante.

Precauciones que incluyen ajuste de dosisLeponex puede aumentar los efectos centrales de los depresores del SNC tales como narcóticos,antihistamínicos y benzodiazepinas. Se aconseja especial precaución cuando se inicie eltratamiento con Leponex en pacientes que estén tomando una benzodiazepina o cualquier otrofármaco psicótropo. Estos pacientes pueden presentar un mayor riesgo de colapso circulatorio queen raras ocasiones puede ser profundo y puede conducir a paro cardíaco y/o respiratorio. Sedesconoce si el colapso cardíaco o circulatorio pueda prevenirse mediante un ajuste de la dosis.

Debido a la posibilidad de efectos aditivos, deberá tenerse precaución con la administraciónconcomitante de fármacos con propiedades anticolinérgicas, hipotensoras o depresoras del sistemarespiratorio.

Debido a sus propiedades anti--adrenérgicas, Leponex puede reducir el efecto hipertensor denorepinefrina u otros fármacos predominantemente -adrenérgicos y revertir el efecto presor de laepinefrina.

MINISTERIOLa administración concomitante de fármacos conocidos como inhibidores de la actividad dealgunos de los isoenzimas del citocromo P450 pueden aumentar los niveles plasmáticos declozapina y puede ser necesario reducir la dosis de clozapina para prevenir la aparición de efectosadversos. Esto es más importante para los inhibidores del CYP 1A2 como cafeína (ver másadelante) y el inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina fluvoxamina. Algunos de losotros inhibidores de la recaptación de serotonina como fluoxetina, paroxetina y, en menor grado,sertralina son inhibidores del CYP 2D6 y consecuentemente es menos probable una interacciónfarmacocinética relevante con clozapina. De forma similar, las interacciones farmacocinéticas coninhibidores del CYP 3A4 como los antimicóticos azólicos, cimetidina, eritromicina, e inhibidoresde la proteasa son poco probables aunque se han comunicado algunos casos. Debido a que lacafeína aumenta la concentración plasmática de clozapina y disminuye en aproximadamente un50% tras 5 días sin ingesta de cafeína, pueden ser necesarios cambios en la dosis de clozapinacuando haya un cambio en los hábitos de ingesta de cafeína. En casos de interrupción brusca delhábito de fumar, puede aumentar la concentración plasmática de clozapina, lo que provocaría unaumento de las reacciones adversas.Se han comunicado casos de interacción entre citalopram y clozapina, que puede aumentar elriesgo de reacciones adversas asociadas con clozapina La naturaleza de esta interacción no seconoce.

La administración concomitante de fármacos conocidos como inductores de los enzimas delcitocromo P450 pueden disminuir los niveles plasmáticos de clozapina, lo que puede llevar a unadisminución de su eficacia. Fármacos conocidos como inductores de la actividad del enzima delcitocromo P450 y de los que se han comunicado interacciones con clozapina incluyen, porejemplo, carbamazepina (no debe utilizarse concomitantemente con clozapina, debido a supotencial mielosupresor), fenitoína y rifampicina. Los inductores conocidos del citocromoCYP1A2, como por ejemplo el omeprazol, pueden conllevar a la disminución de los niveles declozapina. Cuando se utilice en combinación con éstos fármacos, ha de tenerse en cuenta lacapacidad que tienen para reducir la eficacia de la clozapina.

OtrosEl uso concomitante de litio u otros agentes activos del SNC pueden aumentar el riesgo deaparición de un síndrome neuroléptico maligno (SNM).

Se han descrito casos raros pero graves de crisis epilépticas, inclusive en pacientes no epilépticosy casos aislados de delirio cuando se administró Leponex conjuntamente con ácido valproico.Estos efectos son probablemente debidos a una interacción farmacodinámica, cuyo mecanismo noha sido determinado.

Se recomienda precaución en pacientes hospitalizados que reciban tratamiento concomitante conotros fármacos inhibidores o inductores de los isoenzimas del citocromo P450. No se hanobservado hasta la fecha interacciones clínicamente relevantes con antidepresivos tricíclicos,fenotiazinas y antiarrítmicos tipo Ic, fármacos todos ellos con afinidad por el citocromo P4502D6.

Una descripción de las interacciones farmacológicas con Leponex que se consideran másimportantes se indican en la Tabla 1 (no es una lista exhaustiva).

Tabla 1: Referencia a las interacciones farmacológicas más relevantesFármaco Interacciones ComentariosSupresores de la médula ósea Interactúan aumentando el riesgo Leponex no debe utilizarse(p.ej. carbamazepina, y/o la gravedad de la supresión concomitantemente con otroscloranfenicol, sulfonamidas (p.ej. de la médula ósea fármacos de los que se conocecotrimoxazol), analgésicos que poseen potencial parapirazolónicos (p.ej. suprimir la función de la médulafenilbutazona), penicilamina, ósea (ver Sección 4.3agentes citotóxicos y Contraindicaciones)antipsicóticos inyectables depotde larga duraciónBenzodiazepinas El uso concomitante puede A pesar de que es raro, seAnticolinérgicos Leponex potencia la acción de Observar al paciente por siAntihipertesivos Leponex pueden potenciar el Se recomienda precaución si seAlcohol, IMAOs, depresores del Aumento de los efectos centrales. Se recomienda precauciónSNC, incluyendo narcóticos y Depresión aditiva del SNC e cuando se utilice Leponex enbenzodiazepinas interferencia del comportamiento combinación con otros fármacosFármacos con elevada unión a Leponex puede provocar un Los pacientes deben serproteínas (p.ej. warfarina, aumento en las concentraciones controlados por si se producendigoxina) plasmáticas de estos fármacos efectos adversos asociados conFenitoína La adición de fenitoína al Si ha de usarse fenitoína, deberáLitio El uso concomitante puede Observar al paciente por si

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoExisten sólo limitados datos clínicos de embarazos durante el tratamiento con Leponex. Losestudios en animales no indican ni directa ni indirectamente efectos nocivos en lo que respecta aembarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver 5.3). Se recomiendaprecaución cuando se prescriba a mujeres embarazadas.

LactanciaLos estudios en animales sugieren que clozapina se excreta a través de la leche materna y tieneefecto en el lactante; por ello las madres que reciban Leponex no deben amamantar a sus hijos.

Mujeres en edad fértilPuede producirse el retorno a la menstruación normal como resultado del cambio de otroantipsicótico a Leponex. Deben tomarse medidas anticonceptivas adecuadas en mujeres en edadfértil.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Debido a la capacidad de Leponex de producir sedación y disminuir el umbral convulsivo, debenevitarse cierto tipo de actividades como conducir o utilizar maquinaria especialmente durante lasprimeras semanas de tratamiento.

4.8 Reacciones adversas

En gran parte, el perfil de reacciones adversas de Leponex es predecible a partir de suspropiedades farmacológicas. Una excepción importante es su propensión a causar agranulocitosis(ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Debido a este riesgo, su usose restringe a esquizofrenia resistente a tratamiento y a psicosis durante la enfermedad deParkinson en los casos en los que haya fallado el tratamiento estándar. Mientras que el controlsanguíneo es una parte esencial del cuidado de los pacientes que reciben clozapina, el médicodebe conocer otras reacciones raras pero graves. Una observación cuidadosa del paciente y unaadecuada anamnesis hace que estas reacciones adversas puedan ser diagnosticadas precozmente,previniendo así su morbilidad y mortalidad.

Sangre y sistema linfáticoEl desarrollo de granulocitopenia y agranulocitosis es un riesgo inherente al tratamiento conLeponex. Aunque resulta generalmente reversible al retirar el fármaco, la agranulocitosis puedeprovocar una sepsis y conducir a la muerte. Debido a que es necesaria la inmediata retirada delfármaco para prevenir el desarrollo de agranulocitosis que ponga en peligro la vida, es obligada lamonitorización del recuento leucocitario (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales deempleo). La tabla 2 resume la incidencia estimada de agranulocitosis para cada periodo detratamiento con Leponex.

Tabla 2: Incidencia estimada de agranulocitosis1

Periodo de tratamiento Incidencia de agranulocitosis persemana 0-18 32,0semana 19-52 2,3semana 53 y en adelante 1,81De la experiencia del registro "UK Clozaril Patient Monitoring Service" (Programa deSeguimiento del Reino Unido) entre 1989 ­ 20012Persona-tiempo es la suma de las unidades de tiempo individuales que los pacientes en elregistro han estado expuestos a Leponex antes de experimentar agranulocitosis. Porejemplo, 100.000 personas-semana pudo observarse en 1.000 pacientes que estuvieron en elregistro durante 100 semanas (100*1000 = 100.000), o en 200 pacientes que estuvieron enel registro durante 500 semanas (200*500 = 100.000) antes de experimentaragranulocitosis.

La incidencia acumulada de agranulocitosis en la experiencia desde el inicio del registro del UKClozaril Patient Monitoring Service (0 ­ 11,6 años entre 1989 y 2001) es de 0,78%. La mayoríade los casos (aproximadamente el 70%) ocurrieron durante las primeras 18 semanas detratamiento.

Trastornos metabólicos y nutricionalesRaramente se ha comunicado alteración de la tolerancia a la glucosa y/o desarrollo o exacerbaciónde diabetes mellitus durante el tratamiento con clozapina. En muy raras ocasiones, se hacomunicado hiperglucemia severa, provocando algunas veces cetoacidosis/coma hiperosmolar, enpacientes tratados con Leponex sin antecedentes previos de hiperglucemia. Los niveles de glucosase normalizan en la mayoría de los pacientes tras la interrupción del tratamiento con Leponex y enalgunos casos reapareció la hiperglucemia al reiniciar el tratamiento. Aunque la mayoría de lospacientes presentaban factores de riesgo de diabetes mellitus no insulino dependientes, se handocumentado también casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos (ver sección 4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Trastornos del Sistema Nervioso CentralLos efectos adversos más frecuentes observados incluyen somnolencia/sedación y mareos.

Leponex puede producir cambios en el EEG, incluyendo la aparición de picos y ondas complejas.Disminuye el umbral convulsivo de forma dosis dependiente y puede provocar espasmosmioclónicos o convulsiones generalizadas. Es más probable que estos síntomas aparezcan con elincremento rápido de la dosis y en los pacientes con epilepsia pre-existente. En caso de queaparezcan, debe reducirse la dosis y, si es necesario, iniciar un tratamiento anticonvulsivante.Debe evitarse el uso de carbamazepina debido a su potencial para deprimir la función de lamédula ósea y tener en cuenta la posibilidad de interacción farmacocinética con otros fármacosanticonvulsivantes. En casos raros, pacientes tratados con Leponex pueden sufrir delirio.

Muy raramente se han descrito casos de discinesia tardía en pacientes tratados con Leponex quehabían sido tratados con otros fármacos antipsicóticos. Los pacientes en los que la discinesiatardía se desarrolló con otros antipsicóticos, mejoraron con Leponex.

Trastornos cardíacosPuede presentarse taquicardia e hipotensión ortostática con o sin síncope, especialmente en lasprimeras semanas de tratamiento. La prevalencia y la severidad de la hipotensión están influidaspor la tasa y la magnitud de la titulación de la dosis. Se han comunicado casos de colapsocirculatorio como resultado de la hipotensión profunda, en particular relacionado con unatitulación agresiva del fármaco, con posibles complicaciones graves de paro cardíaco orespiratorio.Una minoría de los pacientes tratados con Leponex experimentaron cambios en el ECG similaresa los observados con otros fármacos antipsicóticos, incluyendo depresión del segmento S-T yaplanamiento o inversión de las ondas T, que se normaliza tras la interrupción del tratamiento. Lasignificación clínica de estos cambios no está clara. Sin embargo debe tenerse presente que estasanormalidades se han observado en pacientes con miocarditis.

Se han observado casos aislados de arritmias cardíacas, pericarditis/efusión pericárdica ymiocarditis, algunos de ellos con desenlace mortal. La mayoría de los casos de miocarditisocurrieron durante los dos primeros meses de tratamiento con Leponex. Los casos decardiomiopatía aparecieron generalmente en fases más tardías de tratamiento.

En algunos casos de miocarditis (aproximadamente 14%) y de pericarditis/efusión pericárdica secomunicó también eosinofilia; sin embargo, se desconoce si la eosinofilia puede predecir deforma fiable la aparición de carditis.

Los signos y síntomas de miocarditis o cardiomiopatía incluyen taquicardia persistente en reposo,palpitaciones, arritmias, dolor torácico y otros signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (talescomo fatiga sin causa aparente, disnea, taquipnea), o síntomas similares a los de infarto demiocardio. Otros síntomas que pueden presentarse además de los anteriores incluyen síntomassimilares a la gripe.

Muertes súbitas y no explicables ocurren entre pacientes psiquiátricos que reciben medicaciónconvencional antipsicótica y también en pacientes psiquiátricos no tratados. Tales muertes se hancomunicado muy raramente en pacientes en tratamiento con Leponex.

Trastornos vascularesRaramente se han descrito casos raros de tromboembolismo.

Sistema respiratorioMuy raramente, se ha producido depresión o paro respiratorio con o sin colapso circulatorio (ver4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.5 Interacción con otros medicamentos yotras formas de interacción).

Sistema gastrointestinalMuy frecuentemente se ha observado estreñimiento e hipersalivación y frecuentemente náuseas yvómitos. Muy raramente puede producirse íleo paralítico (ver 4.4. Advertencias y precaucionesespeciales de empleo). En raras ocasiones, se ha asociado el tratamiento con Leponex condisfagia. Puede producirse aspiración de alimentos ingeridos en pacientes que presenten disfagia ocomo consecuencia de una sobredosis aguda.

Trastornos hepatobiliaresPueden producirse elevaciones de los enzimas hepáticos transitorias y asintomáticas y raramentehepatitis e ictericia colestásica. Se ha comunicado muy raramente necrosis hepática fulminante. Sise desarrolla ictericia, debe interrumpirse el tratamiento con Leponex (ver 4.4. Advertencias yprecauciones especiales de empleo). En casos raros, se ha comunicado pancreatitis aguda.

Trastornos renalesSe han comunicado casos aislados de nefritis intersticial aguda asociada al tratamiento conLeponex.

Trastornos reproductores y de las mamasSe han recibido casos muy raros de priapismo.

Trastornos generalesSe han comunicado casos de síndrome neuroléptico maligno (SNM) en pacientes en tratamientocon Leponex sólo o en combinación con litio u otros fármacos activos sobre el SNC.

Se han descrito reacciones agudas por retirada (ver 4.4 Advertencias y Precauciones especiales deempleo).

La Tabla 3 resume las reacciones adversas recogidas a través de la notificación espontánea ydurante los ensayos clínicos.

Tabla 3: Estimación de frecuencia de reacciones adversas aparecidas con el tratamientoprocedentes de notificaciones espontáneas y de ensayos clínicos

Las reacciones adversas están clasificadas bajo títulos de frecuencia, utilizando la siguienteconvención: Muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000,<1/100), raras (1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), incluyendo casos aislados.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfáticoFrecuentes Leucopenia/disminución del recuentoPoco frecuentes AgranulocitosisRaros AnemiaMuy raros Trombocitopenia, trombocitemiaTrastornos metabólicos y nutricionalesFrecuentes Aumento de pesoRaros Alteración de la tolerancia a la glucosa y diabetesMuy raros Cetoacidosis, coma hiperosmolar, hiperglucemiaTrastornos psiquiátricosRaros Inquietud, agitaciónTrastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes Somnolencia/sedación, mareoFrecuentes Visión borrosa, cefalea, temblor, rigidez, acatisia,Raros Confusión, delirioMuy raros Discinesia tardíaTrastornos cardíacosMuy frecuentes TaquicardiaFrecuentes Cambios en el ECGRaros Colapso circulatorio, arritmias, miocarditis,Muy raros Cardiomiopatía, paro cardíacoTrastornos vascularesFrecuentes Hipertensión, hipotensión postural, síncopeRaros Tromboembolismo

MINISTERIOTrastornos respiratoriosRaros Aspiración de alimentos ingeridosMuy raros Depresión respiratoria/colapso respiratorioTrastornos gastrointestinalesMuy frecuentes Estreñimiento, hipersalivaciónFrecuentes Náuseas, vómitos, anorexia, sequedad de bocaRaros DisfagiaMuy raros Crecimiento de la glándula parotídea, obstrucciónTrastornos hepatobiliaresFrecuentes Aumento de los enzimas hepáticosRaros Hepatitis, ictericia colestásica, pancreatitisMuy raros Necrosis hepática fulminanteTrastornos cutáneos y de los tejidossubcutáneosMuy raros Reacciones cutáneasTrastornos renales y urinariosFrecuentes Incontinencia urinaria, retención urinariaMuy raros Nefritis intersticialTrastornos del sistema reproductorMuy raros PriapismoTrastornos generalesFrecuentes Fatiga, fiebre, hipertermia benigna, trastornos de laPoco frecuentes Síndrome Neuroléptico MalignoMuy raros Muerte súbita inexplicableInvestigacionesRaros Aumento de las CPK

4.9 Sobredosis

En casos de sobredosis agudas intencionadas o accidentales con Leponex, se ha estimado unamortalidad de un 12% a través de los casos notificados que disponían de información sobre eldesenlace. La mayoría de las muertes estaban asociadas a insuficiencia cardíaca o neumoníacausada por aspiración tras ingerir dosis superiores a 2000 mg. También ha habido informes depacientes que se han recuperado de sobredosificaciones superiores a 10.000 mg. Sin embargo, enalgunos adultos, principalmente en aquellos no expuestos previamente a Leponex, la ingestión dedosis de 400 mg provocó estados comatosos con peligro de muerte y un caso de muerte. En niños,la ingesta de 50 mg a 200 mg provocó sedación profunda o coma sin llegar a ser letal.

Signos y síntomasSomnolencia, letargo, arreflexia, coma, confusión, alucinaciones, agitación, delirio, síntomasextrapiramidales, hiperreflexia, convulsiones; hipersalivación, midriasis, visión borrosa;termolabilidad; hipotensión, colapso, taquicardia, arritmias cardíacas, neumonía por aspiración,disnea, depresión o insuficiencia respiratoria.

TratamientoDurante las primeras 6 horas tras la ingestión del fármaco, deberá realizarse un lavado gástricoy/o la administración de carbón activado. La diálisis peritoneal y la hemodiálisis no son muyefectivas. Tratamiento sintomático bajo monitorización cardíaca continua, vigilancia de larespiración, monitorización de los electrolitos y del equilibrio ácido-base. El uso de epinefrinadeberá evitarse en el tratamiento de la hipotensión debido a la posibilidad de un efecto paradójico(efecto inverso) al de la epinefrina.

Es necesaria una estrecha supervisión médica durante al menos 5 días debido a la posibilidad dereacciones retardadas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármaco antipsicótico, código ATC: N05A H02

Leponex ha demostrado ser un fármaco antipsicótico diferente de los antipsicóticos clásicos.

En estudios farmacológicos, Leponex no induce catalepsia ni inhibe el comportamientoestereotipado inducido por anfetamina o apomorfina. Posee una acción bloqueante débil sobre losreceptores dopaminérgicos (D1, D2, D3 y D5), pero muestra potentes efectos sobre el receptorD4, además de un potente efecto anti--adrenérgico, anticolinérgico, antihistamínico y dedisminución del nivel de vigilia ("arousal"). También ha demostrado poseer propiedadesantiserotoninérgicas.

Clínicamente, Leponex produce una rápida y notable sedación y posee un potente efectoantipsicótico en pacientes esquizofrénicos resistentes a otros tratamientos. En estos casos,Leponex ha mostrado ser efectivo mejorando tanto los síntomas positivos como negativos de laesquizofrenia principalmente en ensayos a corto plazo. En un ensayo clínico abierto realizado en319 pacientes resistentes al tratamiento tratados durante 12 meses, se observó una mejoríaclínicamente relevante en el 37% de los pacientes durante la primera semana de tratamiento y enun 44% al final de los 12 meses. La mejoría se definió como aprox. un 20% de reducción desde elnivel basal en la Brief Psychiatric Rating Scale Score. Además, se han descrito mejorías enalgunos aspectos de la disfunción cognitiva.

Comparado con los antipsicóticos clásicos, Leponex produce menos reacciones extrapiramidalesmayores, tales como distonía aguda, efectos adversos de tipo parkinsoniano y acatisia. Encontraste con los antipsicóticos clásicos, Leponex no produce aumento de los niveles deprolactina o los aumenta mínimamente evitando así efectos adversos tales como ginecomastia,amenorrea, galactorrea o impotencia.

Una reacción adversa potencialmente grave del tratamiento con Leponex es la granulocitopenia yagranulocitosis con una incidencia estimada del 3% y 0,7% respectivamente. Teniendo en cuentaeste riesgo, el uso de Leponex debe limitarse a pacientes resistentes al tratamiento o pacientes conpsicosis en el curso de la enfermedad de Parkinson cuando hayan fallado otras terapias (ver 4.1Indicaciones terapéuticas) y a los cuales se les pueda realizar exámenes hematológicos regulares(ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.8 Reacciones adversas).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La absorción de Leponex administrado por vía oral es del 90-95%; los alimentos no influyen en lavelocidad ni en el grado de absorción.

Leponex está sometido a un metabolismo de primer paso moderado, lo que se traduce en unabiodisponibilidad absoluta del 50-60%. En estado estacionario, cuando se administra dos veces aldía, los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en término medio a las 2,1 horas (intervalo 0,4 a4,2 horas) y el volumen de distribución es de 1,6 l/kg.

Leponex se une a proteínas plasmáticas en un 95%. Su eliminación es bifásica con una semividade eliminación terminal media de 12 horas (intervalo 6-26 horas). Después de dosis únicas de 75mg la semivida de eliminación terminal media fue de 7,9 horas, aumentando hasta 14,2 horascuando se alcanzan condiciones de estado estacionario por administración de dosis diarias de 75mg durante como mínimo 7 días. En el estado estacionario, aumentos de dosis de 37,5 hasta 75 y150 mg administrados dos veces al día resultaron en aumentos lineales proporcionales a la dosisen el área bajo la curva de concentración plasmática/tiempo (AUC) y en las concentracionesplasmáticas mínimas y máximas.

Leponex se metaboliza de forma prácticamente completa antes de su excreción. De losmetabolitos principales, solamente el metabolito desmetilo es activo. Sus acciones farmacológicasrecuerdan las de la clozapina, pero son considerablemente más débiles y de menor duración.Solamente se detectan trazas de fármaco inalterado en orina y heces, excretándoseaproximadamente el 50% de la dosis administrada en orina y el 30% en heces.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudiosconvencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad ypotencial carcinogénico (para toxicidad reproductiva ver sección 4.6).


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Estearato de magnesioSílice coloidal anhidroPovidonaTalcoAlmidón de maízLactosa monohidrato

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

5 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

MINISTERIOComprimidos de 25 mg y 100 mg:Envase blíster de PVC/PVDC/Aluminio. Cada envase contiene 7, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84,98, 100, 500 o 5000 comprimidos.Frasco de vidrio ámbar (clase III). Cada envase contiene 100 comprimidos.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Farmacéutica, S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 76408013 Barcelona

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Leponex 25 mg comprimidos: 59.548Leponex 100 mg comprimidos: 59.547

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

8 Julio de 1993/ 9 de Julio 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre 2006

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