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LERZAM 10 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos

ROTTAPHARM LTD.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

LERZAM 10 mg, comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido recubierto contiene 10 mg de hidrocloruro de lercanidipino, el cualequivale a 9,4 mg de lercanidipino.Excipientes, ver punto 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos recubiertos con película.Comprimidos biconvexos, circulares, amarillos ranurados en una de sus caras.


4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasLERZAM está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial leve o moderada.

4.2 Posología y forma de administraciónLa dosis recomendada es de 10 mg por vía oral, una vez al día, por lo menos 15 minutosantes de las comidas; la dosis puede incrementarse a 20 mg dependiendo de la respuestaindividual del paciente.

El aumento de la dosis debe ser gradual ya que pueden transcurrir aproximadamente 2semanas hasta que se manifieste el efecto antihipertensivo máximo.

Algunos individuos no controlados adecuadamente con un solo agente antihipertensivopueden beneficiarse de la adición de LERZAM a la terapia con un medicamentobloqueante de los receptores beta-adrenérgicos (atenolol), un diurético (hidroclorotiazida)o un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina (captopril o enalapril).

Debido a que la curva dosis-respuesta es escalonada, con una meseta entre las dosis 20-30mg, es poco probable que la eficacia aumente a dosis más altas, mientras que los efectossecundarios pueden incrementarse.

Uso en ancianos: si bien los datos farmacocinéticos y la experiencia clínica sugieren queno se requiere hacer ajustes en la dosificación diaria, se debe tener especial cuidadocuando se inicia el tratamiento en pacientes ancianos.

Uso en niños: dado que no existe experiencia clínica en pacientes menores de 18 años,actualmente no se recomienda su uso en niños.

Uso en pacientes con disfunción renal o hepática: se debe tener especial cuidado aliniciar el tratamiento en pacientes con disfunción renal o hepática leve o moderada. Sibien la posología comúnmente recomendada puede ser tolerada por estos subgrupos, sedebe tener precaución al aumentar la dosis a 20 mg al día. El efecto antihipertensivopuede incrementarse en pacientes con disfunción hepática y, en consecuencia, debeconsiderarse un ajuste de la dosis.

No se recomienda el uso de LERZAM en pacientes con disfunción hepática grave o enpacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

4.3 Contraindicaciones· Hipersensibilidad al principio activo "lercanidipino", a cualquier dihidropiridinao a cualquiera de los excipientes del medicamento.· Embarazo y lactancia (ver apartado 4.6).· Mujeres en edad fértil a menos que se emplee un método anticonceptivo eficaz.· Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo.· Insuficiencia cardíaca congestiva no tratada.· Angina de pecho inestable.· Insuficiencia renal o hepática grave.· Durante el primer mes tras un infarto de miocardio.· Co-administración con:

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoSe debe tener especial cuidado al usar LERZAM en pacientes con patología del senocardíaco (si no tienen colocado un marcapasos). Si bien estudios hemodinámicoscontrolados revelaron la ausencia de alteraciones en la función ventricular, también serequiere tener cuidado en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo. Se hasugerido que algunas dihidropiridinas de vida media corta pueden estar asociadas a unriesgo cardiovascular elevado en pacientes con enfermedad isquémica coronaria. AunqueLERZAM es una dihidropiridina con larga duración de acción, también se debe tenerprecaución con este tipo de pacientes.Algunas dihidropiridinas pueden, raramente, producir dolor precordial o angina de pecho.Muy raramente, pacientes con angina de pecho preexistente pueden experimentaraumento de la frecuencia, duración o gravedad de estos ataques. Se pueden observar casosaislados de infarto de miocardio (ver apartado 4.8).

Uso en pacientes con disfunción renal o hepática: se debe tener especial cuidado aliniciar el tratamiento en pacientes con disfunción renal o hepática leve o moderada. Sibien la posología comúnmente recomendada puede ser tolerada por estos subgrupos, sedebe tener precaución al aumentar la dosis a 20 mg al día. El efecto antihipertensivopuede incrementarse en pacientes con disfunción hepática y, en consecuencia, debeconsiderarse un ajuste de la dosis.

No se recomienda el uso de LERZAM en pacientes con disfunción hepática grave o enpacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (verapartado 4.2)..

Se debe evitar el consumo de alcohol, dado que puede potenciar el efecto de losmedicamentos antihipertensivos vasodilatadores (ver apartado 4.5).

Los inductores de CYP3A4 tales como los anticonvulsivantes (ej: fenitoina,carbamazepina) y rifampicina pueden reducir los niveles de lercanidipino en plasma y porconsiguiente, la eficacia de lercanidipino puede ser menor de la esperada (ver apartado4.5).

1 comprimido contiene 30 mg de lactosa y por tanto no debe ser administrado a pacientescon insuficiencia de lactasa, galactosemia o síndrome de malabsorción deglucosa/galactosa.

MINISTERIO4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Como ya se conoce, Lercanidipino se metaboliza mediante el enzima CYP3A4 y, porconsiguiente, tanto los inhibidores como los inductores de este enzima administradosjunto a lercanidipino interaccionan en su metabolismo y eliminación.

Debe evitarse la co-prescripción de LERZAM con inhibidores de CYP3A4 (p.ej.ketoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, troleandomicina ) (ver apartado 4.3.).Un estudio de interacción con un inhibidor potente de CYP3A4, ketoconazol, hademostrado un incremento considerable en los niveles plasmáticos de lercanidipino (unincremento 15 veces superior en la AUC y 8 veces superior en la Cmax para el eutómeroS-lercanidipino).

Ciclosporina y lercanidipino no deben administrarse juntos (ver apartado 4.3).Se han observado niveles de plasma incrementados tanto para lercanidipino como paraciclosporina cuando se administran concomitantemente. Un estudio en jóvenesvoluntarios sanos ha demostrado que, cuando la ciclosporina se administró 3 horasdespués de lercanidipino, los niveles plasmáticos de lercanidipino no variaban, mientrasque la AUC de ciclosporina se incremento en un 27%. Sin embargo, la co-administraciónde LERZAM con ciclosporina causó un incremento 3 veces superior de los niveles enplasma de lercanidipino y un incremento 21 veces superior de la AUC de ciclosporina.

Lercanidipino no debe tomarse con zumo de pomelo (ver apartado 4.3).Como para otras dihidropiridinas, lercanidipino es sensible a la inhibición delmetabolismo por el zumo de pomelo, con una consiguiente elevación en su disponibilidadsistémica y un aumento de su efecto hipotensor.

Cuando se administró a una dosis de 20 mg concomitantemente con midazolam por víaoral a voluntarios ancianos, la absorción de lercanidipino se incrementó (en un 40%) y latasa de absorción descendió (tmax se retrasó de 1,75 a 3 horas). Las concentraciones demidazolam no variaron.

Se deberá tener precaución al prescribir LERZAM conjuntamente con otros sustratos delCYP3A4, tales como terfenadina, astemizol, medicamentos antiarrítmicos clase III comoamiodarona, quinidina.

La administración concomitante de LERZAM con inductores de CYP3A4 tales comoanticonvulsivantes (p.ej. fenitoína, carbamazepina) y rifampicina, se realizará conprecaución dado que el efecto antihipertensivo puede reducirse y la presión sanguíneadebería ser controlada más frecuentemente de lo habitual.

Cuando se administró LERZAM conjuntamente con metoprolol, un betabloqueanteeliminado principalmente por vía hepática, la biodisponibilidad del metoprolol no se viomodificada mientras que la de lercanidipino se redujo en un 50%. Este efecto puede serdebido a la reducción en el flujo sanguíneo hepático causado por betabloqueantes y por lotanto puede ocurrir con otros medicamentos de esta clase. En consecuencia, lercanidipinopuede administrarse de forma segura con fármacos bloqueantes de receptores beta-adrenérgicos, pero se requerirá un ajuste de la dosis.

Un estudio de interacción con fluoxetina (inhibidor del CYP2D6 y CYP3A4) llevado acabo en voluntarios sanos dentro del rango 65 ± 7 años (media ± d.e.) ha demostrado unamodificación no clínicamente relevante en la farmacocinética de lercanidipino.

La administración conjunta de 800 mg diarios de cimetidina no causa modificacionessignificativas de los niveles plasmáticos de lercanidipino, si bien se requiere precaución adosis más elevadas, ya que pueden incrementarse la biodisponibilidad y el efectohipotensor de lercanidipino.

La administración simultánea de 20 mg de lercanidipino en pacientes tratadoscrónicamente con ß-metildigoxina no mostró evidencia de interacción farmacocinética.Voluntarios sanos tratados con digoxina siguiente a una dosificación de 20 mg delercanidipino en ayunas, mostraron un incremento medio en la Cmax. de un 33% dedigoxina, mientras que la AUC y el aclaramiento renal no se modificaronsustancialmente. Los pacientes en tratamiento concomitante con digoxina deben serobservados cuidadosamente para controlar los signos de toxicidad por digoxina.

Cuando se administra simultáneamente y repetidamente 20 mg de LERZAM con 40 mgde simvastatina, la AUC de lercanidipino no se modifica significativamente, mientras quela AUC de simvastatina se incrementa un 56% y para su metabolito activo ß-hidroxiacidoen un 28%. Es improbable que tales cambios sean clínicamente relevantes. No se esperainteracción cuando lercanidipino se administra por la mañana y la simvastatina por lanoche, tal y como está indicado para tales medicamentos.

La administración simultánea de 20 mg de lercanidipino a voluntarios sanos en ayuno noaltera la farmacocinética de la warfarina.

LERZAM ha sido administrado de forma segura con diuréticos e inhibidores ECA.

Se debe evitar el consumo de alcohol, dado que puede potenciar el efecto de losmedicamentos antihipertensivos vasodilatadores (ver apartado 4.4).

4.6 Embarazo y lactanciaLos datos obtenidos sobre lercanidipino no proporcionan evidencia de un efectoteratogénico en la rata ni en el conejo y la función reproductora en la rata no se vioalterada. Sin embargo, puesto que no existe experiencia clínica con lercanidipino duranteel embarazo y la lactancia y se ha comprobado que otras dihidropiridinas son teratogénasen animales, no se debe administrar LERZAM durante el embarazo o a mujeres concapacidad de procrear a menos que empleen un método anticonceptivo eficaz. Debido a laelevada lipofilia de lercanidipino, es de esperar que pase a la leche materna. Por ello no sedebe administrar a madres en período de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinariaLa experiencia clínica con lercanidipino indica que es poco probable que disminuya lacapacidad del paciente para conducir o utilizar maquinaria. No obstante se debe tenerprecaución ya que puede producir mareos, astenia, fatiga y raramente somnolencia.

4.8 Reacciones adversas

Aproximadamente el 1,8% de los pacientes tratados experimentaron reacciones adversas.La tabla siguiente muestra la incidencia de las reacciones adversas del medicamento, almenos las reacciones con posible relación causal, agrupadas según la clasificación delSistema Corporal de la Terminología de la Reacción Adversa de la OMS y clasificadaspor frecuencia (poco frecuentes, raras).Como muestra la tabla, las reacciones adversas más comunes con este medicamento,reportadas en los ensayos clínicos controlados, son dolor de cabeza, vértigos, edemaperiférico, taquicardia, palpitaciones, rubor, y cada uno de estas reacciones ocurre enmenos de 1% de los pacientes.

Alteraciones de la piel y Raras (> 1/10.000 < 1/1000) Erupción cutáneaanejosAlteraciones músculo- Raras (> 1/10.000 < 1/1000) MialgiaEsqueléticasAlteraciones del Sistema Poco frecuentes Dolor de cabeza; vértigosNervioso Central y (>1/1000<1/100)PeriféricoAlteraciones Psiquiátricas Raras (>1/10.000 <1/1000) SomnolenciaAlteraciones Raras (>1/10.000 <1/1000) Nauseas, dispepsia, diarrea,Gastrointestinales dolor abdominal, vómitosAlteraciones Poco frecuentes Edema periféricoCardiovasculares, generales (>1/1000<1/100)Alteraciones de válvulas y Raras (>1/10.000 <1/1000) Angina de pechoMio-, Endo ­ PericardialesAlteraciones del ritmo y Poco frecuentes Taquicardia; palpitacionesritmo cardíaco (>1/1000<1/100)Alteraciones Vasculares Poco frecuentes Rubor(Extracardíacas) (>1/1000<1/100)Alteraciones del Sistema Raras (>1/10.000 <1/1000) PoliuriaUrinarioAlteraciones generales Raras (>1/10.000<1/1000) Astenia; fatiga

Después de la comercialización, muy raramente se han reportado informes espontáneosde las siguientes reacciones adversas (<1/10.000): hipertrofia gingival, incrementoreversible de los niveles séricos de transaminasas hepáticas, hipotensión, frecuenciaurinaria y dolor en el pecho.

Rara vez, algunas dihidropiridinas pueden dar lugar a dolor precordial o angina de pecho.Muy raramente, pacientes con angina de pecho pre-existente pueden experimentarincremento de la frecuencia, duración o gravedad de estos ataques. Se pueden observarcasos aislados de infarto de miocardio.Lercanidipino no parece influir de forma adversa en los niveles de azúcar en sangre oniveles de lípidos séricos.

4.9 SobredosisDespués de la comercialización, se han reportado dos casos de sobredosis (150 mg y 280mg de lercanidipino, respectivamente, ingeridos en un intento de suicidio). En el primerpaciente produjo somnolencia y se trató con lavado gástrico. En el segundo pacienteprodujo shock cardiogénico con una isquemia miocárdica grave y fallo renal moderado yfue tratado con altas dosis de catecolaminas, furosemida, digitálicos y expansores deplasma parenteral. Ambos casos se resolvieron sin secuelas.Al igual que con otras dihidropiridinas se puede esperar que una sobredosis produzcavasodilatación periférica excesiva con una marcada hipotensión y taquicardia refleja. Encaso de hipotensión grave, bradicardia y pérdida de conocimiento podría resultar de ayuda

MINISTERIOun apoyo cardiovascular mediante la administración de atropina intravenosa para labradicardia.

En vista del efecto farmacológico prolongado de lercanidipino, es esencial que el estadocardiovascular de los pacientes que tomen una sobredosis se controle durante al menos 24horas. No se tiene información sobre el valor de la diálisis. Debido a que el fármaco esaltamente lipofílico es muy probable que sus concentraciones plasmáticas no sean unabuena guía para determinar la duración del período de riesgo y la diálisis puede noresultar eficaz.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico:Bloqueante selectivo de los canales del calcio con efectos principalmente vasculares.Código ATC: C08CA13.

Lercanidipino es un antagonista del calcio del grupo de las dihidropiridinas que inhibe elflujo de entrada del calcio a través de la membrana al músculo liso y cardíaco. Elmecanismo de su acción antihipertensiva se debe a un efecto relajante directo sobre elmúsculo liso vascular, reduciendo así la resistencia periférica total. A pesar de su cortavida media farmacocinética en plasma, lercanidipino está dotado de una actividadantihipertensiva prolongada debido a su alto coeficiente de reparto en la membrana, ycarece de efectos inotrópicos negativos debido a su elevada selectividad vascular.Dado que la vasodilatación inducida por LERZAM tiene un inicio gradual, raramente seha observado hipotensión aguda con taquicardia refleja en los pacientes hipertensos.

Al igual que para otras 1,4-dihidropiridinas asimétricas, la actividad antihipertensiva de lalercanidipino se debe principalmente a su enantiómero-(S).

Adicionalmente a los estudios clínicos llevados a cabo para confirmar las indicacionesterapéuticas, un estudio pequeño posterior no controlado pero aleatorio de pacientes conhipertensión grave (presión sanguínea diastólica de 114.5 ± 3.7 mmHg, media ± DE)mostró que la presión sanguínea se normalizó en el 40% de los 25 pacientes con unaúnica dosis diaria de 20 mg y en el 56% de los 25 pacientes con una dosis de LERZAMde 10 mg dos veces al día. En un estudio doble-ciego, aleatorio, controlado frente aplacebo en pacientes con hipertensión sistólica aislada, LERZAM fue eficaz haciendodisminuir la presión sanguínea sistólica de valores medios iniciales de 172.6 ± 5.6 mmHga 140.2 ± 8.7 mmHg.

5.2 Propiedades farmacocinéticasLERZAM se absorbe completamente después de la administración oral de 10-20 mg y lasconcentraciones plasmáticas máximas, 3.30 ng/ml ± 2.09 d.e. y 7.66 ng/ml ± 5.90 d.e.respectivamente, se producen aproximadamente 1.5-3 horas después de la administraciónde la dosis.

Los dos enantiómeros de lercanidipino muestran un perfil de concentraciones plasmáticassimilar: el tiempo hasta el pico de concentración plasmática es el mismo, el pico deconcentración plasmática y AUC son, como promedio, 1,2 veces más altas para el

MINISTERIOenantiómero (S) y las vidas medias de eliminación de los dos enantiómeros sonesencialmente las mismas. No se observó interconversión de enantiómeros "in vivo".Debido al alto metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad absoluta de LERZAMadministrado oralmente a pacientes que hayan comido es de alrededor de un 10%, aunquese reduce a 1/3 cuando se administra a pacientes en condiciones de ayuno.La disponibilidad oral de lercanidipino aumenta cuatro veces cuando LERZAM se ingierehasta dos horas después de una comida rica en grasas. Por lo tanto LERZAM debetomarse antes de las comidas.

La distribución desde el plasma a los tejidos y órganos es rápida y amplia.El grado de fijación a las proteínas plasmáticas de lercanidipino excede el 98 %. Debido aque las concentraciones de proteínas plasmáticas están reducidas en pacientes condisfunción hepática o renal grave, la fracción libre del medicamento puede incrementarse.

LERZAM se metaboliza extensamente mediante CYP 3A4; no encontrándose vestigioalguno del fármaco en orina o en heces. LERZAM se transforma predominantemente enmetabolitos inactivos y alrededor de un 50% de la dosis se excreta por la orina.

Estudios "in vitro" con microsomas hepáticos humanos han demostrado quelercanidipino presenta cierto grado de inhibición de los enzimas CYP 3A4 y CYP 2D6, aconcentraciones 160 y 40 veces, respectivamente, más altas que las alcanzadas con losniveles plasmáticos máximos tras la administración de la dosis de 20 mg.

Además, estudios de interacción en humanos han mostrado que lercanidipino no modificalos niveles plasmáticos de midazolam , sustrato del CYP 3A4 o de metoprolol, sustrato deCYP 2D6. Por lo tanto no es previsible que se produzca inhibición de labiotransformación de los fármacos metabolizados por medio de CYP 3A4 y CYP 2D6 a ladosis terapéutica de LERZAM.

La eliminación se produce esencialmente por biotransformación.Se ha determinado que la vida media terminal es de 8 a 10 horas y la actividad terapéuticase prolonga 24 horas debido a su elevada afinidad por la membrana lipídica. No se haobservado acumulación alguna después de administraciones repetidas.

La administración oral de LERZAM conduce a concentraciones plasmáticas delercanidipino que no son directamente proporcionales a la dosis (cinética no lineal).Después de 10, 20 ó 40 mg, las concentraciones plasmáticas máximas observadasestuvieron en la proporción 1: 3 : 8 y las áreas bajo las curvas de concentraciónplasmática-tiempo estuvieron en la proporción 1 : 4 : 18, lo que sugiere una saturaciónprogresiva del metabolismo de primer paso. Según esto la disponibilidad aumenta con elincremento de la dosis.

En pacientes ancianos y en pacientes con una disfunción renal leve-moderada o deteriorohepático leve-moderado, el comportamiento farmacocinético de lercanidipino fue similaral observado en el resto de los pacientes; los pacientes con disfunción renal grave odependientes de diálisis mostraron niveles más altos (alrededor del 70%) demedicamento. En pacientes con deterioro hepático moderado o grave, la biodisponibilidadsistémica de lercanidipino es probable que aumente ya que el fármaco se metabolizanormalmente en el hígado en gran medida.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

MINISTERIOLos estudios farmacológicos de seguridad en animales no mostraron efectos sobre elsistema nervioso autónomo, el sistema nervioso central ni sobre la funcióngastrointestinal a dosis antihipertensivas.

Los efectos más relevantes que se han observado en los estudios a largo plazo realizadosen ratas y perros estaban relacionados, directa o indirectamente, con los efectos conocidosde las dosis elevadas de antagonistas del calcio, reflejando sobre todo una actividadfarmacodinámica exagerada.

Lercanidipino no fue genotóxico y no mostró evidencia de potencial carcinogénico.

La fertilidad y el funcionamiento reproductivo general en ratas no se vieron afectados porel tratamiento con lercanidipino.No hubo evidencia de efectos teratogénicos en ratas y conejos; sin embargo en las rataslas dosis más elevadas de lercanidipino indujeron pérdidas de pre- y post- implantación yun retraso en el desarrollo fetal.

El hidrocloruro de lercanidipino administrado a dosis elevadas (12 mg/kg/día) durante elparto produjo distocia.

No se ha investigado la distribución de lercanidipino y/o sus metabolitos en animalesgestantes ni su excreción a la leche materna.

Los metabolitos no han sido valorados de forma separada en los estudios de toxicidad.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido: Lactosa monohidrato, Celulosa microcristalina, Glicolato sódicode almidón, Povidona K30, Estearato de magnesio.Recubrimiento: Hipromellosa, Talco, Dióxido de titanio (E171), Macrogol 6000, Oxidoférrico (E172).

6.2 IncompatibilidadesNo procede.

6.3 Período de validez3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónConservar en el envase original.

6.5 Naturaleza y contenido del recipienteBlister de Aluminio/PVC opacoEnvases con 7, 14, 28, 35, 50, 56, 98 y 100 comprimidos*.* No todos los formatos están comercializados.

España: envase con 28 comprimidos.

6.6 Instrucciones de uso/manipulaciónNo tiene requisitos especiales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

ROTTAPHARM, Ltd.Damastown Industrial Park. Mulhuddart. Dublín 15 - Irlanda


8. NUMERO DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN

61.929

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ REVALIDACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

10. FECHA DE REVISION DEL TEXTOMarzo 2004

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