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LESCOL PROLIB 80 mg comprimidos de liberacion prolongada, 28 comprimidos

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.

LESCOL® PROLIB 80 mg COMPRIMIDOS DE LIBERACIÓN PROLONGADA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

LESCOL® PROLIB 80 mg comprimidos de liberación prolongada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido de liberación prolongada de Lescol Prolib 80 mg contiene 84,24 mg defluvastatina sódica, equivalente a 80 mg de fluvastatina base.Lista de excipientes, en 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos de liberación prolongada para administración oral.Comprimidos con cubierta pelicular de color amarillo, redondos, ligeramente biconvexos, con losbordes biselados.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas· Hiperlipidemia: Reducción de los niveles elevados de colesterol total y, LDL-colesterol,apolipoproteína B y Triglicéridos en aquellos casos en que el control de la dieta u otrasmedidas no farmacológicas (p.ej. ejercicio físico y reducción del peso) solas no hanresultado ser suficientemente eficaces en pacientes con hipercolesterolemia primaria ydislipemia primaria mixta (Tipos II a y II b de Fredrickson).

· Aterosclerosis coronaria: Enlentecimiento de la progresión de la aterosclerosis coronariacon cardiopatía isquémica e hipercolesterolemia primaria.

· Prevención secundaria de eventos cardíacos adversos mayores (muerte cardíaca, infarto demiocardio sin muerte y revascularización coronaria) en pacientes con enfermedad cardíacacoronaria tras una intervención coronaria percutánea.

4.2 Posología y forma de administración

Antes de iniciar el tratamiento con Lescol Prolib 80 mg comprimidos de liberaciónprolongada, el paciente debe someterse a una dieta baja en colesterol, que deberámantenerse mientras dure el tratamiento.La dosis recomendada es de 20-80 mg al día, a tomar por la noche. Se aconseja iniciar eltratamiento con la dosis de 20 mg al día (1 cápsula de Lescol 20 mg cápsulas), que acriterio médico podrá incrementarse hasta la dosis de 40 mg/día (1 cápsula de Lescol 40 mgcápsulas o 1 cápsula de Lescol 20 mg cápsulas dos veces al día). Cuando los niveles decolesterol sean muy altos, y siempre que el médico lo crea necesario, la dosis podráaumentarse hasta 80 mg/día (1 cápsula de Lescol 40 mg cápsulas dos veces al día o 1comprimido de Lescol Prolib 80 mg comprimidos de liberación prolongada). Lescol Prolibpuede tomarse a cualquier hora del día con o sin comida. Los comprimidos de Lescol Prolibdeben tragarse enteros con un poco de agua.

En los pacientes con enfermedad cardíaca coronaria después de intervencionismocoronario, la dosis apropiada es 80 mg al día.Los ajustes en la dosis en función de los niveles de LDL-colesterol del paciente no se haránhasta que hayan transcurrido al menos 4 semanas.

El efecto terapéutico de Lescol Prolib 80 mg comprimidos de liberación prolongada semantiene con la administración prolongada.

Niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

Antes de iniciar el tratamiento con Lescol en niños y adolescentes de 9 años de edad omayores con hipercolesterolemia familiar hetereocigótica, el paciente debe someterse a unadieta estándar baja en colesterol. La dieta debe mantenerse mientras dure el tratamiento.

La dosis inicial recomendada es 40 mg (1 cápsula de Lescol 40 mg) ó 80 mg ( 1comprimido de acción prolongada de Lescol Prolib 80 mg una vez al día). La dosis de 20mg de fluvastatina (1 cápsula de Lescol 20 mg) puede ser adecuada en casos leves. La dosisinicial debe individualizarse de acuerdo con los niveles de LDL colesterol del paciente y elobjetivo que se recomiende alcanzar con el tratamiento.

No se ha investigado el uso de fluvastatina en combinación con ácido nicotínico,colestiramina o fibratos en niños y adolescentes.

Pacientes con alteración de la función renalPuesto que la fluvastatina se aclara por el hígado y menos de un 6% se excreta por la orina,la farmacocinética permanece inalterada en pacientes con insuficiencia renal de leve agrave. Por ello, en estos pacientes normalmente no se requiere ajuste de dosis.

Pacientes con alteración de la función hepáticaLescol está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o elevacionespersistentes sin causa aparente de las trasaminasas séricas (ver 4.3 Contraindicaciones, 4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo y 5.2. Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigóticaLos pacientes con la extraña forma homocigótica de hipercolesterolemia familiar, es pocoprobable que se beneficien del tratamiento con fluvastatina.

Pacientes de edad avanzadaLos resultados de los estudios no sugieren que se requiera ajuste de dosis en este grupo depacientes.

La combinación de Lescol Prolib 80 mg comprimidos de liberación prolongada con unaresina de intercambio iónico, agente secuestrador de ácidos biliares (colestiramina) puedeaumentar el efecto del fármaco. No obstante, si se utiliza en esta combinación, deberáadministrarse al menos 4 horas después de la resina para evitar posibles interacciones porunión a ésta.

4.3 ContraindicacionesLescol Prolib está contraindicado en:

- Pacientes con hipersensibilidad conocida a la fluvastatina o a cualquiera de suscomponentes.- Pacientes con enfermedad hepática activa o elevación injustificada y persistente delos niveles de transaminasas (ver 4.2 Posología y forma de administración y 4.8Reacciones adversas); colestasis.- Pacientes con trastornos miopáticos.- Durante el embarazo y lactancia (ver 4.6 Embarazo y lactancia).4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoFunción hepáticaDeberán determinarse los niveles séricos de transaminasas antes y durante las primerasdoce semanas de tratamiento y al incrementar la dosis de Lescol (ver 4.2 Posología y formade administración). Los pacientes cuyos niveles aumenten en respuesta al fármaco deberánmonitorizarse estrechamente, con repetición inmediata del control seguido de controles másfrecuentes. Si los niveles continúan aumentando, y especialmente si persisten en exceder ellímite superior del intervalo normal por un factor de 3 o más, deberá interrumpirse eltratamiento con Lescol.

En muy pocos y aislados casos, se ha descrito hepatitis que podría estar relacionada con elfármaco, con remisión después de la interrupción del tratamiento.

Función musculoesqueléticaCon la administración de fluvastatina, se ha observado raramente miopatía y miositis y,muy raramente, rabdomiolisis. En pacientes con mialgias difusas de etiología desconocida,sensibilidad o debilidad muscular y/o una elevación marcada (más de 5 veces) de losvalores de creatinquinasa (CK), deberá considerarse la posibilidad de miopatía, miositis orabdomiolisis. Por ello, deberá indicarse a los pacientes que informen inmediatamente sisufren dolor muscular de causa desconocida, sensibilidad o debilidad muscular,especialmente si van acompañados de malestar o fiebre.

Determinación de la creatinquinasa:No existe evidencia de que se requiera un control rutinario de los niveles de creatinquinasaplasmática total u otros niveles de enzimas musculares en pacientes asintomáticos entratamiento con estatinas. Si hay que determinar la creatinquinasa, no deberá hacersedespués de realizar un ejercicio intenso o en presencia de cualquier otra causa alternativaque aumente la CK, ya que ello dificulta la interpretación del resultado.

Antes del tratamiento:Al igual que sucede con otras estatinas, el médico deberá prescribir fluvastatina conprecaución en pacientes con factores predisponentes a la aparición de rabdomiolisis y suscomplicaciones. Antes de iniciar el tratamiento con fluvastatina deberá realizarse unadeterminación del nivel de creatinquinasa en pacientes que padezcan las siguientesenfermedades o se encuentren en cualquiera de las situaciones siguientes:

- Deterioro renal- Hipotiroidismo- Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios- Antecedentes de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato- Abuso de alcohol- En pacientes de edad avanzada (superior a 70 años), deberá valorarse la necesidad deesta medicación, teniendo en cuenta la presencia de otros factores de predisposicióna la aparición de rabdomiolisis.

MINISTERIOEn todas las situaciones enumeradas arriba, deberá valorarse el riesgo del tratamiento enrelación al posible beneficio y, en caso de iniciar el tratamiento, se recomienda un controlclínico. Si los niveles de CK son significativamente elevados en la determinación basal(superiores a 5 veces el límite superior del intervalo normal), deberán determinarse denuevo los niveles tras 5 a 7 días para confirmar los resultados. Si los niveles todavía sonsignificativamente elevados (superiores a 5 veces el límite superior del intervalo normal) anivel basal, no deberá iniciarse el tratamiento.

Durante el tratamiento:Si se presentan síntomas musculares tales como dolor, debilidad o calambres en lospacientes que están recibiendo fluvastatina, deberán determinarse los niveles de CK. Si sehallan valores significativamente elevados (superiores a 5 veces el límite superior delintervalo normal), deberá interrumpirse el tratamiento.

Si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias, deberá valorarse lainterrupción del tratamiento incluso sin los niveles de CK son inferiores o iguales a 5 vecesel límite superior del intervalo normal.

Si los síntomas remiten y los niveles de CK vuelven a ser normales, puede valorarse lareintroducción de fluvastatina u otra estatina a la dosis más baja y con un control estricto.

Niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

En paciente menores de 18 años, la eficacia y seguridad no ha sido estudiada para periodosde tratamientos superiores a dos años. No hay datos disponibles respecto a la maduraciónfísica, intelectual y sexual para periodos de tratamiento prolongados. No se ha establecido laeficacia a largo plazo de la terapia con Lescol en la infancia para reducir la morbilidad y lamortalidad en la edad adulta (ver Sección 5.1).

Fluvastatina sólo ha sido investigada en niños de 9 años de edad y mayores conhipercolesterolemia familiar heterocigótica (para más detalles ver Sección 5.1). En el casode niños en edad pre-puberal, dado que la experiencia es muy limitada en este grupo, losbeneficios y riesgos potenciales deben evaluarse cuidadosamente antes del inicio deltratamiento.

Precauciones adicionalesEn un estudio realizado en perros se han observado casos aislados de opacidad delcristalino, tal como sucede en otros compuestos de este tipo. Sin embargo, los hallazgosclínicos no son indicativos de que la fluvastatina ejerza un efecto adverso sobre el cristalinodel ojo humano.

Los datos clínicos obtenidos hasta el momento no muestran evidencia de que como efectode la administración de fluvastatina se presenten alteraciones de la potencia sexual.

Lescol deberá usarse con precaución en pacientes con historial de enfermedad hepática oelevado consumo de alcohol (ver 4.8 Reacciones adversas).Información importante sobre algunos de los componentes de Lescol Prolib 80 mgcomprimidos de liberación prolongadaLescol Prolib 80 mg comprimidos de liberación prolongada contiene 3,29 mg de potasiopor dosis, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con insuficiencia renal o en

MINISTERIOpacientes con dietas pobres en potasio. El exceso de potasio puede producir, después de laadministración oral, molestias de estómago y diarrea.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónEfectos de otros fármacos sobre fluvastatina

Resinas de intercambio iónicoFluvastatina debe tomarse por la noche con un intervalo de al menos 4 horas después de latoma de un agente secuestrador de ácidos biliares (p.ej. colestiramina) para evitar cualquierinteracción por la unión de la fluvastatina a la resina.

RifampicinaLos niveles sanguíneos de fluvastatina fueron aprox. un 50% más bajos en voluntariossanos que habían tomado previamente rifampicina. A pesar de que actualmente no existeevidencia clínica de que se altere la eficacia hipolipemiante de fluvastatina, en los pacientessometidos a un tratamiento prolongado con rifampicina (p.ej. tratamiento de tuberculosis),puede ser necesario un ajuste adecuado de la dosis de fluvastatina para garantizar unareducción satisfactoria de los niveles lipídicos.

Derivados del ácido fíbrico (fibratos) y niacina (ácido nicotínico)La administración concomitante de fluvastatina con benzafibrato, gemfibrozilo, ciprofibratoo niacina (ácido nicotínico) no ejerce un efecto clínicamente relevante sobre labiodisponibilidad de fluvastatina o del otro fármaco hipolipemiante. No obstante, dado quese ha observado un aumento del riesgo de miopatía en pacientes tratados con otrosinhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con alguna de estas moléculas, deberánemplearse con precaución estas combinaciones (ver 4.4 Advertencias y precaucionesespeciales de empleo).

FenitoínaEl efecto mínimo de la fenitoína sobre la farmacocinética de fluvastatina indica que noresulta necesario ajustar la dosis de fluvastatina cuando se administra conjuntamente confenitoína.

Itraconazol y eritromicinaLa administración concomitante de fluvastatina con itraconazol y eritromicina, potentesinhibidores de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, ejerce un efecto mínimo sobre labiodisponibilidad de fluvastatina. Dada la mínima participación de esta enzima en elmetabolismo de fluvastatina, cabe esperar que otros inhibidores de la CYP3A4 (p.ej.ketoconazol, ciclosporina) no afecten a la biodisponibilidad de fluvastatina.

FluconazolLa administración de fluvastatina a voluntarios sanos tratados anteriormente con fluconazol(inhibidor de la CYP 2C9) dio lugar a un incremento de la exposición y de la concentraciónmáxima de fluvastatina en aproximadamente un 84% y un 44%. A pesar de que no habíaevidencia clínica de que el perfil de seguridad de fluvastatina se viera alterado en lospacientes tratados anteriormente con fluoconazol durante 4 días, deberá tenerse precaucióncuando se administre fluvastatina de forma concomitante con fluoconazol.

CiclosporinaLos estudios realizados en pacientes sometidos a trasplante renal indican que labiodisponibilidad de fluvastatina (hasta 40 mg/día) no aumenta hasta un grado clínicamentesignificativo en pacientes con regímenes estables de ciclosporina. Los resultados de otroestudio en el que Lescol Prolib (80 mg de fluvastatina) se administró a pacientes contrasplante renal estables en régimen de ciclosporina mostraron que la exposición afluvastatina (AUC) y la concentración máxima (Cmax) aumentaron 2 veces en comparacióncon los datos históricos de los pacientes sanos. A pesar de que estos incrementos en losniveles de fluvastatina no fueron clínicamente significativos, deberá utilizarse estacombinación con precaución (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Agentes cardiovascularesLa administración de fluvastatina conjuntamente con propranolol, digoxina, losartán oamlodipino no presenta interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas. En basea los datos farmacocinéticos, no se requiere monitorización ni ajustes de dosis en estoscasos.

Antagonistas de los receptores H2 de la histamina e inhibidores de la bomba de protonesLa administración concomitante de fluvastatina con cimetidina, ranitidina u omeprazolproduce un aumento en los niveles sanguíneos de fluvastatina, pero sin ningunasignificancia clínica. A pesar de que no se han realizado estudios de interacción adicionales,se estima que otros antagonistas de los receptores H2 de la histamina e inhibidores de labomba de protones no afectan los niveles sanguíneos de fluvastatina.

Efectos de fluvastatina sobre otros fármacos

CiclosporinaLescol no ejerce ningún efecto sobre la biodisponibilidad de ciclosporina cuando seadministran conjuntamente ambos fármacos (ver también Efectos de otros fármacos sobrefluvastatina).

ColchicinasNo se dispone de información relativa a la interacción farmacocinética entre fluvastatina ycolchicinas. Sin embargo, al administrarse conjuntamente fluvastatina con colchicinas se haregistrado de forma anecdótica miotoxicidad, incluyendo dolor muscular, debilidad yrabdomiolisis.

FenitoínaLa magnitud total de las variaciones en la farmacocinética de la fenitoína durante laadministración concomitante con fluvastatina es relativamente reducida y no significativaclínicamente. Por lo tanto, durante la administración concomitante con fluvastatina essuficiente un control rutinario de los niveles plasmáticos de fenitoína.

WarfarinaEn voluntarios sanos, el uso de fluvastatina y warfarina (dosis única) no ejerció unainfluencia negativa sobre los niveles plasmáticos de la warfarina y el tiempo deprotrombina en comparación con la warfarina sola. Sin embargo, se han descrito de formaexcepcional hemorragias y/o aumentos en el tiempo de protrombina en pacientes quehabían recibido concomitantemente fluvastatina y warfarina. En los pacientes que recibanwarfarina se recomienda que el tiempo de protrombina se monitorice al iniciar, interrumpiro modificar la dosis del tratamiento con fluvastatina.

Antidiabéticos oralesEn los pacientes que reciben sulfonilureas por vía oral (glibenclamida [gliburida],tolbutamida) para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente (tipo 2), laadición de fluvastatina no induce variaciones clínicamente significativas en el control de laglucemia.

En pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente tratados con glibenclamida(n=32), la administración de fluvastatina (40 mg dos veces al día durante 14 días) aumentóCmax, AUC y t1/2 de glibenclamida aproximadamente en un 50%, 69% y 121%,respectivamente. En este estudio no se presentaron modificaciones en los niveles deglucosa, insulina ni péptido C. Sin embargo, los pacientes con terapia concomitante conglibenclamida (gliburida) y fluvastatina deberán continuar siendo controladosadecuadamente cuando la dosis de fluvastatina aumente a 80 mg al día.

4.6 Embarazo y lactancia

Ver 4.3 Contraindicaciones.

EmbarazoPuesto que Lescol reduce la síntesis del colesterol y, posiblemente, algunas sustanciasbiológicamente activas derivadas del colesterol, podría dañar el feto si se administra a unamujer embarazada. Por ello, está contraindicado en el embarazo.

Las mujeres en edad fértil sólo tomarán Lescol si utilizan un método anticonceptivoefectivo. Si durante el tratamiento con Lescol, la paciente queda embarazada, elmedicamento deberá suspenderse inmediatamente.

LactanciaLescol está contraindicado en mujeres que estén amamantando.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

No se han realizado estudios sobre el efecto de este fármaco en la capacidad de conducción,por lo que se recomienda precaución al conducir o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Se detallan a continuación las reacciones adversas (Tabla 1) clasificadas por frecuencia,empezando por las más frecuentes, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes(1/10), frecuentes (1/100, < 1/10), poco frecuentes (1/1000, < 1/100), raras (1/10000,<1/1000), muy raras (<1/10000), incluyendo casos aislados. En cada agrupamiento porfrecuencia, se clasifican las reacciones adversas de modo que la gravedad decrece.

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia son síntomas gastrointestinalesmenores, insomnio y cefalea.

Tabla 1

Alteraciones de la sangre y del sistema linfáticoMuy raras: Trombocitopenia.Alteraciones psiquiátricasFrecuentes: Insomnio.Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: Cefalea.Muy raras: Parestesia, disestesia, hipoestesia, también conocidas por estar asociadasTrastornos vascularesMuy rara: Vasculitis.Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: Dispepsia, dolor abdominal, náuseas.Muy raras: Pancreatitis.Trastornos hepatobiliaresMuy rara: Hepatitis.Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneoRaras: Reacciones de hipersensibilidad como erupción cutánea, urticaria.Muy raras: Otras reacciones cutáneas (p.ej. eczema, dermatitis, exantema bulloso),Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivoRaras: Mialgia, debilidad muscular, miopatía.Muy raras: Rabdomiolisis, miositis, reacciones de tipo lupus eritematoso.

Valores de laboratorioLos inhibidores de la HMG-CoA reductasa y otros agentes hipolipemiantes se asocian concambios en los índices bioquímicos de la función hepática. Con Lescol se han descritoocasionalmente casos de niveles moderadamente elevados de transaminasas séricas (hastamenos de 3 veces el límite superior normal). Aumentos de más de 3 veces el límite superiornormal se han descrito en muy pocos casos (1-2 %), aunque en la mayoría de los casos losniveles volvían a descender o incluso volvían al nivel inicial tras suspender el tratamiento.

Un número muy pequeño de pacientes (0,3-1,0 %) desarrolló unas elevaciones marcadas delos niveles de CK superiores a 5 veces el límite superior del intervalo normal.

Niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

El perfil de seguridad de fluvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemiafamiliar heterocigótica, evaluado en 114 pacientes de 9 a 17 años tratados en dos ensayosclínicos abiertos no comparativos, fue similar al observado en adultos. En ambos ensayosclínicos, no se observó efecto alguno sobre el crecimiento y la maduración sexual. Sinembargo, la capacidad de los ensayos para detectar algún efecto del tratamiento en este áreafue baja.

4.9 SobredosisEn caso de sobredosis o ingestión accidental, se recomienda la administración de carbónactivado. Si la administración oral es muy reciente, debería considerarse el lavado gástrico.El tratamiento debería ser sintomático y con las medidas de soporte necesarias.5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéuticoB04A: Preparados hipolipemiantes/antiateromatosos (inhibidores de la HMG-CoAreductasa). Código ATC: C10A A04.La fluvastatina, agente hipocolesterolemiante hidrofílico totalmente sintético, es uninhibidor competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima responsable de la conversión delHMG-CoA a ácido mevalónico, un precursor de los esteroles, incluido el colesterol. Lainhibición de la biosíntesis del colesterol reduce su nivel en los hepatocitos, lo cualestimula la producción de los receptores de las lipoproteínas de baja densidad (LDL),aumentando así la captación de partículas LDL. Mediante este mecanismo, disminuye laconcentración plasmática de colesterol.La fluvastatina es un racemato, con sólo uno de sus dos enantiómeros responsable de suactividad farmacológica.Lescol reduce el colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteína B y triglicéridos yaumenta el HDL-colesterol en pacientes con hipercolesterolemia y dislipemia primariamixta. La respuesta terapéutica satisfactoria se observa en 2 semanas y la respuesta máximase alcanza en 4 semanas desde el inicio del tratamiento, manteniéndose con laadministración crónica.En tres estudios multicéntricos, doble ciego, controlados con fármacos activos en cerca de1.700 pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipemia primaria mixta, se comparóLescol Prolib 80 mg comprimidos de liberación prolongada con Lescol 40 mg cápsulasadministrados al acostarse o dos veces al día durante 24 semanas de tratamiento.

En estos estudios Lescol Prolib 80 mg comprimidos de liberación prolongada, después de24 semanas de tratamiento, disminuyó significativamente el colesterol total, el LDL-colesterol, la apolipoproteína B y los triglicéridos y aumentó el HDL-colesterolproporcionalmente a la dosis.De los 857 pacientes distribuidos aleatoriamente para recibir Lescol Prolib 80 mgcomprimidos de liberación prolongada, 271 con dislipemia primaria mixta (tipo IIb deFredrickson) experimentaron una reducción mediana del 25% en los triglicéridos y unaumento significativo en el HDL- colesterol (13%). Pacientes con un HDL-colesterolinicial <35 mg/dL presentaron un aumento medio del 16% del HDL-colesterol. Seexcluyeron pacientes con triglicéridos >400 mg/dL. También se registraron disminucionessignificativas del colesterol total, LDL-colesterol y apolipoproteína B.

En el Lescol Intervention Prevention Study (LIPS), se evaluó el efecto de fluvastatina en laprevención secundaria de eventos cardíacos adversos mayores (muerte cardíaca, infarto demiocardio no fatal y revascularización coronaria) en 1677 pacientes con enfermedadcardíaca coronaria tras una intervención coronaria percutánea. En este ensayo aleatorizado,doble ciego, controlado con placebo se administró fluvastatina a dosis de 80 mg al díadurante 4 años observándose una reducción significativa del riesgo del primer eventocardíaco adverso mayor de un 22% (p=0,013). De los 844 pacientes en el grupofluvastatina, 181 presentaron al menos un evento cardíaco adverso mayor frente a los 222pacientes del grupo placebo (n=833). Estos efectos beneficiosos fueron particularmentenotables en pacientes diabéticos y en pacientes con enfermedad multivaso.

Niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

La seguridad y eficacia de Lescol en niños y pacientes adolescentes de 9 a 16 años de edadcon hipercolesterolemia familar heterocigótica ha sido evaluada en dos ensayos clínicosabiertos no controlados de 2 años de duración. 114 pacientes (66 niños y 48 niñas) fuerontratados con fluvastatina administrada como Lescol cápsulas 20 mg -40 mg dos veces aldía o Lescol 80 mg comprimidos de acción prolongada, utilizando un régimen de titulaciónde dosis en base a la respuesta de LDL colesterol.El primer estudió incluyó 29 niños en edad pre-pubertal, de 9 a 12 años de edad, que parasu edad presentaban niveles de LDL colesterol superiores a los del percentil 90 y unprogenitor con hipercolesterolemia primaria y también una historia familiar de enfermedadcardíaca isquémica prematura o de xantoma tendinoso. El valor basal medio del LDL-Cfue de 226 mg/dl equivalente a 5,8 mmol/l (rango: 137 ­ 354 mg/dl, equivalente a 3,6 ­ 9,2mmol/l). Todos los pacientes iniciaron el tratamiento con Lescol cápsulas 20 mg diarioscon ajustes de dosis cada 6 semanas a 40 mg diarios y luego a 80 mg diarios (40 mg dosveces al día) para alcanzar un LDL colesterol óptimo de 96,7 a 123,7 mg/dl (2,5 mmol/l a3,2 mmol/l).

El segundo estudio incluyó 85 pacientes masculinos y femeninos, de 10 a 16 años de edad,que presentaban un LDL colesterol > 190 mg/dl (equivalente a 4,9 mmol/l) o LDLcolesterol >160 mg/dl (equivalente a 4,1 mmol/l) y uno o más factores de riesgo para laenfermedad cardíaca coronaria o LDL colesterol > 160 mg/dl (equivalente a 4,1 mmol/l) yun probado defecto en el receptor LDL. El valor basal medio del LDL colesterol fue 225mg/dl equivalente a 5,8 mmol/l (rango 148 ­ 343 mg/dl; equivalente a 3,8 ­ 8,9 mmol/l).Todos los pacientes empezaron con Lescol cápsulas, 20 mg diarios con ajustes de dosiscada 6 semanas a 40 mg diarios y luego 80 mg diarios (Lescol 80 mg comprimidos deacción prolongada) para alcanzar un LDL colesterol óptimo < 130 mg/dl (3,4 mmol/l).

En el primer estudio, Lescol a dosis diarias de 20 a 80 mg disminuyó los nivelesplasmáticos del colesterol total y LDL colesterol en un 21% y un 27%, respectivamente. Lamedia alcanzada para LDL colesterol fue 161 mg/dl, equivalente a 4,2 mmol/l (rango: 74 ­336 mg/dl; equivalente 1,9 ­ 8,7 mmol/l). En el segundo estudio, Lescol a dosis diarias de20 a 80 mg disminuyó los niveles plasmáticos del colesterol total y LDL colesterol en un22% y 28%, respectivamente. La media alcanzada para LDL colesterol fue 159 mg/dl,equivalente a 4,1 mmol/l (rango: 90-295 mg/dl; equivalente a 2,3 ­ 7,6 mmol/l).

La mayoría de pacientes en ambos estudios (83% en el primer estudio y 89% en elsegundo) fueron titulados hasta una dosis máxima diaria de 80 mg. Al finalizar, del 26 al30% de los pacientes alcanzaron en ambos estudios un LDL-C óptimo < 130 mg/dl (3,4mmol/l).

5.2 Propiedades farmacocinéticasAbsorciónTras la administración oral de Lescol Prolib 80 mg comprimidos de liberación prolongada,la velocidad de absorción de la fluvastatina es casi un 60% menor que con las cápsulas deLescol 20 mg cápsulas y Lescol 40 mg cápsulas, en tanto que el tiempo medio depermanencia del medicamento aumenta aproximadamente unas 4 horas. Después de unacomida, el fármaco se absorbe más lentamente.

DistribuciónLa fluvastatina actúa principalmente en el hígado, que es a su vez donde se metaboliza ensu mayor parte (ver 4.2 Posología y forma de administración). La biodisponibilidadabsoluta es del 24% y el volumen aparente de distribución 330 l. Más de un 98% delfármaco circulante se une a proteínas plasmáticas, una proporción que es independiente dela concentración plasmática de fluvastatina así como de warfarina, ácido salicílico ygliburida.

MINISTERIOMetabolismoLa fluvastatina se metaboliza principalmente en el hígado. El fármaco circulante lo formaprincipalmente la fluvastatina inalterada y el metabolito farmacológicamente inactivo,ácido N-desisopropil-propiónico. Los metabolitos hidroxilados son activos, pero nocirculan. Las vías hepáticas del metabolismo de fluvastatina en el hombre han sidocompletamente elucidadas. Existen múltiples vías alternativas del citocromo P450(CYP450) para el metabolismo de fluvastatina y por lo tanto este metabolismo esrelativamente insensible a la inhibición de la isoenzima CYP450, la principal causa deinteracciones farmacológicas adversas.

Varios estudios in vitro realizados minuciosamente han analizado el potencial de inhibiciónde fluvastatina sobre las isoenzimas CYP comunes. La fluvastatina inhibió solamente elmetabolismo de los compuestos metabolizados mediante la isoenzima CYP2C9. Por ello, apesar del potencial existente para la interacción competitiva entre fluvastatina y lossustratos de la isoenzima CYP2C9, como diclofenaco, fenitoína, tolbutamida y warfarina,los datos clínicos indican que esta interacción es poco probable.

EliminaciónTras la administración de 3H-fluvastatina sódica, aprox. un 6% de la radioactividad serecuperó en orina y un 93% en heces, correspondiendo a fluvastatina menos de un 2% deltotal. Se ha calculado un aclaramiento plasmático de 1,8 + 0,8 l por minuto en el hombre, ylas concentraciones plasmáticas en estado estacionario a una dosis diaria de 80 mg noevidenciaron acumulación alguna. La vida media terminal fue 2,3 + 0,9 horas tras una dosisde 40 mg.

Características en pacientesLa posibilidad de acumulación no puede excluirse en pacientes con insuficiencia hepática,en vista de que la excreción es predominantemente biliar y existe biotransformaciónpresistémica significativa (ver 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precaucionesespeciales de empleo).

Niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

No se disponen de datos farmacocinéticos en niños.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridadToxicidad agudaLa fluvastatina tiene una DL50 de > 2 g/kg en ratones y de > 0,7 g/kg en ratas. Presentó unbajo nivel de toxicidad en todas las especies estudiadas y los signos de posible toxicidad anivel del SNC observados en los estudios agudos, no fueron confirmados tras dosisrepetidas.

Toxicidad crónicaLa seguridad de fluvastatina fue ampliamente estudiada en ratones, ratas, hámsters, perros ymonos, observándose un cierto número de cambios que son característicos de losinhibidores de la HMG-CoA reductasa. Fueron los siguientes: hiperplasia e hiperqueratosisen la región no glandular del antro cardial de los roedores, miopatías en roedores, cataratasen perros, ligeros cambios hepáticos en la mayoría de especies, que en hámsters, perros ymonos estuvieron acompañados de cambios en la vesícula biliar; en ratas, de un aumentodel peso de la tiroides; y en hámsters de una degeneración testicular. En los estudiosrealizados en perros con fluvastatina, no se observaron cambios vasculares o degenerativosa nivel del SNC.

CarcinogenicidadSe observaron papilomas de células escamosas en el antro cardial de las ratas con nivelesplasmáticos de fluvastatina aprox. 9, 13 y 26 (ó 35) veces superiores a los del hombre trasuna dosis oral de 40 mg y un tumor en 1 rata que recibió 24 mg/kg/día. Estos hallazgos seinterpretaron como debidos a la hiperplasia persistente causada por el contacto directo confluvastatina más que como un efecto sistémico (genotóxico).

La incidencia de carcinomas y adenomas de las células foliculares de la tiroides se observóaumentada en ratas macho tratadas durante un año con 18 mg/kg/día y durante un año máscon 24 mg/kg/día. Esto es compatible con los hallazgos específicos de las especies paraotros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se han observado carcinomas ni adenomashepáticos con fluvastatina.

En un estudio de carcinogenicidad se administró a ratones 0,3, 15 y 30 mg/kg/día defluvastatina, dosis que producen niveles plasmáticos 0,2, 10 y 30 veces los alcanzados en elhombre con una dosis oral de 40 mg. En este estudio al igual que en el efectuado en ratas,se observa un incremento estadísticamente significativo de la incidencia de papilomas decélulas escamosas del antro cardial a la dosis de 30 mg/kg/día en machos y hembras, y enhembras también a la dosis de 15 mg/kg/día.

MutagenicidadLa fluvastatina fue ampliamente estudiada en cuanto a su mutagenicidad, tanto in vivocomo in vitro y en presencia o ausencia de activación metabólica. No se observó potencialmutagénico en ninguno de los sistemas estudiados, que fueron los siguientes: el test deAmes empleando cepas mutadas de Salmonella typhimurium o Escherichia coli, el test detransformación maligna en células BALB/3T3, síntesis de ADN no programada enhepatocitos primarios de ratas, el test de aberración cromosómica en células V79 y los testsHGPRT en células V79 de hámsters chinos, y el test del micronúcleo en ratas y ratones.

Toxicidad sobre la reproducciónSe realizaron estudios en ratas hembras con dosis de 0,6, 2 y 6 mg/kg/día. Con estas dosisno se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o la reproducción. Los estudios deteratogenicidad en ratas y conejos revelaron toxicidad maternal a dosis altas, pero no huboevidencia de potencial embriotóxico o teratogénico. Un estudio en ratas hembras querecibieron fluvastatina en el tercer trimestre del embarazo mostró una mayor incidencia dela mortalidad peripartal así como de muertes fetales y neonatales a dosis de 12 y 24mg/kg/día. No se observaron efectos sobre las madres o fetos en el grupo de dosis bajas (2mg/kg/día).

Un segundo estudio a dosis de 2, 6, 12 y 24 mg/kg/día confirmó los resultados del primerestudio. Se realizó un estudio modificado peri- y postnatal a dosis de 12 ó 24 mg/kg/día cono sin la presencia de suplemento concomitante con ácido mevalónico, un derivado delHMG-CoA que es esencial en la biosíntesis del colesterol. La administración concomitantedel ácido mevalónico previno completamente la mortalidad maternal y neonatal. Porconsiguiente, la letalidad maternal y neonatal observada con fluvastatina refleja suexagerado efecto farmacológico durante el embarazo.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Celulosa microcristalina, hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, hidrogenocarbonato depotasio, povidona, estearato de magnesio, amarillo óxido de hierro (E172), dióxido detitanio (E171) y macrogol 8000.6.2 IncompatibilidadesNo aplicable.6.3 Período de validez2 años.6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 25 °C.6.5 Naturaleza y contenido del envaseEnvase de 28 comprimidos de liberación prolongada y de 490 comprimidos de liberaciónprolongada (envase clínico) en blisters alu-alu.6.6 Instrucciones de uso y manipulaciónNo aplicable.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 76408013-Barcelona


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

64.648

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

18 Marzo 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre 2007

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