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LEUSTATIN INYECTABLE, 7 VIALES

JANSSEN-CILAG, S.A.

FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Leustatin® inyectable 1 mg/ml solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

LEUSTATIN (cladribina), es un agente antineoplásico sintético para infusión continuaintravenosa. LEUSTATIN se presenta en viales para un solo uso, que contienen 10 mg (1mg/ml) de cladribina, un análogo clorado del nucleósido de la purina.


3. FORMA FARMACÉUTICA

LEUSTATIN es una solución isotónica, transparente, incolora, estéril, y libre deconservantes. La solución tiene un pH comprendido entre 5,5 y 8,0.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

LEUSTATIN está indicado en el tratamiento de los pacientes afectados portricoleucemia activa.

LEUSTATIN está también indicado en el tratamiento de pacientes afectados deleucemia linfocítica crónica de las células B (LLC) que no hayan respondido a untratamiento con un régimen estándar que contenga al menos un agente alquilanteo cuya enfermedad haya progresado durante o después de dicho tratamiento.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Tricoleucemia:

El tratamiento recomendado para la tricoleucemia es un ciclo único deLEUSTATIN, administrado mediante infusión continua intravenosa durante 7días consecutivos a una dosis de 0,09 mg/kg/día (3,6 mg/m2/día). No serecomienda la desviación de este régimen de dosificación. Si el paciente quepadece tricoleucemia no responde al tratamiento inicial con LEUSTATIN, espoco probable que obtenga beneficios de la administración de ciclos posteriores.Sin embargo, experiencias limitadas indican que ciclos adicionales pueden serbeneficiosos en pacientes cuyo rechazo se produjo después de una respuestainicial a la administración de LEUSTATIN.

LLC:

En pacientes con LLC, el tratamiento recomendado consiste en una infusióncontinua de LEUSTATIN durante 2 horas en los días 1 a 5 en ciclos de 28 días, auna dosis de 0,12 mg/Kg/día (4,8 mg/m2/día). Se recomienda que en aquellospacientes que respondan al tratamiento con LEUSTATIN se les administre un

máximo de 6 ciclos mensuales y en aquellos pacientes que no respondan no seadministren más de 2 ciclos de tratamiento.

Forma de administración

Antes de su administración, LEUSTATIN debe ser diluido. Dado que laespecialidad farmacéutica no contiene ningún conservante antimicrobiano, niagente bacteriostático, en la preparación de la solución de LEUSTATIN debenobservarse las técnicas asépticas y precauciones ambientales pertinentes. (Paramayor información respecto a la preparación de la solución para infusión, versección 6.6 Instrucciones de uso y manipulación).

Si accidentalmente el medicamento administrado se extravasa es poco probableque se produzca daño local de los tejidos. Si se produce la extravasación, se debede suspender la administración y reanudarla en otra vena. Otras medidas de tipolocal son: elevar el brazo y aplicar hielo para reducir la hinchazón.

4.3 Contraindicaciones

LEUSTATIN está contraindicado en aquellos pacientes que son hipersensibles aeste fármaco o a cualquiera de sus componentes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

LEUSTATIN es un potente agente antineoplásico con un potencial para causarefectos secundarios. LEUSTATIN debe ser administrado bajo la supervisión deun médico competente que tenga experiencia en la administración detratamientos antineoplásicos.

LLC: La evidencia nos sugiere que un paciente cuya enfermedad haya sufridouna progresión a pesar de haber sido tratado con fludarabina, es poco probableque responda al tratamiento con LEUSTATIN, por lo tanto no se recomienda suuso en estos pacientes.

En el tratamiento secundario de la leucemia linfocítica crónica de células B,LEUSTATIN ofrece alivio temporal de la enfermedad progresiva, sin que existaevidencia de que modifique la expectativa de vida de los pacientes.

Los pacientes que padecen infecciones activas deben ser tratados previamente deestas enfermedades subyacentes antes de recibir el tratamiento con LEUSTATIN.Los pacientes que son o llegan a ser Coombs positivos, deben monitorizarse concuidado para prevenir una posible hemólisis.

Aquellos pacientes que presenten inicialmente un aumento de los leucocitosdeben ser tratados con alopurinol y recibir una hidratación adecuada, con el finde aliviar un posible síndrome de lisis tumoral como efecto secundario deltratamiento.

Para evitar posibles infecciones deben monitorizarse los pacientescuidadosamente. Aquellos que presenten infecciones por herpes deben sertratados con acyclovir.

MINISTERIOSupresión de la Médula Ósea:

Debe preverse la supresión de las funciones de la Médula Ósea, incluyendoneutropenia, anemia y trombocitopenia. Por lo general, esta supresión esreversible y al parecer dosis dependiente. En los ensayos clínicos, durante las dosprimeras semanas después de la iniciación del tratamiento, el recuento medio deplaquetas, el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) y la concentración dehemoglobina disminuyen y posteriormente aumentan paulatinamente hasta lanormalización de los recuentos medios, a los 15 días, quinta semana y octavasemana respectivamente. El efecto de la mielosupresión de LEUSTATIN es masnotable durante el primer mes después del tratamiento. Se recomienda unamonitorización hematológica cuidadosa, especialmente durante las 4 a 8semanas después del tratamiento con LEUSTATIN. Se debe proceder conespecial cuidado en el caso de pacientes con lesiones severas de médula ósea decualquier etiología, ya que se puede predecir la supresión de la función de lamédula ósea (ver sección 4.4.6 Pruebas de laboratorio y 4.8 Reaccionesadversas).

Tricoleucemia:

Durante las 2 primeras semanas después del comienzo del tratamiento, seproduce una disminución del recuento medio de plaquetas, el recuento absolutode neutrófilos (ANC) así como de la concentración de hemoglobina yposteriormente aumentan paulatinamente hasta la normalización de los recuentosmedios, a los 15 días, quinta semana y octava semana respectivamente.

El efecto de la mielosupresión de LEUSTATIN es más notable durante el primermes después del tratamiento. Se recomienda una monitorización hematológicacuidadosa, especialmente durante las 4 a 8 semanas después de iniciado eltratamiento con LEUSTATIN. (ver sección 4.8 Reacciones adversas).

LLC:

Durante los 2 primeros ciclos de tratamiento con LEUSTATIN, la concentraciónde hemoglobina, el recuento de plaquetas y el recuento absoluto de neutrófilosdisminuyó a un nadir que normalmente se observa en el Ciclo 2. Parece que no seproduce toxicidad acumulativa cuando se administran ciclos complementarios detratamiento. Se recomienda monitorización hematológica cuidadosa durante laadministración de LEUSTATIN.

Neurotoxicidad

Se ha reportado toxicidad neurológica grave (que incluía paraparesia yquadriparesia irreversible) en pacientes que reciben LEUSTATIN en infusióncontinua a altas dosis (de 4 a 9 veces la dosis recomendada para laTricoleucemia). Parece demostrarse una relación entre la dosis y la toxicidadneurológica; sin embargo, raramente se ha observado que a las dosisrecomendadas se produzca toxicidad neurológica grave. Los médicos deberíanconsiderar el aplazar o suspender el tratamiento si se produce neurotoxicidad.

Fiebre/Infección

MINISTERIOTricoleucemia:

En ensayos clínicos, en aproximadamente el 72% (89 de 124) de los pacientes, eltratamiento con LEUSTATIN se asoció con fiebre. La mayor parte de losepisodios de fiebre se presentan durante el primer mes y no estuvieron asociadoscon una infección confirmada.

LLC:

El 22-24 % de los pacientes con LLC experimentaron pirexia durante el primerciclo de tratamiento con LEUSTATIN y menos del 3 % durante los ciclosposteriores. Cuarenta de 123 pacientes (el 32,5 %) sufrieron al menos unainfección durante el primer ciclo. Las infecciones que experimentaron el 5 % omás de los pacientes fueron: infección /inflamación respiratoria (8,9 %),neumonía (7,3 %), infecciones bacterianas (5,7 %) e infecciones víricas de la piel(5,7 %). Aproximadamente el 70 % de los pacientes padecieron al menos unainfección durante el periodo total del estudio (6 años), incluyendo el tratamientoy el seguimiento.

Dado que la mayor parte de los episodios febriles se presentaron en pacientesneutropénicos, estos pacientes deben ser estrechamente controlados durante elprimer mes de tratamiento, y debe administrárseles un tratamiento empírico conantibióticos de acuerdo con las indicaciones desde el punto de vista clínico.

Los episodios febriles deben de ser investigados mediante pruebas clínicasapropiadas de laboratorio. Los médicos deben evaluar cuidadosamente losriesgos y beneficios de la administración de este fármaco en los pacientes coninfecciones activas. Dado que la fiebre puede estar acompañada de un aumentoen la pérdida de líquido, es conveniente mantener una buena hidratación en estospacientes (ver sección 4.8 Reacciones adversas).

En pacientes tratados con cladribina, se han observado algunos casos de lisistumoral en pacientes con malignidades hematológicas que tenían una altacarga tumoral.

Efectos sobre la función renal y hepática

Algunos pacientes que recibieron dosis altas de LEUSTATIN desarrollaroninsuficiencia renal aguda. Como no hay suficientes datos sobre la administra-ción de LEUSTATIN en los pacientes con insuficiencias renal y hepática, serecomienda precaución cuando se administre el medicamento a estospacientes. Como con otros agentes quimioterápicos potentes, se debe realizar lamonitorización de la función hepática y renal cuando esté clínicamente indicada,especialmente en los pacientes con disfunción hepática o renal subyacente. Losmédicos deberán considerar el aplazamiento o la discontinuación del tratamientocuando se presente toxicidad renal o neurotoxicidad (ver sección 4.8 Reaccionesadversas).

Pruebas de Laboratorio

Durante y después del tratamiento, debe controlarse periódicamente el perfilhematológico de los pacientes para determinar el grado de supresiónhematopoyética.

Carcinogénesis y Mutagénesis

No se han llevado a cabo estudios con LEUSTATIN (cladribina) sobrecarcinogenicidad en animales. Sin embargo, no puede excluirse este potencialmutagénico ya que como otros compuestos de esta clase cladribina ha mostradoproducir un deterioro del ADN. En los cultivos de células de mamíferos lacladribina causa un desequilibrio en los depósitos intracelulares de losdesoxiribonucleótidos trifosfato. Este desequilibrio produce la inhibición de lasíntesis y de la reparación del ADN, causando la rotura de las cadenas del ADN yposteriormente la muerte celular. La inhibición de la incorporación de latimidina en las células linfoblásticas humanas fue del 90% a concentraciones de0,3 mM. Cladribina también se incorporó en el ADN de estas células. Cladribinano fue mutagénica sobre bacterias y no indujo la síntesis de ADN no programadaen cultivos primarios de hepatocitos de rata.

Alteración de la Fertilidad

En administraciones intravenosas a monos Cynomolgus, se ha demostrado queLEUSTATIN (Cladribina) provoca la supresión de las células que se generanrápidamente, afectando también a las células de los testículos. Se desconoce suefecto sobre la fertilidad en humanos.

Uso Pediátrico

La eficacia y seguridad de LEUSTATIN en los niños no ha sido determinada. Enun estudio Fase I, en la que fueron incluidos pacientes entre 1 y 21 años de edadafectados por la leucemia, se administró LEUSTATIN en infusión continuaintravenosa a dosis entre 3 y 10,7 mg/m2/día durante 5 días. En este estudio, latoxicidad, limitante de dosis, consistió en una mielosupresión severa conneutropenia y trombocitopenia graves. A la dosis más alta (10,7 mg/m2/día), 3 delos 7 pacientes desarrollaron mielosupresión irreversible e infecciones mortalesgeneralizadas de origen fúngico o bacteriano. En este estudio no se observóninguna toxicidad específica.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se conocen interacciones de LEUSTATIN con otros fármacos. Debentomarse precauciones al administrar LEUSTATIN después o conjuntamente conotros fármacos con efecto mielosupresor conocido (ver sección 4.4.1 y 4.8.1.2Supresión de la Médula Ósea).

4.6 Embarazo y lactancia

LEUSTATIN no debe ser administrado durante el embarazo. Si LEUSTATIN seutiliza durante el embarazo o si la paciente se quedara embarazada durante eltratamiento, se debe advertir a la paciente del riesgo potencial para el feto.

LEUSTATIN es teratogénico en los ratones y conejos.

No hay estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas. Porconsiguiente, la mujer en edad fértil debe estar advertida de estos posibles efectoscon el fin de prevenir un embarazo.

No se conoce si LEUSTATIN es excretado en la leche humana. LEUSTATIN,por ello no debe administrarse a mujeres lactantes.

MINISTERIO4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Considerando la situación médica subyacente y el perfil de seguridad deLEUSTATIN, deben tomarse precauciones en el caso de que durante eltratamiento un paciente estuviera realizando actividades que requieran una saludfísica substancial.

4.8 Reacciones adversas

Experiencia en Ensayos Clínicos

Sinopsis:

Tricoleucemia:

Los datos de seguridad están basados en 124 pacientes afectados portricoleucemia, observados en los estudios principales. Los pacientes presentaron:neutropenia (70%), en el Mes 1; fiebre (72%), en cualquier momento; e infección(31%), en el Mes 1. Otras experiencias adversas presentadas con frecuenciadurante los primeros 14 días después de haber iniciado el tratamiento fueron:fatiga (49%), náuseas (29%), rash (31%), dolor de cabeza (23%), y disminucióndel apetito (23%). La mayoría de los efectos secundarios no hematológicosfueron de carácter leve a moderado.

Durante los primeros 14 días de tratamiento, los efectos presentados por más deun 5% aunque por menos de un 20% de los pacientes fueron:

En el organismo en general: Escalofríos (13%), astenia (11%), diaforesis (11%),malestar (8%), dolor del tronco (7%).

Sistema gastrointestinal: Vómitos (14%), estreñimiento (14%), diarrea (12%),dolor abdominal (8%), flatulencia (7%).

La mayoría de los episodios de náuseas fueron de carácter leve, no estuvieronacompañados de vómitos, y no requirieron tratamiento con antieméticos. En lospacientes que requirieron antieméticos, la náusea fue fácilmente controlada, lamayor parte de las veces con clorpromazina.

Sistema linfático y hemático: Púrpura (12%), petequia (9%) (ver sección 4.8.1.2Supresión de Médula Ósea).

Sistema nervioso: Mareos (13%), insomnio (8%), ansiedad (7%).

Sistema cardiovascular: Edema (8%), taquicardia (8%), soplo cardíaco (7%).

Sistema Respiratorio: Sonidos respiratorios anormales (14%), tos (12%), sonidostorácicos anormales (12%), dificultad respiratoria (7%).

Tejido subcutáneo y cutáneo: Reacciones en el lugar de la inyección (15%),prurito (9%), dolor (9%), eritema (8%).

Sistema musculoesquelético: Mialgia (8%), artralgia (7%).

LLC:

Los siguientes datos de seguridad están basados en un estudio abierto deseguridad en el cual estaban incluidos 124 pacientes con LLC. Se produce unadisminución de los parámetros hematológicos durante los ciclos 1 y 2,alcanzando valores nadir en el ciclo 2. El porcentaje de pacientes que presentaronvalores de hemoglobina por debajo de 8,5 g/dl en el ciclo 2 fue del 46,1 %. Elporcentaje de pacientes con un recuento de plaquetas inferior a 20 x10 (9)/L fuedel 22,5 % durante el ciclo 2. El recuento absoluto de neutrófilos estuvo pordebajo de 500 x 10 (6)/L en el 61,8 % de los pacientes en el ciclo 2.Las reacciones adversas más frecuentes durante los primeros 14 días después delinicio del tratamiento fueron: reacción cutánea en el lugar de la inyección (22,8%), pirexia (17,9 %), fatiga (16,3 %), edema (13,8 %), cefalea (13,0 %), resfriado(11,4 %), púrpura (10,6 %), diaforesis (8,9 %), diarrea (7,3 %), nauseas (6,5 %),alteraciones de la coagulación (6,5 %), sonidos respiratorios anormales (5,7 %),neumonía (5,7 %), sonidos torácicos anormales (5,7 %).Los efectos adversos sufridos por el 5 % o más de los pacientes durante el restodel periodo de seguimiento del ciclo 1, son los siguientes: pirexia (6,7 %) yacontecimiento pre-término (6,7 %). Durante los ciclos posteriores al ciclo 1, lasreacciones adversas reportadas relacionadas con el fármaco fueron las siguientes:reacción cutánea en el lugar de la inyección (22,8 %), flebitis (5,0 %),infecciones cutáneas de origen bacteriano (2,0 %), celulitis (1,0 %), nauseas (1,0%), dolor cutáneo (1,0 %), e infección bacteriana (1,0 %). La reacción cutánea enel lugar de la inyección pareció estar relacionada con la parte del catéterintravenoso que se introduce en la piel y no con el fármaco. LEUSTATIN no seasoció con toxicidad renal o hepática.

Supresión de la Médula Ósea

Tricoleucemia:

Con frecuencia se observó mielosupresión durante el primer mes después dehaber iniciado el tratamiento con LEUSTATIN. Los pacientes presentaron:neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500 x 106/l) el 69%, encomparación con el 25% que la sufrían al iniciar el tratamiento; anemia severa(concentraciones de hemoglobina inferiores a 8,5 g/dl.) el 41,1%, encomparación con el 12% que la sufría al iniciar el tratamiento; y trombocitopenia(recuento de plaquetas inferior a 20 x 109/l) el 15%, en comparación con el 5%que la sufrían al iniciar el tratamiento. Durante el mes 1, el 43% de los pacientesrecibieron transfusiones con células de la serie roja y el 13% recibierontransfusión con plaquetas.

El análisis de los subgrupos de linfocitos indicó que el tratamiento con cladribinaestá asociado con una depresión prolongada del recuento de linfocitos CD4 y unasupresión transitoria del recuento de CD8. No está clara la significación clínicade la prolongada linfopenia CD4.

MINISTERIOSe observó una prolongada hipocelularidad de la médula ósea (<35%). No seconoce si la hipocelularidad es el resultado de la enfermedad relacionada con lafibrosis de la médula o si está relacionada con la toxicidad de LEUSTATIN.

LLC:

Los pacientes con LLC tratados con LEUSTATIN sufrieron una mielosupresiónmás grave que los pacientes tratados de tricoleucemia. El aumento de lamielosupresión se observó durante los ciclos 1 y 2 de tratamiento, alcanzando unnadir durante el ciclo 2. El porcentaje de pacientes con un nivel de hemoglobinainferior al 8,5 g/dl fue del 16,9 % inicialmente, en el ciclo 1 fue del 37,9 % y enel ciclo 2 del 46,1 %. El porcentaje de pacientes con un recuento de plaquetasinferior a 20 x 10 (9)/L fue, inicialmente del 4,0 %, durante el ciclo 1 del 20,2 %y durante el ciclo 2 del 22,5 %. El recuento absoluto de neutrófilos fueinicialmente inferior a 500 x 10 (6)/L en el 18,5 % de los pacientes, durante elciclo 1 en el 56,5 %, durante el ciclo 2 en el 61,8 %, durante el ciclo 3 en el 59,3% y durante el ciclo 4 en el 55,9 %.

No parece producirse toxicidad acumulada después de la administración demúltiples ciclos de tratamiento.

Las marcadas anormalidades de la química sanguínea observadas durante elestudio fueron anteriores al tratamiento o bien fueron anormalidades aisladas quese resolvieron o que estuvieron relacionadas con la muerte debido aenfermedades subyacentes.

Fiebre/Infección

Tricoleucemia:

La fiebre fue uno de los efectos secundarios observados con frecuencia durante elprimer mes de tratamiento. Durante el primer mes, el 12% de los pacientesexperimentó fiebre alta (es decir, superior o igual a 40º C). El 31% de lospacientes presentaba infecciones confirmadas: el 13,7% presentaba infecciónbacteriana, el 6,5% infección vírica y el 6,5% infección fúngica. El setenta (70)por ciento de estos pacientes fueron tratados empíricamente con antibióticos.

Se presentaron infecciones graves, incluso fatales, (tales como septicemia,neumonía) en el 7% de los pacientes.

LLC:

El 23,6 % de los pacientes experimentaron pirexia durante el ciclo 1 y el 32,5 %de ellos sufrieron al menos una infección documentada. Las infecciones que seprodujeron en el 5 % o más de los pacientes durante el ciclo 1 fueron:infección/inflamación respiratoria (8,9 %), neumonía (7,3 %), infecciónbacteriana (5,6 %) e infecciones cutáneas de origen vírico (5,7 %). En los ciclos2 al 9, el 71,3 % de los pacientes padecieron al menos una infección. Lasinfecciones sufridas por el 10 % o más de los pacientes fueron: neumonía (28,7%), infecciones bacterianas (21,8 %), infecciones cutáneas de origen vírico (20,8%), infecciones respiratorias del tracto superior (12,9 %), otrasinfecciones/inflamaciones intestinales (12,9 %), candidiasis oral (11,9 %),infecciones del tracto urinario (11,9 %), y otras infecciones cutáneas (11,9 %).En resumen, el 72,4 % de los pacientes tuvieron al menos una infección duranteel tratamiento con LEUSTATIN, de estos al 32,6 % se les había administrado untratamiento inmunosupresivo concomitante (prednisona).

Experiencia Post-comercialización

Desde que el medicamento esta comercialmente disponible, se han comunicadolos siguientes efectos secundarios adicionales. Estos efectos secundarios se hanpresentado, principalmente, en los pacientes que han recibido varios ciclos deLEUSTATIN:

Hematológicos: supresión de la médula ósea con pancitopenia prolongada, queincluyó algunos casos de anemia aplásica; anemia hemolítica, que se reportó enpacientes con linfomas malignos y se produjo en las primeras semanas despuésdel tratamiento; hipereosinofilia. Se han comunicado casos aislados de síndromemielodisplásico.

Hepático: aumento, generalmente moderado y reversible de la bilirrubina ytransaminasas.

Sistema Nervioso: toxicidad neurológica, sin embargo, la neurotoxicidad másgrave se produjo en raras ocasiones después de un tratamiento siguiendo unrégimen de dosificación estándar para la cladribina.

Sistema respiratorio: se identificaron infiltrados intersticiales pulmonares, en lamayoría de los casos de etiología infecciosa.

Tejido subcutáneo y cutáneo: urticaria.

En la fase aguda del tratamiento se presentaron infecciones oportunistas debido ala inmunosupresión que proporciona LEUSTATIN.

4.9 Sobredosis

Durante el estudio de Fase I, que incluyó a 31 pacientes, se observónefrotoxicidad aguda, aparición tardía de neurotoxicidad, supresión severa de lamédula ósea con neutropenia, anemia y trombocitopenia y síntomasgastrointestinales, en los pacientes que recibían dosis altas (entre 4 y 9 veces ladosis recomendada para el tratamiento de la tricoleucemia) de LEUSTATINentre 7 y 14 días, en conjunto con ciclosporina e irradiación total del cuerpo(como preparación a un trasplante de médula ósea).

Seis (6) pacientes (19%) desarrollaron manifestaciones de disfunción oinsuficiencia renal aguda (tales como acidosis, anuria, elevación de la creatininasérica, etc.) entre 7 y 13 días después de haber iniciado el tratamiento conLEUSTATIN, cinco (5) de los seis (6) pacientes afectados requirieron diálisis. Lainsuficiencia renal fue reversible en dos (2) de estos pacientes. En la autopsia seconfirmó la existencia de daños a nivel tubular en dos (2) de los cuatro (4)pacientes cuya función renal no se había recuperado en el momento de su muerte.Algunos de estos pacientes también habían sido tratados con otras medicacionescon potencial nefrotóxico conocido.Once (11) pacientes (35%) experimentaron aparición tardía de toxicidadneurológica. En la mayoría de ellos esta manifestación estuvo caracterizada pordebilidad motora progresiva de carácter irreversible de las extremidadesinferiores o superiores, o de ambas, (paraparesia/quadriparesia), presentada entre35 y 84 días después de haber iniciado el tratamiento con dosis altas.

A los niveles de dosis más elevados se observó polineuropatía periférica axionalen un estudio a dosis escaladas (aproximadamente 4 veces la dosis recomendadapara la Tricoleucemia) en pacientes que no estaban recibiendo ciclofosfamida oradiación corporal total.

Las pruebas neurológicas no invasivas fueron coherentes con la alteración de ladesmielinización.

No se conoce un antídoto específico. No se sabe si el medicamento se puedeeliminar mediante diálisis o hemofiltración. El tratamiento de unasobredosificación consiste en la discontinuación del tratamiento conLEUSTATIN, una observación cuidadosa y unas medidas de soporte apropiadas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

LEUSTATIN, un nucleósido análogo de la purina, es un agente antineoplásicosintético.

Resistencia y Sensibilidad Celular: La toxicidad selectiva de la cladribina (2-CdA) sobre ciertas poblaciones de linfocitos y monocitos normales y malignos,está basada en las actividades relativas de la desoxicitidina-quinasa y de ladesoxinucleotidasa. Cladribina atraviesa de forma pasiva la membrana celular.En las células con una alta proporción de desoxicitidina-quinasa en relación a ladesoxinucleotidasa, se fosforila mediante la deoxicitidina-quinasa pasando a 2-cloro-2'-desoxi--D-adenosina monofosfato (2-CdAMP). Dado que el 2-CdA esresistente a la desaminación por la adenosina desaminasa y a la pocaconcentración de desoxinucleótidasa existente en los linfocitos y monocitos, el 2-CdAMP se acumula intracelularmente y posteriormente es transformado endesoxinucleótido trifosfato activo, 2-cloro-2'-desoxi--D-adenosina trifosfato (2-CdATP). Se presume que las células con una alta concentración de desoxicitidinaquinasa y con una baja concentración de desoxinucleotidasa serán destruidas deforma selectiva por la cladribina como desoxinucleótidos tóxicos acumuladosintracelularmente.Las células que contienen altas concentraciones de desoxinucleótidos sonincapaces de regenerar de forma apropiada las roturas de una de las cadenas deADN. Los extremos rotos del ADN activan la poli-(ADP-ribosa) polimerasa,produciendo la depleción del dinucleótido de ADN y del ATP, y la alteración delmetabolismo celular. Asimismo, se ha comprobado que 2-CdATP se incorporanal ADN de las células en división, causando alteraciones en la síntesis del ADN.LEUSTATIN puede distinguirse de los otros agentes quimioterápicos queafectan al metabolismo de la purina, en que éste es citotóxico tanto para loslinfocitos en división y quiescentes, como para los monocitos, y en que inhibetanto la síntesis como la regeneración del ADN.5.2 Propiedades farmacocinéticas

En un estudio, 17 pacientes afectados por la tricoleucemia y con función renalnormal, que fueron tratados con el régimen recomendado de 0,09 mg/kg/día deLEUSTATIN durante 7 días, mediante infusión continua intravenosa, se estimóque la media de la concentración sérica constante era de 5,7 ng/ml con unaclaramiento sistémico de aproximadamente 663,5 ml/h/kg.

Se ha informado de que las concentraciones en plasma disminuyen multi-exponencialmente después de la infusión intravenosa, con una semivida mediaterminal comprendida entre aproximadamente 3-22 horas. En general, elvolumen de distribución aparente de la cladribina es muy amplio (una mediaaproximada de 9 l/kg), lo que indica la amplia distribución de la cladribina en lostejidos corporales. Se ha informado, que la vida media de la cladribina en lascélulas de la leucemia ha sido de 23 horas.

Existe poca información disponible sobre el metabolismo o la vía de eliminaciónde la cladribina en humanos. En base a los datos en animales, es de esperar quecladribina sufra un aclaramiento renal. Sin embargo, no están disponibles datossobre la contribución del aclaramiento renal al aclaramiento total del organismo.No se ha investigado en humanos, el efecto de un daño renal o hepático sobre laeliminación de la cladribina.

Cladibrina penetra en el fluido cerebroespinal. Un informe indica que lasconcentraciones son de aproximadamente un 25% de las plasmáticas.

Cladribina se une en aproximadamente un 20% a las proteínas plasmáticas.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cada 1 ml de LEUSTATIN contiene 9,0 mg (0,15 mEq) de cloruro sódico. Se añade ácidofosfórico o/y fosfato sódico dibásico para ajustar el pH.

6.2 Incompatibilidades

Dado la escasez de datos existentes sobre compatibilidad, se aconseja utilizar los diluyentesy los sistemas de infusión recomendados.

Las soluciones que contienen LEUSTATIN no deben mezclarse con otros fármacos oaditivos intravenosos, ni deben administrarse de forma simultánea en infusión a través deuna vía intravenosa común, ya que no se han realizado pruebas de compatibilidad.

Si se utilizara la misma vía intravenosa para una infusión secuencial de varios fármacosdistintos, esta vía debe ser lavada con un diluyente compatible antes y después de lainfusión de LEUSTATIN (ver sección 6.6 Instrucciones de uso y manipulación).

No se recomienda utilizar la dextrosa al 5% como diluyente, debido a que incrementala degradación de la Cladribina.

MINISTERIO6.3 Periodo de validez

LEUSTATIN es estable hasta la fecha de caducidad indicada en el envase, cuando sealmacena en condiciones adecuadas de refrigeración entre 2º y 8º C (entre 36º y 46º F),protegido de la luz, y en viales cerrados. La congelación no estropea la solución. En casode congelación, debe descongelarse de forma natural a temperatura ambiente.LEUSTATIN NO DEBE calentarse ni meterse al microondas. Si una vez descongelado sevuelve a poner en el frigorífico, el vial de LEUSTATIN es estable hasta su fecha decaducidad. NO DEBE volver a congelarse.Una vez diluidas, las soluciones que contienen LEUSTATIN deben administrarseinmediatamente, o almacenarse en el frigorífico entre 2º y 8º C antes de su administración,durante un período no superior a 8 horas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

LEUSTATIN debe almacenarse en frigorífico entre 2º y 8º C (entre 36º y 46º F). Duranteel almacenamiento debe protegerse de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

LEUSTATIN se suministra como una solución isotónica estéril, libre de conservantes, quecontiene 10 mg (1 mg/ml) de Cladribina (10 ml) en un vial de cristal de roca de 20 ml, parauna sola administración.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de ser administrado, LEUSTATIN debe ser diluido con el diluyente indicado. Dadoque el producto no contiene ningún conservante antimicrobiano ni agente bacteriostático,en la preparación de la solución de LEUSTATIN deben observarse las técnicas asépticas yprecauciones ambientales pertinentes.

Los fármacos para administración parenteral deben ser examinados visualmente antes de suadministración por si tuvieran partículas o si se hubieran decolorado, siempre que lasolución o el envase lo permitan. Cuando LEUSTATIN se expone a bajas temperaturas,puede presentar precipitados; esto puede solucionarse dejando que la solución se atemperea temperatura ambiente y agitándola enérgicamente. LEUSTATIN NO DEBECALENTARSE, NI INTRODUCIRSE EN EL MICROONDAS.

Debe tenerse cuidado en asegurar la esterilidad de las soluciones preparadas. Una vezdiluidas, las soluciones de LEUSTATIN deben administrarse inmediatamente oalmacenarse en el frigorífico entre 2º y 8º C antes de su administración durante un períodono superior a 8 horas. Los viales de LEUSTATIN son para una sola administración. Laparte de la inyección que no se utilice debe ser desechada de forma apropiada.

Los posibles riesgos asociados con los agentes citotóxicos están suficientementedemostrados, por lo que en el momento de manipular, preparar y administrar LEUSTATIN,se deben tomar las correspondientes precauciones. Se recomienda utilizar guantesdesechables y ropa protectora. En caso que la piel o membranas mucosas entraran encontacto con LEUSTATIN, la superficie afectada debe ser lavada inmediatamente conabundante agua.

Tricoleucemia:Preparación de una dosis única diaria: Añadir la dosis calculada (0,09 mg/kg ó 0,09 ml/kg)de LEUSTATIN a una bolsa de infusión que contenga entre 100 y 500 ml de Cloruro deSodio al 0,9% para inyección, Ph. Eur. La infusión debe hacerse de forma continua durante24 horas. Debe repetirse todos los días durante un total de 7 días consecutivos.No se recomienda el uso de dextrosa al 5% como diluyente, debido a que incrementala degradación de la Cladribina.

Los aditivos utilizados en la mezcla de LEUSTATIN son física y químicamente establesdurante 24 horas como mínimo, siempre que se mantengan a temperatura ambiente, en unlugar normal con luz fluorescente, y en la mayoría de los envases de PVC quehabitualmente se utilizan para las infusiones.

LLC:

Preparación de una dosis única diaria: Añadir la dosis calculada (0,12 mg/kg ó 4,8 mg/m2)de LEUSTATIN a una bolsa de infusión que contenga entre 100 y 500 ml de Cloruro deSodio al 0,9%, Ph. Eur. La infusión debe hacerse de forma continua durante 2 horas. Deberepetirse diariamente durante un total de 5 días consecutivos. No se recomienda el uso dedextrosa al 5 % como diluyente, debido a que incrementa la degradación de laCladribina.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

JANSSEN-CILAG, S.A.Paseo de Las Doce Estrellas, 5-7Campo de las Naciones - 28042 Madrid


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Nº Registro AEMPS: 61.380

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

28 de Julio de 1997

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2007

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