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LEVODOPA/CARBIDOPA RATIOPHARM 200/50 MG COMPRIMIDOS DE LIBERACIoN PROLONGADA 100 comprimidos

RATIOPHARM ESPAÑA, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Levodopa/Carbidopa ratiopharm 100/25 mg comprimidos de liberación prolongada EFGLevodopa/Carbidopa ratiopharm 200/50 mg comprimidos de liberación prolongada EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Levodopa/Carbidopa ratiopharm 100 mg/25 mg comprimidos de liberación prolongada.Cada comprimido de liberación prolongada contiene 100 mg de levodopa y 26,75 mg decarbidopa monohidrato, equivalente a 25 mg de carbidopa.

Levodopa/Carbidopa ratiopharm 200 mg/50 mg comprimidos de liberación prolongada.Cada comprimido de liberación prolongada contiene 200 mg de levodopa y 53,50 mg decarbidopa monohidrato, equivalente a 50 mg de carbidopa.

Para los excipientes, ver apartado 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos de liberación prolongada.

Levodopa/Carbidopa ratiopharm 100 mg/25 mg comprimidos de liberación prolongada.Comprimidos de liberación prolongada bicóncavos, redondos, ocres y de borderedondeado.

Levodopa/Carbidopa ratiopharm 200 mg/50 mg comprimidos de liberación prolongada.Comprimidos de liberación prolongada biconvexos, redondos, ocres y con impresión ("2"en la cara superior y "LC" en la cara inferior).


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Enfermedad de Parkinson idiopática, particularmente para acortar la fase de inmovilidad enpacientes tratados anteriormente con inhibidores de liberación inmediata de levodopa-descarboxilasa o con levodopa sola y que mostraban fluctuaciones motoras.

Existe experiencia limitada con levodopa/carbidopa comprimidos de liberación prolongadaen pacientes no tratados previamente con levodopa.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis diaria debe ajustarse cuidadosamente. Los pacientes deben monitorizarserigurosamente durante la fase de ajuste de la dosis, particularmente en lo que se refiere a laaparición o al aumento de la incidencia de náuseas y movimientos involuntarios anómalostales como disquinesias, corea y distonía. El blefarospasmo puede ser un signo inicial desobredosis.

Debido al perfil farmacocinético de levodopa/carbidopa comprimidos de liberaciónprolongada, el efecto en pacientes que padecen disquinesias por la mañana se puede retrasarcomparado con el efecto de los comprimidos de liberación inmediata.

La ingestión de cualquier medicamento antiparkinsoniano administrado anteriormente, aparte de levodopa, puede continuarse durante la administración de Levodopa/Carbidoparatiopharm aunque puede ser necesario un ajuste de dosis de tal medicamento.

Como carbidopa inhibe cualquier atenuación del efecto de levodopa producido porpiridoxina, levodopa/carbidopa también pueden tomarlo pacientes que están recibiendoconcomitantemente piridoxina (vitamina B6).

La ingesta de alimentos, especialmente los alimentos ricos en proteínas, puede modificar laabsorción de levodopa. Por lo tanto, los comprimidos de liberación prolongada debentomarse 30 minutos antes de las comidas.

Precaución:Con el fin de mantener el efecto de liberación prolongada del medicamento, loscomprimidos deben tomarse enteros y no deben ser masticados ni machacados.

- Dosis inicial· Pacientes que no se trataron previamente con levodopa1 comprimido de liberación prolongada de Levodopa/Carbidopa ratiopharm 100mg/25 mg dos o tres veces (o cuatro) al día. En pacientes que requieran máslevodopa el tratamiento se deberá comenzar con 1 comprimido de liberaciónprolongada de Levodopa/Carbidopa ratiopharm 200 mg/50 mg dos veces al día.La dosis diaria inicial de levodopa no debe exceder los 600 mg. El intervalo entre lasdosis debe ser de al menos 6 horas. El intervalo entre los ajustes de dosis debe ser de2-4 días.Dependiendo de la gravedad de la enfermedad, puede requerirse un periodo de hasta6 meses para alcanzar los resultados óptimos del tratamiento.

· Pacientes que han recibido previamente levodopa como monoterapiaDebe permitirse un intervalo de al menos 8 h entre la última ingestión de levodopa yla primera ingestión de levodopa/carbidopa.- Levodopa/Carbidopa ratiopharm 100 mg/25 mg comprimidos de liberaciónprolongadaEn pacientes con enfermedad de leve a moderada, la dosis inicial recomendada esde 2 comprimidos de liberación prolongada, dos veces al día.- Levodopa/Carbidopa ratiopharm 200 mg / 50 mg comprimidos de liberaciónprolongadaEn pacientes con enfermedad de leve a moderada, la dosis inicial recomendada esde 1 comprimido de liberación prolongada, dos veces al día.

· Recomendación de dosis para pacientes tratados previamente con levodopa /inhibidores de la descarboxilasa de liberación inmediata, no de liberación prolongadaEl cambio a levodopa/carbidopa debe hacerse inicialmente a una dosiscorrespondiente a un aumento máximo de aproximadamente el 10% de levodopa/día.Es posible que puedan requerirse dosis que son como máximo un 30% superiores quela dosis previa de levodopa. Si se requieren dosis mayores (más de 900 mg al día),solamente se requiere un incremento máximo del 10% de levodopa/día. El intervalo

MINISTERIOentre las dosis únicas debe aumentarse en un 30% ­ 50 % a 4 ­ 12 h. La dosis menorse debe tomar al final del día, si se están utilizando diversas concentraciones.Tal como se describe en "Ajuste de la dosis", la dosis debe ajustarse de acuerdo conla respuesta del paciente al tratamiento.

Directrices para cambiar de los comprimidos de levodopa / inhibidor de ladescarboxilasa de liberación inmediata a comprimidos de liberación prolongada:

- Levodopa/Carbidopa ratiopharm 100 mg/25 mg comprimidos de liberaciónprolongada

Levodopa/inhibidor de la Levodopa/Carbidopa ratiopharm 100 mg/25 mgdescarboxilasa comprimidos de liberación prolongada

Dosis diaria de levodopa Dosis diaria de levodopa Número de comprimidos de liberación(mg) (mg) prolongada

100-200 200 2 comprimidos, divididos en 2 dosis300-400 400

- Levodopa/Carbidopa ratiopharm 200 mg/50 mg comprimidos de liberaciónprolongada

Levodopa/inhibidor de la Levodopa/Carbidopa ratiopharm 200 mg/50 mg comprimidos dedescarboxilasa liberación prolongada

Dosis diaria de levodopa Dosis diaria de levodopa Comprimidos de liberación(mg) (mg) prolongada/día

300-400 400 2 comprimidos, divididos en 2 dosis

500-600 600 3 comprimidos, divididos en 3 dosis

700-800 800 4 comprimidos*

900-1000 1000 5 comprimidos*

1100-1200 1200 6 comprimidos*

1300-1400 1400 7 comprimidos*

1500-1600 1600 8 comprimidos** divididos en 3 ó más dosis

- Ajuste de la dosisUna vez que se ha establecido la dosis, puede aumentarse o disminuirse la dosis o elintervalo de dosificación, dependiendo de la respuesta del paciente al tratamiento.En la mayoría de los pacientes, una dosis diaria de 400 mg de levodopa/100 mg decarbidopa a 1600 mg de levodopa/400 mg de carbidopa es suficiente. Los comprimidosde liberación prolongada deben tomarse en dosis únicas a intervalos de 4 ­ 12 h duranteel día.También se han administrado dosis superiores (hasta 2400 mg de levodopa y 600 mg decarbidopa) a intervalos más cortos (inferiores a 4 h), pero generalmente esto no serecomienda.La dosis menor debe tomarse al final del día, si los intervalos entre las dosis únicas soninferiores a 4 h o si se utilizan diversas concentraciones. Comparado con loscomprimidos de liberación inmediata de levodopa/carbidopa, el efecto habitual de laprimera dosis de la mañana puede retrasarse hasta 1 h en algunos pacientes.Deben permitirse intervalos de al menos 3 días entre los ajustes de la dosis.- Dosis de mantenimientoSe recomiendan exámenes de rutina regulares, puesto que la enfermedad de Parkinsones una enfermedad progresiva. Puede ser necesario un ajuste de la dosis posterior.

- Uso de medicamentos antiparkinsonianos adicionalesPueden administrarse simultáneamente agentes anticolinérgicos, agonistas de ladopamina y amantadina con levodopa/carbidopa. Si se administran estos medicamentosademás del tratamiento en curso con levodopa/carbidopa puede ser necesario un ajustede la dosis de levodopa/carbidopa.

- Interrupción del tratamientoSi la dosis se reduce bruscamente o si tiene que interrumpirse el tratamiento conlevodopa/carbidopa los pacientes requieren una monitorización rigurosa. Esto se aplicaparticularmente a los pacientes que reciben tratamiento con agentes neurolépticos (véase4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo").Si se requiere anestesia, puede administrarse levodopa/carbidopa siempre que se permitaal paciente tomar medicamentos. Si el tratamiento se interrumpe temporalmente, la dosishabitual puede administrarse tan pronto como el paciente sea capaz de tomarmedicamentos.

Uso en niños y adolescentes (< 18 años).Hasta la fecha, no se ha establecido la eficacia y seguridad de levodopa/carbidopa enneonatos y niños. No se recomienda el tratamiento en niños y adolescentes menores de 18años.

Uso con insuficiencia renal y hepáticaNo se requiere ajuste de la dosis.

4.3 Contraindicaciones

- hipersensibilidad a levodopa, carbidopa o cualquiera de los excipientes- glaucoma de ángulo estrecho

Levodopa/carbidopa no debe ser utilizado si está contraindicada la administración de unagente simpaticomimético.

El uso simultáneo de levodopa/carbidopa e IMAO (inhibidores de la monoaminoxidasa) noselectivos e inhibidores de la MAO-A selectivos está contraindicado. La administración deestos IMAO debe interrumpirse al menos 2 semanas antes del comienzo del tratamiento conlevodopa/carbidopa. Levodopa/carbidopa puede utilizarse simultáneamente con la dosisrecomendada de un inhibidor selectivo de la MAO-B (por ejemplo, selegilina) (véase 4.5"Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción").4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Al principio del tratamiento con levodopa/carbidopa, los pacientes pretratados conlevodopa sólo, deben terminar la ingestión de estos medicamentos con 8 h de antelación.

En pacientes pretratados con levodopa sólo, pueden producirse disquinesias, puesto quecarbidopa hace que más levodopa alcance el cerebro, de manera que se forma másdopamina. La aparición de disquinesias puede hacer necesaria una reducción de la dosis(véase 4.8 "Reacciones adversas").

Como es el caso de la levodopa sola, levodopa/carbidopa puede conducir a movimientosinvoluntarios y trastornos psicológicos. Si se utilizan comprimidos de levodopa/carbidopade liberación prolongada, los pacientes con una historia conocida de movimientosinvoluntarios graves y trastornos psicológicos, que se han tratado previamente conlevodopa sólo o con comprimidos de levodopa/carbidopa de liberación inmediata, requierenmonitorización cuidadosa. Se cree que estas reacciones están provocadas por el aumento dela disponibilidad de dopamina en el cerebro.

La administración de levodopa/carbidopa puede conducir a recurrencia, de modo que serequiera una reducción de la dosis. Todos los pacientes deben monitorizarse rigurosamenteen caso de que se produzca depresión, acompañado por tendencias suicidas. El tratamientodebe ser prudente en pacientes psicóticos y en aquellos con una historia conocida depsicosis. Si una psicosis preexistente empeora, debe interrumpirse el tratamiento conlevodopa/carbidopa.

Levodopa se ha asociado con somnolencia y aparición repentina de sueño. Rara vez hahabido informes de aparición repentina de sueño durante las actividades diarias, en algunoscasos sin darse cuenta el paciente o sin signos de advertencia. Los pacientes deben estarinformados de esta posibilidad y debe aconsejárseles tener precaución si pretendenconducir un vehículo o manejar maquinaria durante el tratamiento con levodopa. Lospacientes en los que se ha producido somnolencia y/o aparición repentina de sueño debenabstenerse de conducir un vehículo o manejar maquinaria. Además, debe considerarse unareducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.

Levodopa/carbidopa debe utilizarse con precaución en pacientes con golpe agudo oenfermedades cardiovasculares o pulmonares graves, asma bronquial, un trastorno renal,hepático o endocrino o una historia de úlceras, hematemesis o convulsiones.

En pacientes con un infarto de miocardio reciente, que todavía experimentan arritmiasatriales, nodales o ventriculares, levodopa/carbidopa debe administrarse con precaución. Entales pacientes, debe monitorizarse muy cuidadosamente la función cardiaca al principio deltratamiento y cuando se hacen ajustes de la dosis.

Los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho crónico deben tratarse con prudencia conlevodopa/carbidopa, siempre que la presión intraocular se controle bien. Los pacientesdeben monitorizarse cuidadosamente durante el tratamiento para observar cualquier cambioen la presión ocular.

Si hay una interrupción brusca del tratamiento con este medicamento de la enfermedad deParkinson, se ha descrito un síntoma complejo que se parece al síndrome neurolépticomaligno, acompañado por rigidez muscular, aumento de la temperatura corporal, cambiospsicológicos y un aumento de la creatina fosfoquinasa sérica. Por tanto, los pacientes debensupervisarse rigurosamente, si se reduce bruscamente la dosis de levodopa/carbidopa o si seretira el producto, particularmente en pacientes que también reciben neurolépticos.

El uso de levodopa/carbidopa no se recomienda en el tratamiento de reaccionesextrapiramidales o Corea de Huntington.

Durante el tratamiento a largo plazo, debe comprobarse regularmente la función hepática yrenal, la función de los órganos hematopoyéticos y el sistema cardiovascular.

Análisis clínicos- Levodopa y carbidopa han producido anomalías en numerosos análisis clínicos. Estopuede producirse también con levodopa/carbidopa. Éstas incluyen aumentos de losvalores de las pruebas de función hepática, tales como fosfatasa alcalina, SGOT (AST),SGPT (ALT), lactato deshidrogenasa, bilirrubina, urea en sangre, creatinina, ácido úricoy falso positivo en el test de Coombs.- Se han observado valores reducidos de hemoglobina y hematocrito, aumento de laglucosa y los leucocitos en sangre, bacterias y sangre en la orina.- En las tiras reactivas utilizadas para determinar la cetonuria, levodopa/carbidopa puededar falsos positivos para los cuerpos cetónicos. Esta reacción no cambia al hervir lamuestra de orina. También pueden producirse falsos positivos con la prueba deglucosuria que utiliza el método de la glucosa oxidasa.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Agentes antihipertensivosCuando se ha añadido levodopa con un inhibidor de la descarboxilasa a un régimen dedosificación ya existente con ciertos agentes antihipertensivos, se ha producido unairregularidad ortostática sintomática. Durante el ajuste de la dosis del tratamiento conlevodopa/carbidopa, se puede requerir un ajuste de la dosis de los medicamentosantihipertensivos.

AntidepresivosRaramente, se han producido reacciones adversas, por ejemplo, hipertensión y discinesiacuando se ha administrado levodopa/carbidopa simultáneamente con antidepresivostricíclicos (véase 4.3 "Contraindicaciones" en pacientes que reciben IMAOs).

Agentes anticolinérgicosLos agentes anticolinérgicos pueden actuar de manera sinérgica con levodopa, con el fin demejorar los temblores. El uso simultáneo puede, sin embargo, producir un empeoramientode los trastornos motores involuntarios.Los medicamentos anticolinérgicos pueden afectar el efecto de levodopa, debido a unaabsorción retrasada. Puede requerirse un ajuste de dosis de levodopa.

Inhibidores de la COMT (tolcapona, entacapona)El uso simultáneo de inhibidores de la COMT (catecol-O-metiltransferasa) ylevodopa/carbidopa puede aumentar la biodisponibilidad de levodopa. Puede tener queajustarse la dosis de levodopa/carbidopa.

Antagonistas de receptores de dopamina-D2, benzodiazepinas, isoniazida

Los antagonistas de receptores de dopamina-D2 (por ejemplo, fenotiazinas, butirofenonas,risperidona), benzodiazepinas e isoniazida pueden antagonizar el efecto terapéutico delevodopa.

Fenitoína, papaverinaEl efecto positivo de levodopa sobre la enfermedad de Parkinson se ve afectado porfenitoína y papaverina. Los pacientes que toman estos medicamentos simultáneamente conlevodopa/carbidopa deben monitorizarse cuidadosamente debido a la posibilidad de unapobre respuesta terapéutica.

SelegilinaEl uso simultáneo de selegilina y levodopa/carbidopa puede producir irregularidadesortostáticas graves (véase 4.3 "Contraindicaciones").

AmantadinaAmantidina funciona de manera sinérgica con levodopa y puede potenciar las reaccionesadversas de levodopa. Puede requerirse un ajuste de dosis de levodopa/carbidopa.

MetoclopramidaMetoclopramida acelera el vaciado gástrico y puede aumentar la biodisponibilidad delevodopa/carbidopa.

Agentes simpaticomiméticosLos agentes simpaticomiméticos pueden potenciar efectos cardiovasculares no deseados delevodopa.Sulfato de hierroLa administración simultánea de sulfato de hierro y levodopa/carbidopa puede disminuir laabsorción de levodopa.

AlimentosPuesto que levodopa, compite con ciertos aminoácidos, la absorción de levodopa puedeverse afectada en algunos pacientes con una dieta rica en proteínas.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo se dispone de datos suficientes sobre el uso de levodopa/carbidopa en mujeresembarazadas. Los resultados de los estudios con animales han mostrado toxicidad en lareproducción (véase 5.3 "Datos preclínicos de seguridad"). No se conoce el riesgo potencialpara el embrión o el feto.Levodopa/carbidopa no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio parala madre supere el posible riesgo para el feto.

LactanciaSe excretan cantidades significativas de levodopa en la leche materna. Las mujeres debenevitar dar el pecho durante el tratamiento con levodopa/carbidopa.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Efectos no deseados, tales como somnolencia y mareo, pueden influir sobre la capacidadpara conducir o manejar maquinaria.

MINISTERIOLos pacientes tratados con levodopa que notificaron somnolencia y/o aparición repentina desueño, debe ser informados para que eviten conducir o realizar cualquier otra actividaddonde la pérdida de concentración pueda poner a los pacientes y a los demás en riesgo delesión o muerte (por ejemplo, manejar maquinaria) hasta que se hayan resuelto estosepisodios recurrentes y somnolencia (véase también el apartado 4.4).

4.8 Reacciones adversas

En ensayos clínicos controlados en pacientes con fluctuaciones motoras de moderadas agraves, no se produjeron efectos adversos con levodopa/carbidopa debidos a la formafarmacéutica de liberación prolongada.

La reacción adversa más frecuente ha sido la discinesia (una forma de movimientosinvoluntarios anormales).

Durante el tratamiento con levodopa/carbidopa comprimidos de liberación prolongada, laincidencia de discinesias en pacientes en una fase avanzada de fluctuaciones motoras essuperior que la asociada a la administración de comprimidos de levodopa/carbidopa deliberación inmediata (16,5% frente al 12,2%).

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoRaros (> 1/10 000, < 1/1000): leucocitopenia, anemia hemolítica y no hemolítica,trombocitopeniaMuy raros (< 1/10 000): agranulocitosis

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes (> 1/100, < 1/10): anorexiaPoco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): pérdida o aumento de pesoTrastornos psiquiátricosFrecuentes (> 1/100, < 1/10): alucinaciones, confusión, mareo, pesadillas, somnolencia,agotamiento, insomnio, depresión, muy rara vez con intento de suicidio, euforia, demencia,episodios psicóticos, aumento del impulso.Raros (> 1/10 000, < 1/1000): agitación, miedo, trastornos del pensamiento,desorientación, cefalea, aumento de la libido, entumecimiento, convulsionesMuy raros (< 1/10 000): levodopa/carbidopa se ha asociado con somnolencia y, hasta lafecha, muy rara vez con somnolencia extrema durante el día y aparición repentina de sueño.

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes (> 1/100, < 1/10): discinesias, corea, distonía, trastornos extrapiramidales ymotores, bradicinesia.Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): ataxia, aumento del temblor de las manosRaros (> 1/10 000, < 1/1000): síndrome neuroléptico maligno, parestesias, caídas,anomalías en el modo de andar, trismo

Trastornos ocularesRaros (> 1/10 000, < 1/1000): visión borrosa, blefarospasmo, activación de un síndrome deHorner latente, diplopía, dilatación de la pupila, crisis oculogiras.

Trastornos cardíacosFrecuentes (> 1/100, < 1/10): palpitaciones, latido cardiaco irregular

Trastornos vascularesFrecuentes (> 1/100, < 1/10): irregularidades ortostática, tendencia a desmayarse, síncopePoco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): hipertensiónRaros (> 1/10 000, < 1/1000): flebitis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosPoco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): ronquera, dolor en el pechoRaros (> 1/10 000, < 1/1000): disnea, respiración normal alterada

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes (> 1/100, < 1/10): náuseas, vómitos, sequedad de boca, sabor amargoPoco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): estreñimiento, diarrea, hipersalivación, disfagia,flatulenciaRaros (> 1/10 000, < 1/1000): dispepsia, dolor gastrointestinal, coloración oscura de lasaliva, bruxismo, hipo, hemorragia gastrointestinal, sensación de ardor en la lengua, úlcerasduodenales

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoPoco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): edemaRaros (> 1/10 000, < 1/1000): angioedema, urticaria, prurito, rubor, pérdida de cabello,exantema, aumento de la sudoración, coloración oscura del sudor, activación de melanomamaligno (véase 4.3 "Contraindicaciones"), enfermedad de Schoenlein-Henoch

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoPoco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): mioespasmo

Trastornos renales y urinariosPoco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): coloración oscura de la orinaRaros (> 1/10 000, < 1/1000): retención urinaria, incontinencia urinaria, priapismo

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónPoco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): sensación de debilidad, malestar, erupciones4.9 Sobredosificación

El blefarospasmo puede ser un signo inicial de la sobredosis.

El tratamiento de la sobredosis tras una dosis única de levodopa/carbidopa es generalmenteel mismo que el de una sobredosis tras una dosis única de levodopa sola, aunque lapiridoxina no es adecuada para reducir el efecto de levodopa/carbidopa. Utilizando el ECG,el paciente debe monitorizarse cuidadosamente para observar el posible desarrollo dearritmias cardiacas. Si se requiere, debe administrarse un tratamiento antiarrítmicoapropiado.

Debe considerarse la posibilidad de que el paciente pueda haber tomado otrosmedicamentos junto con levodopa/carbidopa.

Hasta la fecha, no hay experiencia con la diálisis y por tanto, no se conoce su beneficio enel tratamiento de la sobredosis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicasGrupo fármaco-terapéutico: dopamina y derivados de dopaminaCódigo ATC: N04BA02

Levodopa/carbidopa es una combinación de carbidopa, un aminoácido aromático inhibidorde la descarboxilasa, y levodopa, el precursor metabólico de la dopamina, en la forma de uncomprimido con liberación retardada del polímero base de principio activo, para su uso enel tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Los comprimidos de liberación prolongada de levodopa/carbidopa son particularmenteadecuados para acortar la fase de inmovilidad en pacientes pretratados con comprimidos deliberación inmediata de inhibidor de la descarboxilasa/levodopa y en los que se hanproducido discinesias y fluctuaciones motoras.

Las fluctuaciones motoras pueden producirse en pacientes con la enfermedad de Parkinsonque han sido tratados con levodopa. Éstas se caracterizan por desaparición repentina delefecto antes de la siguiente dosis, discinesia en el momento de las concentracionesplasmáticas máximas y acinesia. La forma avanzada de las fluctuaciones motoras(fenómeno de oscilaciones al azar) se caracteriza por un cambio impredecible de movilidada inmovilidad. Aunque las causas de las fluctuaciones motoras aún no se han establecidocompletamente, se ha confirmado que pueden reducirse mediante regímenes de tratamientoque garanticen concentraciones plasmáticas constantes de levodopa.

En el cerebro, levodopa se descarboxila a dopamina, teniendo así un efecto positivo sobrelos síntomas de la enfermedad de Parkinson. Carbidopa, que no puede atravesar la barrerahematoencefálica, sólo inhibe la descarboxilación extracerebral de levodopa, de modo queestá disponible más levodopa para su transporte al cerebro y para su posterior conversión endopamina. Por tanto, no es necesario administrar dosis elevadas de levodopa en intervalosfrecuentes. Los efectos adversos gastrointestinales y cardiovasculares, particularmente losproducidos por la formación de dopamina en los tejidos extracerebrales, pueden evitarseparcial o totalmente mediante la administración de dosis más bajas.

En estudios clínicos, los pacientes con fluctuaciones motoras que tomabanlevodopa/carbidopa de liberación prolongada experimentaron fases de inmovilidad máscortas que los que recibían comprimidos de levodopa/carbidopa de liberación inmediata. Lareducción de la fase de inmovilidad fue relativamente pequeña (aproximadamente del 10%)y la frecuencia de discinesias aumentó ligeramente tras el uso de comprimidos de liberaciónprolongada de levodopa/carbidopa en comparación con el tratamiento con comprimidos deliberación inmediata de levodopa/carbidopa.

En pacientes sin fluctuaciones motoras, los comprimidos de liberación prolongada delevodopa/carbidopa, en condiciones controladas con intervalos de dosificación más largos,tuvieron las mismas ventajas terapéuticas que los comprimidos de liberación inmediata delevodopa/carbidopa. No hubo una mejoría global en otros síntomas parkinsonianos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónEl tiempo medio en alcanzar las concentraciones plasmáticas pico puede reducirseligeramente con comprimidos de liberación prolongada de levodopa/carbidopa de 100/25mg comparado con comprimidos de liberación prolongada de levodopa/carbidopa de 200mg/50 mg.

Se investigó la farmacocinética de levodopa tras la administración de comprimidos deliberación prolongada de levodopa/carbidopa de 200 mg/50 mg en voluntarios jóvenes,sanos. Tras la administración de comprimidos de liberación prolongada delevodopa/carbidopa de 200 mg/50 mg, los niveles plasmáticos máximos de levodopa sealcanzaron tras aproximadamente 2 h, en comparación con 0,75 h con los comprimidos deliberación inmediata que contienen levodopa y carbidopa.Los niveles plasmáticos máximos medios de levodopa se redujeron en un 60% durante eluso de comprimidos de liberación prolongada de levodopa/carbidopa de 200 mg/50 mgcomparado con los comprimidos de liberación inmediata que contienen levodopa ycarbidopa.

La absorción de levodopa tras la administración de comprimidos de liberación prolongadade levodopa/carbidopa de 200 mg/50 mg fue continua durante un periodo de 4 ­ 6 h. Enestos estudios, las concentraciones plasmáticas de levodopa fluctuaron dentro de límitesmás estrechos que con los comprimidos de liberación inmediata que contienen levodopa ycarbidopa.Puesto que la biodisponibilidad de levodopa en comprimidos de liberación prolongada delevodopa/carbidopa de 200 mg/50 mg es de aproximadamente el 70% de la de loscomprimidos de liberación inmediata que contienen levodopa y carbidopa, la dosis diariade levodopa en las formulaciones de liberación prolongada debe ser normalmente superiorque la de las formulaciones de liberación inmediata.

No existen pruebas de que los principios activos en levodopa/carbidopa se liberen de unamanera inmediata o no regulada.

La ingestión de alimentos, especialmente los alimentos ricos en proteínas, puede influir enla absorción de levodopa, por lo que los comprimidos de liberación prolongada debentomarse 30 minutos antes de la comida. Con carbidopa, el AUC se reduce en un 50% y laCmax en un 40% si se toman alimentos simultáneamente. Estos niveles plasmáticos menoresde carbidopa no tienen significación clínica.

DistribuciónLevodopa es coadministrada con carbidopa, un inhibidor de la descarboxilasa, que aumentala biodisponibilidad y disminuye el aclaramiento de levodopa. El aclaramiento y elvolumen de distribución para levodopa es 0,3 l/hora/kg y 0,9-1,6 l/hora/kg respectivamentecuando se administra junto con un inhibidor de la descarboxilasa. La unión a proteínas delevodopa en plasma es insignificante. Levodopa no se acumula en plasma.Metabolismo y eliminaciónLa vida media de eliminación para levodopa es de aproximadamente 1-2 horas. Levodopaes eliminada completamente metabolizada y los metabolitos formados se excretanprincipalmente por la orina.

Se conocen cuatro rutas metabólicas, siendo la etapa de descarboxilación la predominantepara levodopa administrada sin inhibidor enzimático. Cuando se coadministra levodopa concarbidopa se inhibe el enzima descarboxilasa, así que el metabolismo vía catecol-O-metil-transferasa (COMT) se convierte en la ruta metabólica dominante.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

MINISTERIONo existen evidencias de ningún riesgo particular para los seres humanos ni en los estudioscon animales de seguridad farmacológica y toxicidad tras administración repetida, ni en losestudios de mutagenicidad y carcinogenicidad. En estudios de toxicidad reproductiva enconejos, se produjeron anomalías viscerales y esqueléticas tras la administración delevodopa y levodopa/carbidopa.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes

Ácido fumáricoHipromelosaMacrogol 6000Estearil fumarato de sodioSílice coloidal anhidraAmarillo de quinoleína (E 104)Óxido de hierro (E 172)Dióxido de titanio (E 171)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blister (Al/Al) conteniendo: 10, 30, 49, 50, 56, 60 ó 100 comprimidos de liberaciónprolongada.

No todos los formatos se van a comercializar.

6.6 Instrucciones para su uso / manipulación

No se precisan condiciones especiales de manipulación.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ratiopharm España, S.A.Avda. de Burgos 16-D, 5ª planta28036 - Madrid

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MINISTERIO9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2004

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