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LIDALTRIN-DIU 28 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

LACER, S.A

FICHA TÉCNICA

LIDALTRIN-DIU

1.- DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

LIDALTRIN-DIU comprimidos recubiertos con película

2.- COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

LIDALTRIN-DIU son comprimidos recubiertos rosa, ranurados, triangulares, biconvexos.Cada comprimido contiene 20 mg de quinapril y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Lista de excipientes, en 6.1.

3.- FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

4.- DATOS CLINICOS

4.1.- Indicaciones terapéuticas

Hipertensión: LIDALTRIN-DIU está indicado en el tratamiento de la hipertensión enpacientes en que resulte apropiado el tratamiento con la combinación de quinapril y undiurético.

4.2.- Posología y forma de administración

Pacientes no tratados con un diurético, estén o no siendo tratados con quinapril enmonoterapia: La dosis usual de mantenimiento es de 20/12,5 mg. Han sido tratadospacientes con dosis de LIDALTRIN-DIU de hasta 40/25 mg/día.

Pacientes tratados con un diurético: La dosis inicial recomendada de quinapril paraminimizar los potenciales efectos de una excesiva reducción de la presión sanguínea es de5 mg. La dosis debe ser titulada para lograr la reducción deseada de la tensión arterial. Sila titulación lleva a unas dosis similares a la del producto con la combinación, estas dosispueden ser sustituidas por LIDALTRIN-DIU.

En insuficiencia renal: No debe utilizarse LIDALTRIN-DIU como terapia inicial enpacientes con fallo renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min). En pacientes coninsuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 30-60 ml/ min), iniciar eltratamiento con 5 mg de quinapril y titular la dosis hasta lograr la adecuada.

En los pacientes que necesiten la adición de un diurético, se puede titular la dosis conLIDALTRIN-DIU. Puede obtenerse el control de la tensión arterial con las dosishabituales de LIDALTRIN-DIU.

4.3.- Contraindicaciones

LIDALTRIN-DIU está contraindicado en el embarazo y en pacientes que seanhipersensibles a cualquiera de sus componentes, incluyendo los pacientes conantecedentes de angioedema con IECAs. Pueden presentarse reacciones dehipersensibilidad en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial.

A causa de la hidroclorotiazida, este producto está contraindicado en pacientes con anuriao hipersensibilidad a otros fármacos derivados de las sulfonamidas.

Cuando, en pacientes con fallo renal grave (< 30 ml/min), se requiera una terapiaconcomitante de quinapril con diuréticos, debe preferirse un diurético del asa más que unotiazídico. Por tanto, en los pacientes con disfunción renal grave, no debe utilizarseLIDALTRIN-DIU.

4.4.- Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

Angioedema:Angioedema de cabeza y cuello: Se han descrito casos de angioedema en pacientestratados con IECAs, y en un 0,1% en pacientes tratados con quinapril. Si durante elcurso del tratamiento aparece estridor laríngeo o edema facial, lingual o de glotis, debeinterrumpirse inmediatamente el tratamiento con LIDALTRIN-DIU, y debe serestablecido un control adecuado hasta la resolución completa de los síntomas antes deabandonar la observación del paciente. En los casos en los que el edema esté limitadoa la cara y labios, este estado se resuelve en general sin tratamiento, no obstante el usode antihistamínicos puede ser beneficioso para la remisión de la sintomatología. Sinembargo, la aparición de angioedema en la zona laríngea puede ser mortal. Cuando lazona afectada sea potencialmente crítica para el flujo aéreo (lengua, glotis o laringe),se deberá administrar rápidamente el tratamiento adecuado (ej. adrenalina subcutáneaal 1:1000 (0,3 a 0,5 ml)).

Se ha comunicado una mayor incidencia de angioedema en los pacientes de raza negraque recibieron tratamiento con un IECA, que en los de otras razas. Debe hacerse notarque en los ensayos clínicos controlados, los inhibidores de la ECA tuvieron menorefecto sobre la tensión sanguínea en los pacientes de raza negra. Se ha calculado laincidencia de angioedema en pacientes de distintas razas en dos grandes estudiosclínicos abiertos que evaluaron la eficacia de quinapril en el tratamiento de lahipertensión. En un estudio se evaluaron 1.656 pacientes de raza negra y 10.583 deotras razas, la incidencia de angioedema, independientemente de la asociación con eltratamiento con quinapril fue del 0,3% en pacientes de raza negra y del 0,39% en losde otras razas. En el otro estudio (1.443 de raza negra y 9.300 de otras razas), laincidencia de angioedema fue del 0,55% en los de raza negra y del 0,17% en los deotras razas.

Angioedema intestinal: Se han descrito casos de angioedema intestinal en pacientestratados con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (cono sin náuseas o vómitos); en algunos casos no había historial anterior de angioedemafacial y los niveles de esterasa C-1 eran normales. El angioedema se diagnosticó porprocedimientos que incluían escáner TC o ultrasonografía abdominal, o durante laintervención quirúrgica, y los síntomas desaparecieron tras la interrupción deltratamiento con el inhibidor de la ECA. El angioedema intestinal debe incluirse en eldiagnóstico diferencial de pacientes tratados con inhibidores de la ECA que presentendolor abdominal.En pacientes con historia de angioedema, no relacionado con la terapia con inhibidoresde la ECA, el riesgo de angioedema puede aumentar al administrar un IECA.

Reacciones anafilácticas:Desensibilización: Los pacientes en tratamiento con IECAs presentan reaccionesanafilácticas potencialmente fatales durante tratamiento desensibilizador con venenode hymenoptera. En los mismos pacientes, estas reacciones se han evitado cuando losIECAs fueron discontinuados temporalmente, pero reaparecieron tras sureadministración accidental.Aféresis de LDL: Se han comunicado reacciones anafilactoides en los pacientessometidos a aféresis de lipoproteínas de baja densidad por absorción con dextran-sulfato, que recibieron tratamiento concomitante con un IECA.Hemodiálisis: Evidencias clínicas han demostrado que pacientes hemodializados conmembranas de alto flujo (como membranas de poliacrilonitrilo) pueden presentarreacciones anafilácticas asociadas al tratamiento con IECAs. Esta combinación debeser evitada, ya sea utilizando otros antihipertensivos u otras membranas dehemodiálisis.

Hipotensión: Puede aparecer hipotensión sintomática en los pacientes ya en tratamientocon un diurético después de la introducción de quinapril, o que reciban simultáneamenteun diurético y quinapril. En los pacientes tratados con diuréticos, sobre todo en aquelloscon restricción salina o sometidos a hemodiálisis, es importante interrumpir el diurético,si es posible, algunos días antes de la introducción de quinapril o, en caso de que esto nosea posible, comenzar con una dosis inicial reducida de quinapril.

LIDALTRIN-DIU debe utilizarse con precaución en aquellos pacientes en tratamientoconcomitante con otros antihipertensivos. El componente tiazídico de LIDALTRIN-DIUpuede potenciar la acción de otros antihipertensivos, especialmente de los bloqueantesganglionares o de los bloqueantes adrenérgicos periféricos. Los efectos antihipertensivosdel componente tiazídico pueden también estar potenciados en pacientespostsimpatectomizados.

En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, con o sin insuficiencia renal asociada,el tratamiento de la hipertensión con un IECA puede causar un descenso excesivo de latensión arterial, que puede asociarse con oliguria, azotemia y, raramente, insuficienciarenal aguda y muerte. El tratamiento con LIDALTRIN-DIU debe iniciarse bajo estrechasupervisión médica. Estos pacientes deben ser estrechamente vigilados durante las dosprimeras semanas de tratamiento y siempre que se aumente la dosis.

Si se presentara hipotensión sintomática, se colocará al paciente en posición supina, y sies necesario recibirá una infusión salina intravenosa. Una respuesta hipotensora excesivapero transitoria no es una contraindicación para continuar el tratamiento, pero en este casose valorará la disminución de la dosis.

Neutropenia/agranulocitosis: Los IECAs se han asociado raramente con agranulocitosisy depresión de la médula ósea en pacientes con hipertensión no complicada, siendo másfrecuente en pacientes con insuficiencia renal, especialmente si se asocia con unacolagenosis vascular. Raramente se ha comunicado agranulocitosis en pacientes tratadoscon quinapril. Tal y como ocurre con otros IECAs, en los pacientes con colagenosisvascular y/o insuficiencia renal se deberá considerar la monitorización periódica deleucocitos plasmáticos.

Función hepática alterada: LIDALTRIN-DIU debe utilizarse con precaución en lospacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeñasalteraciones del balance de líquidos y electrolitos pueden precipitar un coma hepático.Además, puesto que el metabolismo de quinapril a quinaprilato depende normalmente delas esterasas hepáticas, en los pacientes con insuficiencia hepática puede producirseelevación de las concentraciones de quinapril. No se han llevado a cabo estudiosfarmacocinéticos adecuados en pacientes hipertensos con insuficiencia hepática. Lasconcentraciones de quinaprilato se encuentran reducidas en los pacientes con cirrosisalcohólica debido a la disminución de la desesterificación de quinapril.

Lupus eritematoso sistémico: Se han descrito exacerbaciones o activaciones de lupuseritematoso sistémico causadas por diuréticos tiazídicos.

Empleo en pediatría: La seguridad y eficacia de LIDALTRIN-DIU en niños no ha sidoestablecida.

Morbilidad y mortalidad fetal/neonatal: Ver apartado 4.6.- Embarazo y lactancia.

Empleo en geriatría: Los pacientes ancianos mostraron un aumento en el área bajo lacurva de concentración plasmática/tiempo (AUC) y en las concentraciones máximas paraquinaprilato, en comparación con los valores obtenidos en pacientes más jóvenes. Estehecho parece estar relacionado con una disminución de la función renal, más que con laedad. Del número total de pacientes que recibieron quinapril/hidroclorotiazida en ensayosclínicos, 236 (15%) fueron de edad 65 años y 23 (1,5%) de edad 75 años. No seobservaron diferencias globales de eficacia o seguridad entre estos pacientes y los másjóvenes, y otras experiencias clínicas publicadas tampoco han hallado diferencias derespuesta entre pacientes jóvenes y ancianos. De todas formas, no puede descartarse lamayor sensibilidad de algunos individuos ancianos.

Función renal deteriorada: LIDALTRIN-DIU debe emplearse con precaución enpacientes con enfermedad renal severa. Las tiazidas pueden precipitar la azotemia endichos pacientes, y los efectos de la dosificación repetida pueden ser acumulativos.

Algunos pacientes con hipertensión tratados con quinapril sin enfermedad vascular renalaparente preexistente, han presentado aumentos de la urea sanguínea y de la creatininasérica, normalmente leves y transitorios, especialmente cuando se ha administradoquinapril concomitantemente con un diurético. Esto es más probable que ocurra enpacientes con deterioro preexistente de la función renal. Puede ser preciso reducir la dosis.La evaluación del paciente hipertenso debe incluir siempre la valoración de la funciónrenal (ver apartado 4.2.- Posología y forma de administración).

En determinados individuos sensibles, como consecuencia de la inhibición del sistemarenina-angiotensina-aldosterona, se pueden producir alteraciones de la función renal. Enlos pacientes con insuficiencia cardiaca grave cuya función renal pueda depender de laactividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el tratamiento con los IECA puedeasociarse con oliguria y/o azotemia progresiva y, en casos muy raros, con fallo renalagudo y/o muerte.

MINISTERIOLa vida media del quinaprilato aumenta al disminuir el aclaramiento de creatinina. Lospacientes con aclaramiento de creatinina < de 60 ml/min requieren una dosis inicial delfármaco inferior (ver apartado 4.2.- Posología y forma de administración). La dosis deestos pacientes se debe titular según la respuesta terapéutica. La función renal debemonitorizarse muy frecuentemente, aunque estudios iniciales no indican que el fármacoempeore la función renal.

En estudios clínicos con pacientes hipertensos con estenosis arterial unilateral o bilateral,se han observado aumentos séricos en el nitrógeno ureico y en la creatinina tras eltratamiento con un IECA. Estos aumentos fueron casi siempre reversibles al discontinuarla terapia con el IECA y/o el diurético. En estos pacientes debe monitorizarse la funciónrenal durante las primeras semanas de tratamiento.

Alteraciones de los electrolitos séricos: Para detectar posibles alteraciones, debenevaluarse los electrolitos séricos de forma periódica.

Tal y como ocurre con otros IECA, los pacientes que reciben quinapril en monoterapiapueden presentar elevaciones de los niveles séricos de potasio. En ensayos clínicos, seprodujo hiperkalemia (potasio sérico 5,8 mmol/l) en aproximadamente el 2% de lospacientes tratados con quinapril. En la mayoría de los casos, las elevaciones del potasiosérico fueron valores aislados que se normalizaron en el transcurso del tratamiento.Menos de un 0,1% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a hiperkalemia.Los factores de riesgo para desarrollar hiperkalemia incluyen insuficiencia renal, diabetesmellitus y el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos depotasio y/o sustitutos de la sal que contengan potasio. No se recomienda la adición de undiurético ahorrador de potasio a LIDALTRIN-DIU, que ya contiene un diurético.

Por el contrario, el tratamiento con diuréticos tiazídicos se ha asociado a hipokalemia,hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Estas alteraciones han producido a veces algunasde las siguientes manifestaciones: sequedad de boca, sed, debilidad, letargia, somnolencia,desasosiego, dolores o calambres musculares, fatiga muscular, hipotensión, oliguria,taquicardia, náuseas y vómitos. La hipokalemia también puede sensibilizar o exagerar larespuesta cardiaca a la toxicidad digitálica. El riesgo de hipokalemia es máximo enpacientes con cirrosis hepática, en pacientes con diuresis aumentada, en aquellos coningesta insuficiente de electrolitos, y en los que reciben tratamiento concomitante concorticoesteroides o con hormona adrenocorticotropa (ACTH).

Los efectos opuestos de quinapril e hidroclorotiazida sobre el potasio sérico se compensanaproximadamente en muchos pacientes, por lo que no se observa un efecto neto sobre elpotasio sérico. En otros pacientes, puede ser dominante un efecto o el contrario. Debenllevarse a cabo determinaciones de electrolitos séricos periódicas para detectar posiblesalteraciones electrolíticas.

Los descensos de cloruro secundarios al tratamiento con tiazidas son generalmente leves ysólo requieren tratamiento específico en circunstancias extraordinarias (p.ej. enenfermedad hepática o renal).

La hiponatremia dilucional puede presentarse en pacientes edematosos en tiempocaluroso. El tratamiento adecuado debe ser restricción hídrica más que administración desal, excepto en los casos raros en que la hiponatremia ponga en peligro la vida. En ladepleción salina real, el tratamiento de reemplazo es el de elección.

MINISTERIOLas tiazidas disminuyen la excreción de calcio. En algunos pacientes con tratamientotiazídico prolongado, se han observado cambios en la glándula paratiroides, conhipercalcemia e hipofosfatemia. No se han descrito complicaciones más graves dehiperparatiroidismo, como litiasis renal, reabsorción ósea o úlcera péptica. Debeinterrumpirse el tratamiento con tiazidas antes de llevar a cabo pruebas de la funciónparatiroidea.

Las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, pudiendo producirhipomagnesemia (ver apartado 4.5.- Interacción con otros medicamentos y otras formasde interacción).

Otras alteraciones metabólicas: Los diuréticos tiazídicos tienden a reducir la toleranciaa la glucosa y a aumentar los niveles séricos de colesterol, triglicéridos y ácido úrico.Estos efectos son normalmente leves, pero pueden precipitar gota o diabetes en pacientessusceptibles.

Hipoglucemia y diabetes: Los inhibidores de la ECA se han asociado con hipoglucemiaen pacientes diabéticos que reciben tratamiento con insulina o hipoglucemiantes orales,puede ser necesario un control más estricto en pacientes diabéticos.

Tos: Se ha comunicado la aparición de tos asociada al uso de inhibidores de la ECA,incluyendo quinapril. Típicamente, esta tos es no productiva, persistente y desaparece trasla interrupción del tratamiento. La tos inducida por los inhibidores de la ECA debeconsiderarse parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/anestesia: Se tendrá precaución cuando se induzca anestesia o se realice cirugíamayor, puesto que los IECA muestran un bloqueo de la formación de la angiotensina IIsecundaria a la liberación compensatoria de renina, creando una hipotensión que puedeser corregida mediante expansión del volumen plasmático.

Uso en deportistas: Se informa a los deportistas que este medicamento contiene uncomponente que puede establecer un resultado analítico de control de dopaje positivo.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones deLaponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deben tomar estemedicamento.

4.5.- Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Tetraciclinas y otros fármacos que interaccionan con el magnesio: La administraciónconcomitante de tetraciclina con LIDALTRIN-DIU reduce la absorción gastrointestinalde tetraciclina en un 28 a 37%. Esto es debido a la presencia de carbonato de magnesiocomo excipiente en la formulación de LIDALTRIN-DIU. Esta interacción se tomará encuenta cuando se prescriban conjuntamente LIDALTRIN-DIU y tetraciclinas u otrosfármacos que interaccionen con el magnesio.

Litio: En general, no debe administrarse conjuntamente con diuréticos, ya que reducen elaclaramiento renal de litio y añaden un riesgo importante de toxicidad por litio. Se hanobservado incrementos en la litemia y síntomas de intoxicación por litio en pacientes quereciben concomitantemente litio con IECAs debido a la pérdida de sodio que estosagentes producen. Con LIDALTRIN-DIU, el riesgo de toxicidad por litio puede estaraumentado. LIDALTRIN-DIU debe administrarse con precaución y se recomiendamonitorizar frecuentemente los niveles séricos de litio.

Otros fármacos: No se han detectado interacciones farmacocinéticas clínicamenteinportantes cuando se administra quinapril concomitantemente con propranolol,hidroclorotiazida, digoxina o cimetidina.

El efecto anticoagulante de una dosis única de warfarina (medida por el tiempo deprotrombina) no resultó significativamente alterado por la administración conjunta dequinapril dos veces al día.

Los siguientes fármacos pueden interaccionar con los diuréticos tiazídicos, cuando seadministran concomitantemente:

Alcohol, barbitúricos y narcóticos: Pueden potenciar la hipotensión ortostática.

Fármacos antidiabéticos: Hipoglucemiantes orales e insulina pueden requerir un ajustede la dosis debido a la hidroclorotiazida.

Corticoesteroides y ACTH: Se intensifica la depleción de electrolitos, particularmente lahipokalemia.

Aminas presoras (p.ej. norepinefrina): Posible disminución de la respuesta a las aminaspresoras, pero no lo suficiente como para impedir su uso.

Relajantes musculares no despolarizantes (p.ej. tubocuranina): Posible aumento de larespuesta al relajante muscular.

Antiinflamatorios no esteroideos: En algunos pacientes, la administración de unantiinflamatorio no esteroideo puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos yantihipertensivos de los diuréticos del asa, ahorradores de potasio y tiazídicos. Por ello,cuando se emplean LIDALTRIN-DIU y antiinflamatorios no esteroideos conjuntamente,se debe observar estrechamente al paciente para determinar si se obtiene el efecto deseadode LIDALTRIN-DIU.

Agentes que incrementan el potasio sérico: Quinapril es un inhibidor del enzimaconversor de angiotensina capaz de reducir los niveles de aldosterona, que a su vez, puedeocasionar retención de potasio. Por tanto, el tratamiento concomitante de quinapril ysuplementos de potasio o derivados de la sal que contienen potasio, debe realizarse conprecaución, monitorizando de forma apropiada los niveles séricos de potasio (verapartado 4.4.- Advertencias y precauciones especiales de empleo). Puesto queLIDALTRIN-DIU contiene un diurético, no se recomienda la adición de un diuréticoahorrador de potasio.

Otros fármacos antihipertensivos: Tienen un efecto aditivo o se potencian.

Resinas intercambiadoras de aniones: En presencia de resinas intercambiadoras deaniones, como colestiramina y colestipol, la absorción de hidroclorotiazida se ve alterada.Dosis únicas de estas resinas se ligan a la hidroclorotiazida y reducen su absorción en eltracto gastrointestinal hasta un 85 a 43%, respectivamente.

4.6.- Embarazo y lactanciaEmbarazo: No se han llevado a cabo estudios adecuados, bien controlados con quinaprilen mujeres embarazadas. Los IECAs pueden provocar morbilidad y mortalidad neonatalcuando son administrados a mujeres embarazadas. Cuando se detecte un embarazo, debeinterrumpirse el tratamiento con quinapril lo antes posible.

La utilización de IECAs en el segundo y tercer trimestre del embarazo se ha asociado condaño fetal y neonatal, que incluye hipotensión, hipoplasia craneal, fallo renal y/o muertedel recién nacido. También se ha descrito oligohidramnios posiblemente debido a ladisminución de la función renal en el feto asociado a contracturas de extremidadesinferiores, deformidades cráneo-faciales, desarrollo hipoplásico del pulmón y retraso en elcrecimiento intrauterino. Aunque estos efectos adversos no parecen ser el resultado de laexposición limitada al primer trimestre, las madres cuyos embriones y fetos hayan sidoexpuestos durante esta etapa deben ser también informadas. Si una mujer se quedaembarazada mientras está en tratamiento con quinapril, el medicamento debediscontinuarse tan pronto como sea posible.

Debe advertirse a las pacientes que precisen tratamiento con inhibidores de la ECAdurante el segundo y tercer trimestre del embarazo sobre los riesgos potenciales para elfeto; deben realizarse ecografías frecuentes para detectar el oligohidramnios. No obstante,las pacientes y los médicos deben ser conscientes de que el oligohidramnios puede nodetectarse hasta que el feto tiene un daño irreversible. Si se observa oligohidramnios, debeinterrumpirse el tratamiento con quinapril a menos que se considere vital para la madre.

Otros riesgos potenciales para el feto/neonato expuesto a IECAs incluyen prematuridad,retraso del crecimiento intrauterino, persistencia del ductus arteriosus y muerte fetal. Noobstante, no está claro si estos efectos adversos están relacionados con la inhibición de laECA o con la enfermedad materna subyacente.

Se desconoce si la exposición limitada al primer trimestre puede afectar al desarrollofetal.

Los nacidos expuestos intrauterinamente a IECAs deberán ser observadoscuidadosamente con especial referencia a hipotensión, oliguria e hiperkaliemia. Siapareciese oliguria, la atención se dirigirá fundamentalmente a conservar la presiónsanguínea y la perfusión renal.

Las tiazidas atraviesan la placenta y aparecen en la sangre del cordón. Sus efectos noteratogénicos pueden incluir ictericia y trombocitopenia neonatal, y posiblemente otrasreacciones adversas que se han presentado en adultos.

Lactancia: Tanto quinapril (como otros inhibidores de la ECA) como hidroclorotiazidaaparecen en la leche materna. Debido al riesgo de reacciones graves en el lactante, debedecidirse interrumpir el tratamiento o la lactancia, teniendo en cuenta la importancia delfármaco para la madre.

4.7.- Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Toda medicación antihipertensiva puede causar mareos, alteraciones de la visión ohipotensión transitoria. Se deberá prestar especial atención en tareas como conducir,utilizar maquinaria peligrosa, especialmente al inicio del tratamiento.

MINISTERIO4.8.- Reacciones adversas

La seguridad de LIDALTRIN-DIU ha sido evaluada en 1.571 pacientes, en estudioscontrolados y no controlados. En ensayos clínicos con LIDALTRIN-DIU, no se haobservado ningún acontecimiento adverso específico de la combinación. Losacontecimientos adversos que tuvieron lugar se limitaron a los previamente descritos conquinapril o hidroclorotiazida. En ensayos controlados, los acontecimientos adversosclínicos más frecuentes con la combinación de quinapril e hidroclorotiazida a diferentesdosis fueron: cefalea (6,7%), mareos (4,8%), fatiga (2,9%) y tos (3,2%). Debe destacarseque, de forma característica, la tos es no productiva, persistente y se resuelve tras ladiscontinuación del tratamiento. Generalmente, los acontecimientos adversos fueron denaturaleza leve y transitoria, y no hubo relación entre efectos indeseables y edad, sexo,raza o duración del tratamiento (ver en apartado 4.4.- Advertencias y precaucionesespeciales de empleo la información relativa al angioedema e hipotensión excesiva osíncope). Se precisó discontinuar el tratamiento por efectos indeseables enaproximadamente el 2% de los pacientes, siendo la cefalea (0,5%) el motivo más común,seguida de tos y náuseas y/o vómitos (0,2%).

Los acontecimientos adversos que aparecieron en más de un 1% de los 943 pacientestratados con quinapril/hidroclorotiazida en ensayos clínicos controlados se muestran en latabla siguiente:

Porcentaje de pacientes en estudios controlados

Quinapril/ Placebo------------------------------------------------------------------------------------------------------------Dolor de cabeza 6,7 30,0Mareo 4,8 4,0Tos 3,2 2,0Fatiga 2,9 3,0Mialgia 2,4 5,0Infección viral 1,9 4,0Rinitis 2,0 3,0Náuseas y/o vómitos 1,8 6,0Dolor abdominal 1,7 4,0Dolor de espalda 1,5 2,0Diarrea 1,4 1,0Infecciones de vías respiratorias altas 1,3 4,0Insomnio 1,2 2,0Somnolencia 1,2 0,0Bronquitis 1,2 1,0Dispepsia 1,2 2,0Astenia 1,1 1,0Faringitis 1,1 2,0Vasodilatación 1,0 1,0Vértigo 1,0 2,0Dolor torácico 1,0 2,0--------------------------------------------------------------------------------------------------------

Los siguientes acontecimientos adversos (probablemente, posiblemente, claramenterelacionados o con una relación incierta con el tratamiento) se produjeron con unafrecuencia entre un 0,5 y un 1% en los pacientes tratados con quinapril máshidroclorotiazida en ensayos clínicos controlados y no controlados. Adicionalmente seincluyen entre los siguientes otros acontecimientos adversos clínicamente significativosmenos frecuentes observados en los ensayos clínicos, tras la comercialización (marcadoscon *) o con hidroclorotiazida:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia hemolítica*, trombocitopenia*.

Trastornos del sistema inmunológico: reacción anafilactoide*.

Trastornos psiquiátricos: nerviosismo.

Trastornos del sistema nervioso: parestesia.

Trastornos cardiacos: palpitaciones, taquicardia.

Trastornos vasculares: hipotensión, hipotensión postural*, síncope*.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea, sinusitis.

Trastornos gastrointestinales: sequedad de boca o garganta, flatulencia, pancreatitis*.

Trastornos hepatobiliares: hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia*, eritema multiforme, dermatitisexfoliativa*, pénfigo*, reacción de fotosensibilidad*, prurito y erupción.Hidroclorotiazida: síndrome de Stevens Johnson.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artralgia.

Trastornos renales y urinarios: infecciones del tracto urinario.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: impotencia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: edema periférico.

La seguridad de quinapril ha sido valorada en 4.960 sujetos y pacientes y fue bientolerado. De éstos, 3.203 pacientes, incluyendo 655 pacientes ancianos, participaron enensayos clínicos controlados. La seguridad de quinapril a largo plazo ha sido valorada enmás de 1.400 pacientes tratados durante 1 año o más.

Hallazgos de laboratorio clínico:

Electrolitos séricos: (Ver apartado 4.4.- Advertencias y precauciones especiales deempleo)

Creatinina y BUN: En el 3 y el 4%, respectivamente, de los pacientes tratados conquinapril/hidroclorotiazida se observaron incrementos de la concentración sérica decreatinina y BUN (más de 1,25 veces el valor superior considerado normal).

MINISTERIOAcido úrico, glucosa, magnesio, colesterol, triglicéridos, PBI, pruebas de la funciónparatiroidea y calcio: (Ver apartado 4.4.- Advertencias y precauciones especiales deempleo).

Hematología: (Ver apartado 4.4.- Advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.9.- Sobredosis

No hay datos sobre la sobredosificación en humanos. La DL50 de la combinaciónquinapril/hidroclorotiazida en ratón y rata es de 1.063/664 a 4.640/2.896 mg/kg. Lamanifestación clínica más probable será la aparición de síntomas atribuibles a lasobredosificación con quinapril, como hipotensión severa, que deberá tratarse con lacorrespondiente expansión intravenosa de volumen.

Los signos y síntomas más comunes en la sobredosificación por hidroclorotiazida son lossecundarios a la depleción de electrolitos (hipokalemia, hipocloremia, hiponatremia) ydeshidratación secundaria a diuresis excesiva. Si se ha administrado también digital, lahipokalemia puede acentuar las arritmias cardiacas.

No hay información específica disponible sobre el tratamiento de la sobredosificación conLIDALTRIN-DIU. Quinapril y quinaprilato se eliminan muy poco por hemodiálisis odiálisis peritoneal.

El tratamiento debe ser sintomático y de soporte, de acuerdo con la práctica médicaestablecida.

5.- PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1.- Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: C02F ­ Hipotensores y diuréticos en asociación.

LIDALTRIN-DIU es un comprimido con una combinación fija que incluye un inhibidordel enzima conversor de angiotensina, hidrocloruro de quinapril, y un diurético,hidroclorotiazida.

En los estudios clínicos, la administración concomitante de quinapril e hidroclorotiazidaha producido mayores reducciones de la presión arterial que cada uno de los productosadministrados solos. La administración concomitante de quinapril e hidroclorotiazida nomodifica las características farmacocinéticas de los dos productos.

Por su efecto diurético, hidroclorotiazida aumenta la actividad de la renina plasmática(ARP) y la secreción de aldosterona y disminuye la kaliemia.

La administración de quinapril inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona y tiendea reducir la pérdida de potasio inducida por hidroclorotiazida.

Mecanismo de acción:Tras su absorción oral, el quinapril es desesterificado a su principal metabolito, elquinaprilato, que es un inhibidor de la actividad de la ECA (enzima de conversión de laangiotensina I en angiotensina II, compuesto vasoconstrictor). La angiotensina II estáimplicada en el control y función vascular mediante distintos mecanismos, incluyendo lasecreción de aldosterona por la corteza suprarrenal, facilitando de este modo lareabsorción hidrosalina renal. El efecto beneficioso de quinapril en la hipertensión pareceser resultado de la inhibición de la ECA circulante y tisular; disminuyendo de este modola actividad vasopresora (formación de angiotensina II) y la secreción de aldosterona. Lasupresión del retrocontrol negativo de la angiotensina II sobre la secreción de reninaprovoca un aumento de la actividad de la renina plasmática (ARP).

Quinapril inhibe la elevación de la presión arterial inducida por administraciónintravenosa de angiotensina I, sin modificar el efecto vasopresor de la angiotensina II, dela noradrenalina o de la adrenalina.

En los estudios en animales, quinapril ha ejercido un efecto hipotensor en presencia de unARP normal. La ECA es idéntica a la kininasa II, y el quinapril podría por tanto interferiren la degradación de bradiquinina, un potente vasodilatador peptídico y modulador de lasíntesis de prostaglandina E2. Igualmente quinapril reduce el estímulo de liberación deneurotransmisores simpáticos por angiotensina II. Estas acciones podrían contribuir a lavasodilatación y a la reducción de la masa ventricular izquierda observadas con quinaprilen los modelos de hipertensión experimentales.

Durante los estudios en animales, el efecto antihipertensor del quinapril persiste muchomás tiempo que su efecto inhibidor sobre la ECA plasmática. La inhibición de la ECAtisular se correlaciona mejor con la duración de los efectos antihipertensores, que puedenser debidos a las características de la unión enzimática de quinapril, puesta en evidenciasobre la ECA purificada de origen renal humano.

5.2.- Propiedades farmacocinéticas

La administración concomitante de quinapril e hidroclorotiazida no tiene ningún efectosobre la farmacocinética de ambos fármacos.

Después de la administración oral, quinapril se absorbe rápidamente, observándose el picode concentración plasmática de quinapril al cabo de 1 hora. Basándose en la recuperaciónde quinapril y sus metabolitos en orina, se observa que hasta el 60% de una dosis dequinapril oral se absorbe en el tracto gastrointestinal. La absorción de la hidroclorotiazidaes algo más lenta (1 a 2,5 horas) y más completa (50-80%). El 38% del quinapriladministrado oralmente se transforma en quinaprilato. Quinapril tiene una vida mediaaparente de eliminación de alrededor de 1 hora. El pico plasmático de quinaprilato seobserva aproximadamente a las 2 horas de la administración oral de quinapril.

El quinaprilato se elimina principalmente por vía renal y tiene una vida media deacumulación efectiva de 3 horas. Aproximadamente el 97% de quinapril o quinaprilatocirculante se une a las proteínas plasmáticas. En pacientes con insuficiencia renal, la vidamedia aparente de eliminación del quinaprilato se incrementa a medida que elaclaramiento de creatinina disminuye. Estudios farmacocinéticos en pacientes coninsuficiencia renal terminal en tratamiento con hemodiálisis o diálisis peritonealambulatoria continua, indican que la eliminación por este medio de quinapril oquinaprilato es mínima. La eliminación de quinaprilato también está reducida en pacientesancianos (mayores de 65 años) y se correlaciona con su nivel de función renal (verapartado 4.2.- Posología y forma de administración). Las concentraciones de quinaprilatodisminuyen en pacientes con cirrosis alcohólica debido a un déficit en la desesterificacióndel quinapril. Estudios en ratas indican que quinapril y sus metabolitos no cruzan labarrera hematoencefálica.

La hidroclorotiazida se excreta de forma inalterada por el riñón. Cuando se handeterminado las concentraciones plasmáticas un mínimo de 24 horas, se ha observado quela vida media plasmática varía entre 4 y 15 horas. Al menos, un 61% de la dosis oral seelimina inalterada en 24 horas. Cruza la placenta, pero no la barrera hematoencefálica.

5.3.- Datos preclínicos sobre seguridad

No se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis, mutagénesis y fertilidad con lacombinación de quinapril e hidroclorotiazida.

El clorhidrato de quinapril no ha mostrado ser carcinogénico en ratones o ratas cuando seles administra dosis de 75 a 100 mg/kg/día (50 a 60 veces la dosis máxima diaria enhumanos) durante 104 semanas. Ni quinapril ni quinaprilato fueron mutagénicos en elensayo bacteriológico de Ames sin y con activación metabólica. Quinapril ha demostradoser inocuo en estudios de toxicología genética: Mutaciones puntuales en células demamífero "in vitro", intercambios entre cromátidas hermanas en cultivos celulares demamíferos, tests micronucleares en ratón, aberraciones cromosómicas "in vitro" concultivos celulares V79 de pulmón y estudios citogenéticos "in vivo" con médula ósea derata. No han aparecido efectos adversos sobre la fertilidad o la reproducción en ratastratadas a dosis de hasta 100 mg/kg/día (60 veces la dosis máxima diaria en humanos). Nose han observado efectos fetotóxicos o teratogénicos en ratas a dosis de quinapril de hasta300 mg/kg/día (180 veces la dosis humana máxima diaria), a pesar de la toxicidadmaterna que aparece a 150 mg/kg/día. El peso corporal de las camadas de ratas disminuyócuando las madres eran tratadas al final de la gestación a dosis de 25 mg/kg/día o más. Elquinapril no ha demostrado ser teratogénico en el conejo. Sin embargo, como con otrosinhibidores de la ECA, se ha observado toxicidad materna y embriotoxicidad en algunosconejos a dosis de hasta 0,5 mg/kg/día y hasta 1 mg/kg/día, respectivamente.

La hidroclorotiazida no fue mutagénica en el ensayo bacteriológico "in vitro" de Ames auna concentración máxima de 5 mg/plato, utilizando cepas TA98 y TA100. Las muestrasde orina de pacientes tratados con hidroclorotiazida no tuvieron actividad mutagénica enel test de Ames. La hidroclorotiazida indujo intercambios entre cromátidas hermanas,pero no aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino, con o sinactivación metabólica. La hidroclorotiazida indujo mutaciones en células de linfoma deratón a altas concentraciones. La capacidad de muchos fármacos de inducir no disyuncióny entrecruzamiento se midió empleando Aspergillus nidulans. Muchos fármacos, incluidala hidroclorotiazida, inducen no disyunción.

6.- DATOS FARMACEUTICOS

6.1.- Lista de excipientes

Crospovidona, lactosa monohidrato, carbonato magnésico (E504), estearato magnésico(E572), povidona (E1201), óxido de hierro rojo (E172), óxido de hierro amarillo (E172),dióxido de titanio (E171), hidroxipropilmetilcelulosa (E464), hidroxipropilcelulosa(E463), macrogol 400 y cera candelilla (E902).6.2.- Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3.- Periodo de validez

3 años.

6.4.- Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30oC. Conservar protegido de la luz y la humedad.

6.5.- Naturaleza y contenido del recipiente

Envase con blister conteniendo 28 comprimidos.

6.6.- Instrucciones de uso y manipulación

Los medicamentos deben mantenerse fuera del alcance y de la vista de los niños.

7.- NOMBRE Y DOMICILIO DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

LACER, S.A.C/. Sardenya, 35008025 Barcelona (España)

8.- NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LIDALTRIN-DIU comprimidos recubiertos con película, Nº de Reg. 60.439

9.- FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Noviembre 1994

10.- FECHA DE LA ÚLTIMA REVISIÓN DEL TEXTO

Abril 2007

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