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LIKENIL 5 mg comprimidos, 60 COMPRIMIDOS

ANTIBIOTICOS FARMA, S.A.

Nombre del medicamento

Likenil 5 mg comprimidosLikenil 20 mg comprimidos

ComposiciOn cualitativa y cuantitativa

Cada comprimido contiene lisinopril dihidrato equivalente a 5 mg de lisinopril anhidro.Cada comprimido contiene lisinopril dihidrato equivalente a 20 mg de lisinopril anhidro.Para excipientes, ver 6.1. "Lista de excipientes".

forma farmacEutica

Comprimidos.Los comprimidos de 5 mg son de color rosa, redondos y biconvexos, con un diámetro de 6 mm.Los comprimidos de 20 mg son de color rosa, redondos y biconvexos, con un diámetro de8 mm.Todos los comprimidos están marcados en una de las caras con un número que indica laconcentración del comprimido.

DATOS CLINICOS

Indicaciones terapéuticas

HipertensiónTratamiento de la hipertensión.

Insuficiencia cardiacaTratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática.

Infarto agudo de miocardioTratamiento a corto plazo (6 semanas) de pacientes hemodinámicamente estables en las 24 horassiguientes a un infarto agudo de miocardio.

Complicaciones renales de la diabetes mellitusTratamiento de la enfermedad renal en pacientes hipertensos con diabetes mellitus Tipo 2 ynefropatía incipiente (ver apartado 5.1.).

Posología y forma de administración

Likenil deberá administrarse por vía oral en una dosis única diaria. Como el resto de todos losmedicamentos tomados una vez al día, Likenil deberá administrarse aproximadamente siempre ala misma hora. La toma de alimentos no influye en la absorción de Likenil.La dosis deberá individualizarse según el perfil del paciente y la respuesta de la presiónarterial (ver apartado 4.4.).

HipertensiónLikenil puede utilizarse en monoterapia o en combinación con otras clases demedicamentos antihipertensivos.

Dosis inicialEn pacientes con hipertensión, la dosis inicial habitual recomendada es de 10 mg. Los pacientescon un sistema renina-angiotensina-aldosterona muy activado (en concreto con hipertensiónvasculorrenal, depleción de sal y/o volumen, descompensación cardiaca o hipertensión grave)pueden sufrir un descenso excesivo de la presión arterial tras la dosis inicial. En estos pacientes serecomienda una dosis inicial de 2,5­5 mg y el inicio del tratamiento deberá hacerse bajosupervisión médica. En caso de alteración renal se precisa una dosis inicial menor (ver Tabla 1, acontinuación).

Dosis de mantenimientoLa dosis de mantenimiento eficaz habitual es de 20 mg, administrados en una dosis única diaria .En general, si no puede lograrse el efecto terapéutico deseado en un periodo de 2 a 4 semanas conun nivel de dosis concreto, éste puede aumentarse de forma adicional. La dosis máxima utilizadaen los ensayos clínicos controlados a largo plazo fue de 80 mg/día.

Pacientes tratados con diuréticosTras el inicio del tratamiento con Likenil puede producirse hipotensión sintomática, la cual esmás probable en pacientes que reciben terapia simultánea con diuréticos. Por consiguiente, serecomienda precaución, puesto que estos pacientes pueden tener depleción de volumen y/o sal. Sifuera posible, se suspenderá el diurético de 2 a 3 días antes de comenzar el tratamiento conLikenil. En pacientes hipertensos en los que no puede suspenderse el diurético, el tratamiento conLikenil deberá iniciarse con una dosis de 5 mg; debiendo monitorizarse la función renal y laconcentración sérica de potasio. La posología posterior de Likenil deberá ajustarse según larespuesta de la presión arterial. En caso necesario, puede reanudarse el tratamiento diurético (verapartado 4.4. y apartado 4.5.).

Ajuste de la dosis en la alteración renalLa posología en los pacientes con alteración renal deberá basarse en el aclaramiento decreatinina, según se indica en la Tabla 1 siguiente:

Tabla 1. Ajuste de dosis en la alteración renal.Aclaramiento de creatinina (ml/min) Dosis inicial (mg/día)Inferior a 10 ml/min (incluidos los pacientes en diálisis) 2,5 mg*10-30 ml/min 2,5-5 mg31-80 ml/min 5-10 mg* La dosis y/o la frecuencia de administración deberán ajustarse dependiendo de larespuesta de la presión arterial.La dosis puede aumentarse hasta que se controle la presión arterial o hasta un máximo de 40 mgal día.

Insuficiencia cardiacaEn pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática, Likenil deberá utilizarse como tratamientoadyuvante de los diuréticos y, en su caso, de digitálicos o beta-bloqueantes. Puede comenzarsecon una dosis inicial de 2,5 mg una vez al día, que deberá administrarse bajo supervisión médicapara determinar el efecto inicial sobre la presión arterial. El aumento de la dosis de Likenil deberárealizarse:· En incrementos no mayores de 10 mg· Con intervalos no inferiores a 2 semanas· Hasta alcanzar la dosis más alta tolerada por el paciente hasta un máximo de 35 mg una vez aldíaEl ajuste de dosis deberá basarse en la respuesta clínica de cada paciente.En los pacientes con riesgo alto de hipotensión sintomática, por ejemplo, pacientes con depleciónde sal con o sin hiponatremia, hipovolemia o que han estado recibiendo tratamiento diuréticointenso, deberán corregirse estos trastornos, si fuese posible, antes de comenzar el tratamiento conLikenil. Deberán monitorizarse la función renal y la concentración sérica de potasio (ver apartado4.4.).

Infarto agudo de miocardioLos pacientes deberán recibir, según proceda, los tratamientos habituales recomendados comotrombolíticos, aspirina y beta-bloqueantes. Puede utilizarse nitroglicerina intravenosa otransdérmica junto con Likenil.

Dosis inicial (primeros tres días tras el infarto)El tratamiento con Likenil puede comenzarse en las 24 horas siguientes al comienzo delos síntomas, no debiéndose instaurar si la presión arterial sistólica es inferior a 100 mgHg. La primera dosis de Likenil es de 5 mg administrados por vía oral, seguidos de 5 mga las 24 horas, 10 mg a las 48 horas y posteriormente 10 mg una vez al día. Los pacientescon presión arterial sistólica baja (igual o inferior a 120 mm Hg) cuando se inicia eltratamiento o durante los tres primeros días después del infarto deberán recibir una dosisinferior, 2,5 mg por vía oral (ver apartado 4.4.).En caso de alteración renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), deberá ajustarse ladosis inicial de Likenil según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver Tabla 1).

Dosis de mantenimientoLa dosis de mantenimiento es de 10 mg una vez al día. Si aparece hipotensión (presiónarterial sistólica igual o inferior a 100 mm Hg), puede administrarse una dosis diaria demantenimiento de 5 mg con disminuciones temporales a 2,5 mg si fuese necesario. Siaparece hipotensión prolongada (presión arterial sistólica inferior a 90 mm Hg durantemás de 1 hora) deberá suspenderse Likenil.El tratamiento deberá continuar durante 6 semanas, tras las cuales deberá volver a evaluarse alpaciente. Los pacientes que desarrollan síntomas de insuficiencia cardiaca deberán continuar conLikenil (ver apartado 4.2.).

Complicaciones renales de la diabetes mellitusEn los pacientes hipertensos con diabetes mellitus Tipo 2 y nefropatía incipiente, la dosis es de10 mg de Likenil una vez al día, que puede aumentarse a 20 mg una vez al día si fuera necesariopara conseguir una presión arterial diastólica en sedestación inferior a 90 mm Hg.En caso de alteración renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), la dosis inicial de Likenildeberá ajustarse según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver Tabla 1).

Uso en pediatríaNo se han establecido por completo la eficacia y la seguridad de la utilización en niños; por lotanto, no se recomienda el uso en la edad pediátrica.

Uso en ancianosEn los estudios clínicos no hubo cambios relacionados con la edad en el perfil de eficacia yseguridad del fármaco. No obstante, cuando la edad avanzada se asocia con disminución de lafunción renal, deberán utilizarse las directrices establecidas en la Tabla 1 para determinar la dosisinicial de Likenil. Posteriormente, la dosis deberá ajustarse según la respuesta de la presiónarterial.

Uso en pacientes con trasplante renalNo existe experiencia en la administración de Likenil en pacientes con trasplante renalreciente; por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con Likenil.

Contraindicaciones

· Hipersensibilidad a Likenil, a cualquiera de los excipientes o cualquier otro inhibidor delenzima conversor de angiotensina (ECA)· Antecedentes de angioedema asociado a un tratamiento previo con un inhibidor del ECA· Angioedema hereditario o idiopático· Segundo o tercer trimestres de la gestación (ver apartado 4.6.)

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión sintomáticaRaramente se ha observado hipotensión sintomática en pacientes hipertensos nocomplicados. En pacientes hipertensos tratados con Likenil, la hipotensión es másprobable si el paciente ha estado deplecionado de volumen, por ejemplo, por terapiadiurética, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómitos, o tiene una hipertensióngrave dependiente de la renina (ver apartado 4.5. y apartado 4.8.). En pacientes coninsuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensiónsintomática, siendo ésta más probable en aquellos pacientes con grados más graves deinsuficiencia cardíaca, reflejado por el empleo de dosis altas de diuréticos del asa,hiponatremia o alteración de la función renal. En pacientes con riesgo alto de hipotensiónsintomática, se monitorizarán bajo estrecha supervisión médica el inicio de la terapia y elajuste de la dosis. Consideraciones similares son aplicables a pacientes con cardiopatíaisquémica o enfermedad cerebrovascular en quienes una disminución excesiva de lapresión arterial, podría ocasionar un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Si se produjese hipotensión, el paciente deberá ser colocado en decúbito supino y, si esnecesario, recibirá una perfusión intravenosa de suero fisiológico. Una respuestahipotensora transitoria no es una contraindicación para dosis posteriores, quehabitualmente pueden administrarse sin dificultad, una vez que la presión arterial aumentatras la expansión de volumen.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca con presión arterial normal o baja, puedeproducirse un descenso adicional de la presión arterial sistémica con Likenil. Este efectoes esperado y habitualmente no es una razón para suspender el tratamiento. Si lahipotensión llega a ser sintomática puede ser necesaria una reducción de la dosis osuspensión de Likenil.

Hipotensión en el infarto agudo de miocardioEl tratamiento con Likenil no debe iniciarse en pacientes con infarto agudo de miocardioque presenten riesgo de grave deterioro hemodinámico adicional después del tratamientocon un vasodilatador. Estos son pacientes con presión arterial sistólica de 100 mm Hg omenor o en shock cardiogénico. Durante los 3 primeros días después del infarto, la dosisdeberá reducirse si la presión arterial sistólica es de 120 mm Hg o inferior. Las dosis demantenimiento deberán reducirse a 5 mg o temporalmente a 2,5 mg si dicha presiónarterial sistólica es de 100 mm Hg o menor. Si la hipotensión persiste (presión arterialsistólica menor de 90 mm Hg durante más de 1 hora) entonces se deberá suspender eltratamiento con Likenil.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral/miocardiopatía hipertróficaAl igual que el resto de los inhibidores del ECA, Likenil deberá administrarse con precaución enpacientes con estenosis mitral y obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo, tal comoen la estenosis aórtica o la miocardiopatía hipertrófica.

Alteración de la función renalEn caso de alteración renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), deberá ajustarse ladosis inicial de Likenil según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver Tabla 1 en elapartado 4.2.), y posteriormente en función de la respuesta al tratamiento. El controlsistemático de las concentraciones sanguíneas de potasio y creatinina forma parte de lapráctica médica normal en estos pacientes.

En pacientes con insuficiencia cardiaca, la hipotensión tras el inicio del tratamiento coninhibidores del ECA puede producir una alteración adicional de la función renal. En esta situaciónse ha comunicado insuficiencia renal aguda, habitualmente reversible.

En algunos pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o de la arteria en un riñónúnico, que han sido tratados con inhibidores del ECA, se han observado incrementos de laconcentración sanguínea de urea y creatinina sérica, normalmente reversibles con lasuspensión del tratamiento. Esto es especialmente probable en pacientes con insuficienciarenal. Si también estuviera presente hipertensión vasculorrenal, existe un mayor riesgo dehipotensión grave e insuficiencia renal. En estos pacientes, el tratamiento se iniciará bajoestrecha vigilancia médica con dosis bajas y cuidadosa valoración de la dosis. Ya que eltratamiento con diuréticos puede ser un factor contribuyente a lo anteriormentemencionado, se deberá interrumpir su administración y la función renal se monitorizarádurante las primeras semanas de tratamiento con Likenil.

Algunos pacientes hipertensos, sin aparente enfermedad vasculorrenal pre-existente, handesarrollado incrementos en la concentración sanguínea de urea y creatinina sérica,usualmente leves y transitorios, especialmente cuando Likenil se administróconcomitantemente con un diurético. Esto es más probable en pacientes con alteraciónrenal pre-existente, pudiendo requerirse la reducción de la dosis y/o suspensión deldiurético y/o Zestri.

En infarto agudo de miocardio, no se deberá iniciar el tratamiento con Likenil enpacientes con evidencia de disfunción renal, definida como una concentración decreatinina sérica superior a 177 micromol/l y/o proteinuria por encima de 500 mg/24horas. Si dicha disfunción renal se desarrolla durante el tratamiento con Likenil(concentración de creatinina sérica superior a 265 micromol/l o doble del valor pre-tratamiento) entonces el médico deberá considerar la retirada de Likenil.

MINISTERIOHipersensibilidad/AngioedemaSe ha comunicado ocasionalmente angioedema en la cara, extremidades, labios, lengua,glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores del enzima conversor deangiotensina, incluido Likenil Esto puede aparecer en cualquier momento del tratamiento.En estos casos, deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con Likenil yestablecerse un tratamiento y una vigilancia adecuados para asegurar la resolucióncompleta de los síntomas antes de dar de alta a los pacientes. Incluso en los casos en losque se observa únicamente hinchazón de la lengua, sin dificultad respiratoria, lospacientes pueden precisar observación prolongada, ya que el tratamiento con anti-histamínicos y corticoides puede no ser suficiente.

Se han comunicado muy raras veces fallecimientos por angioedema asociado a edema laríngeo ode la lengua. Los pacientes con afectación de la lengua, glotis o laringe son proclives a sufrirobstrucción de la vía respiratoria, sobre todo los que tienen antecedentes de cirugía de las víasrespiratorias. En estos casos deberá administrarse tratamiento de emergencia inmediatamente.Este tratamiento puede consistir en la administración de adrenalina y/o el mantenimiento de unavía área abierta. El paciente deberá permanecer bajo vigilancia médica estrecha hasta la resolucióncompleta y mantenida de los síntomas.

Los inhibidores del enzima conversor de angiotensina producen una mayor tasa de angioedema enpacientes de raza negra que en el resto de los pacientes.

Los pacientes con un historial de angioedema no relacionado con terapia inhibidora del ECA,puede aumentar el riesgo de presencia del angioedema cuando son tratados con este grupo defármacos (ver apartado 4.3.).

Reacciones anafilactoides en pacientes en hemodiálisisSe han comunicado reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a diálisis conmembranas de alto flujo (p. ej., AN 69) y tratados simultáneamente con un inhibidor delECA. En estos pacientes deberá considerarse la utilización de un tipo diferente demembrana de diálisis o diferente clase de agente antihipertensivo.

Reacciones anafilactoides durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad(LDL)En raras ocasiones, los pacientes que reciben inhibidores del ECA durante la aféresis delipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano han sufrido reaccionesanafilactoides peligrosas para la vida. Estas reacciones se evitaron suspendiendotemporalmente el tratamiento inhibidor del ECA antes de cada aféresis.

DesensibilizaciónLos pacientes que reciben inhibidores del ECA durante tratamiento de desensibilización(por ejemplo, picadura de los himenópteros) han presentado reacciones anafilactoidesmantenidas; en los mismos pacientes, esas reacciones se han evitado cuando losinhibiores del ECA se suspendieron temporalmente, pero reaparecieron con una re-administración inadvertida de la especialidad farmacéutica.

Insuficiencia hepáticaMuy raramente, los inhibidores del ECA se han asociado con un síndrome que comienzacon ictericia colestásica o hepatitis y progresa a necrosis fulminante y (a veces) a lamuerte; no obstante el mecanismo de este síndrome no se conoce. Los pacientes quereciben Likenil y que desarrollan ictericia o elevaciones notables de los enzimas hepáticosdeberán suspender el tratamiento con este fármaco y someterse a seguimiento médicoadecuado.

Neutropenia/AgranulocitosisSe han comunicado neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientesque reciben inhibidores del ECA. En pacientes con función renal normal y sin otrascomplicaciones, la neutropenia aparece ocasionalmente. La neutropenia y laagranulocitosis son reversibles tras la suspensión del inhibidor del ECA. Likennil seutilizará con gran precaución en pacientes con enfermedad vascular del colágeno,tratamiento inmunosupresor, tratamiento con alopurinol o procainamida o unacombinación de estos factores, sobre todo si hay una alteración de la función renal previa.Algunos de estos pacientes desarrollan infecciones graves, que en escasas situaciones noresponden al tratamiento antibiótico intensivo. Si se utiliza Likenil en estos pacientes, serecomienda controlar de forma periódica los recuentos de leucocitos y deberá indicarse alos pacientes que comuniquen cualquier signo de infección.

RazaLos inhibidores del enzima conversor de angiotensina producen una mayor tasa de angioedema enpacientes de raza negra que en el resto de los pacientes.Como los demás inhibidores del ECA, Likenil puede ser menos eficaz para disminuir la presiónarterial en pacientes de raza negra que en el resto de los pacientes, posiblemente por una mayorprevalencia de estados de renina baja en la población hipertensa de raza negra.

TosSe ha comunicado tos con el empleo de inhibidores del ECA. Característicamente, la toses no productiva, persistente y cesa después de suspender el tratamiento. La tos inducidapor los inhibidores del ECA deberá considerarse como parte del diagnóstico diferencialde la tos.

Cirugía/AnestesiaEn pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producenhipotensión, Likenil puede bloquear la formación de angiotensina II, secundaria a laliberación compensadora de renina. Si se produce hipotensión y se considera debida a estemecanismo, puede corregirse mediante expansión de volumen.

HipercaliemiaSe han observado elevaciones de la concentración sérica de potasio en algunos pacientestratados con inhibidores del ECA, incluido Likenil. Los pacientes con riesgo dedesarrollar hipercaliemia engloban aquellos con insuficiencia renal, diabetes mellitus olos que reciben simultáneamente diuréticos ahorradores de potasio, suplementos depotasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, o los pacientes que toman otrosfármacos que se asocian a un aumento del potasio sérico (p. ej., heparina). Si se consideraadecuada la utilización simultánea de los anteriores agentes, se recomienda unamonitorización regular de la concentración sérica de potasio (ver apartado 4.5.) .

Pacientes diabéticosEn pacientes diabéticos tratados con agentes antidiabéticos orales o insulina deberávigilarse estrechamente el control glucémico durante el primer mes de tratamiento con uninhibidor del ECA (ver apartado 4.5.).

LitioEn general, no se recomienda la combinación de litio y Likenil (ver apartado 4.5.).

Embarazo y lactanciaLisinopril no deberá utilizarse durante el primer trimestre del embarazo. Likenil estácontraindicado durante el segundo y tercer trimestres del embarazo (ver apartado 4.3.).Cuando se detecta embarazo, deberá suspenderse el tratamiento con lisinopril tan prontocomo sea posible (ver apartado 4.6.).Durante la lactancia, no se recomienda el empleo de lisinopril.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

DiuréticosCuando se añade un diurético al tratamiento de un paciente que está recibiendo Likenil, elefecto antihipertensivo es habitualmente adicional.En los pacientes en tratamiento con diuréticos y especialmente en los que el tratamientodiurético ha sido recientemente instituido, ocasionalmente se puede producir una excesivareducción de la presión arterial al administrar Likenil concomitantemente. Se puedeminimizar la posibilidad de hipotensión sintomática con Likenil suspendiendo el diuréticoantes de administrar Likenil (ver apartado 4.4. y apartado 4.2.).

Suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la salconteniendo potasioAunque en los estudios clínicos el potasio sérico permaneció generalmente dentro de loslímites normales, se ha producido hipercaliemia en algunos pacientes. Son factores deriesgo para el desarrollo de hipercaliemia: insuficiencia renal, diabetes mellitus y el usoconcomitante de diuréticos ahorradores de potasio (ej. espironolactona, triamtereno oamilorida), suplementos de potasio o sustitutos de sal conteniendo potasio; la utilizaciónde cualquiera de éstos, particularmente en pacientes con alteración de la función renal,puede conducir a un aumento significativo del potasio sérico.

Si se administra Likenil con un diurético perdedor de potasio, puede reducirse lahipocaliemia inducida por el diurético.

LitioDurante la administración simultánea de litio e inhibidores del ECA se han comunicadoaumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad. La utilizaciónsimultánea de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad por litio ypotenciar la ya aumentada toxicidad del litio con los inhibidores del ECA. No serecomienda la utilización de Likenil con litio, pero si se considera necesaria estacombinación deberá realizarse un control cuidadoso de los niveles séricos de litio (verapartado 4.4.).Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluido ácido acetilsalicílico3 g/díaLa administración crónica de AINEs puede reducir el efecto antihipertensivo de un inhibidor delECA. Los AINEs y los inhibidores del ECA ejercen un efecto aditivo sobre el aumento delpotasio sérico y pueden ocasionar un deterioro de la función renal. Estos efectos suelen serreversibles. Puede aparecer en raras ocasiones insuficiencia renal aguda, sobre todo en pacientescon función renal comprometida, como ancianos o pacientes deshidratados.

Otros agentes antihipertensivosLa utilización simultánea de estos agentes puede aumentar los efectos hipotensores de Likenil. Elempleo concomitante con nitroglicerina y otros nitratos u otros vasodilatadores puede disminuiraún más la presión arterial.

Antidepresivos tricíclicos/Antipsicóticos/AnestésicosLa utilización simultánea de ciertos medicamentos anestésicos, antidepresivos tricíclicosy antipsicóticos con inhibidores del ECA puede producir una disminución adicional de lapresión arterial (ver apartado 4.4.).

SimpaticomiméticosLos simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidoresdel ECA.

AntidiabéticosLos estudios epidemiológicos han indicado que la utilización simultánea de inhibidoresdel ECA y medicamentos antidiabéticos (insulinas, agentes antidiabéticos orales) puedeproducir un aumento del efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Parece quees más probable que ocurra este fenómeno durante las primeras semanas de tratamientocombinado y en pacientes con alteración renal.

Acido acetilsalicílico, trombolíticos, betabloqueadores, nitratosLikenil puede utilizarse junto con ácido acetilsalicílico (con dosis cardiológicas),trombolíticos, beta-bloqueantes y/o nitratos.

Embarazo y lactancia

EmbarazoLikenil no deberá utilizarse durante el primer trimestre del embarazo. Cuando se planee o seconfirme un embarazo, se cambiará a un tratamiento alternativo lo antes posible. En humanos nose han realizado estudios controlados con inhibidores del ECA, pero en un número limitado decasos con exposición de toxicidad durante el primer trimestre del embarazo no parecen habersemanifestado malformaciones compatibles con fetotoxicidad humana, como se describe másadelante.

Likenil está contraindicado durante el segundo y el tercer trimestres del embarazo (verapartado 4.3.).

Se sabe que la exposición prolongada a un inhibidor del ECA durante el segundo y tercertrimestres induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal,oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficienciarenal, hipotensión, hipercaliemia) (ver también apartado 5.3.).

En caso de exposición a Likenil durante el segundo trimestre del embarazo, serecomienda un estudio ecográfico de la función renal y del cráneo.

Los recién nacidos a cuyas madres se les haya administrado Likenil deberán ser observadosestrechamente en cuanto a hipotensión, oliguria e hipercaliemia. Likenil, el cual atraviesa laplacenta, se ha retirado de la circulación neonatal por diálisis peritoneal con algún beneficioclínico y, en teoría, puede retirarse exanguinotransfusión.

LactanciaNo se conoce si Likenil se excreta en la leche humana. lisinopril se excreta en la leche de rataslactantes. No se recomienda el uso de Likenil en mujeres lactantes.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Cuando se conduzcan vehículos o se maneje maquinaria, deberá tenerse en cuenta quepuede aparecer ocasionalmente sensación de mareo o cansancio.

Reacciones adversas

Durante el tratamiento con Likenil y otros inhibidores del ECA se han observado ycomunicado las siguientes reacciones adversas con las frecuencias indicadas acontinuación: Muy frecuentes ( 10 %), frecuentes ( 1 %, < 10 %), poco frecuentes( 0,1, < 1 %), raras ( 0,01,< 0,1 %), muy raras (< 0,01 %) incluyendo informes de casosaislados.

TRASTORNOS DE LA SANGRE Y SISTEMA LINFÁTICO:raros: disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito.muy raros: depresión de la médula ósea, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia,agranulocitosis (ver apartado 4.4.), anemia hemolítica, linfadenopatía,enfermedad autoinmune.

Trastornos del metabolismo y nutricionales:muy raros: hipoglucemia.

TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO Y PSIQUIÁTRICOS:frecuentes: mareo, cefalea.poco frecuentes: alteraciones del estado de ánimo, parestesia, vértigo,raros: confusión mental.

TRASTORNOS CARDIACOS Y VASCULARES:frecuentes: efectos ortostáticos (incluida hipotensión).

poco frecuentes: infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, posiblemente

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:frecuentes: tos.poco frecuentes: rinitis.muy raros: broncospasmo, sinusitis, alveolitis alérgica/neumonía

TRASTORNOS DIGESTIVOS:frecuentes: diarrea, vómitos.poco frecuentes: náuseas, dolor abdominal e indigestión.raros: sequedad de boca.muy raros: pancreatitis, angioedema intestinal, hepatitis (hepatocelular o

TRASTORNOS CUTÁNEOS Y DEL TEJIDO SUBCUTÁNEO:Poco frecuentes: erupción, prurito.raros: hipersensibilidad/edema angioneurótico: edema angioneurótico de la cara,muy raros: diaforesis, pénfigo, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de

Se ha comunicado un complejo sintomático que puede incluir una o más de las siguientessituaciones: fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, anticuerpos antinucleares (ANA)positivos, velocidad de sedimentación globular (VSG) elevada, eosinofilia y leucocitosis,erupción cutánea, fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas.

TRASTORNOS RENALES Y URINARIOS:frecuentes: disfunción renal.raros: uremia, insuficiencia renal aguda.muy raros: oliguria/anuria.

Trastornos del sistema reproductor y mama:poco frecuentes: impotencia.raros: ginecomastia.

Trastornos generales y del lugar de administración:poco frecuentes: fatiga, astenia.

Determinaciones de laboratorio:poco frecuentes: aumento de la urea sanguínea, aumento de la creatinina sérica, aumentoraros:

MINISTERIOSobredosis

En humanos se dispone de datos limitados de sobredosis. Los síntomas asociados asobredosis de los inhibidores del ECA pueden ser hipotensión, shock circulatorio,alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones,bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

El tratamiento recomendado de la sobredosis es la perfusión intravenosa de suero fisiológico. Sise produce hipotensión, deberá colocarse al paciente en posición de shock. En caso de estardisponible, también puede considerarse el tratamiento con una perfusión de angiotensina II y/ocatecolaminas intravenosas. Si la administración es reciente, se tomarán medidas para eliminarLikenil (p. ej., inducción de vómito, lavado gástrico, administración de absorbentes y sulfatosódico). Puede retirarse Likenil de la circulación general mediante hemodiálisis (ver apartado4.4.). En caso de bradicardia resistente al tratamiento está indicado la utilización de unmarcapasos. Deberán controlarse con frecuencia las constantes vitales y las concentracionesséricas de electrólitos y creatinina.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo fármaco-terapéutico: Inhibidores del enzima conversor de angiotensina, Código ATC:C09A A03.Likenil es un inhibidor de la peptidil dipeptidasa, el cual inhibe el enzima conversor deangiotensina (ECA) que cataliza la conversión de angiotensina I al péptidovasoconstrictor angiotensina II. Angiotensina II también estimula la secreción dealdosterona por la corteza suprarrenal. La inhibición del ECA da lugar a concentracionesreducidas de angiotensina II, que conduce a una disminución de la actividad vasopresoray a una secreción reducida de aldosterona; ésto último puede ocasionar un aumento en laconcentración de potasio sérico.Aunque se cree que el mecanismo a través del cual lisinopril disminuye la presión arterialse debe principalmente a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona,lisinopril ha mostrado tener acción anti-hipertensiva incluso en pacientes hipertensos conbajos niveles de renina. El ECA es idéntico a quinasa II, enzima que degrada labradiquinina. Todavía no se ha dilucidado si los niveles elevados de bradiquinina, unpotente péptido vasodilatador, juegan un papel en los efectos terapéuticos de lisinopril.

Se ha estudiado el efecto de Lisinopril sobre la mortalidad y morbilidad en insuficienciacardíaca comparando una dosis alta (32,5 mg ó 35 mg una vez al día) con una dosis baja(2,5 mg ó 5 mg una vez al día). En un estudio de 3164 pacientes, con una mediana deseguimiento de 46 meses de los pacientes supervivientes, la dosis alta de Lisinoprilprodujo una reducción del 12% en el riesgo del parámetro de valoración combinado demortalidad y hospitalización por cualquier causa (p=0,002) y una reducción del 8% delriesgo en la mortalidad debida a todas las causas y hospitalización cardiovascular(p=0,036) en comparación con la dosis baja. Se observaron reducciones del riesgo demortalidad debida a todas las causas (8 %: p = 0,128) y de mortalidad cardiovascular(10 %: p = 0,073). En un análisis "post-hoc", se redujo en un 24 % (p = 0,002) el númerode hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en los pacientes tratados con Lisinopril en

MINISTERIOdosis altas en comparación con dosis bajas. Los efectos beneficiosos sintomáticos fueronsimilares en pacientes tratados con dosis altas y bajas de Lisinopril.

Los resultados del estudio mostraron que los perfiles globales de reacciones adversas parapacientes tratados con dosis altas o bajas de Lisinopril fueron similares tanto ennaturaleza como en número. Las reacciones predecibles resultantes de la inhibición delECA, tales como hipotensión o función renal alterada, fueron tratables y raramenteprodujeron la retirada del tratamiento. La tos fue menos frecuente en pacientes tratadoscon dosis altas de Lisinopril en comparación con las dosis bajas.

En el ensayo clínico GISSI-3, en el que se utilizó un diseño factorial 2x2 para compararlos efectos de Lisinopril y nitroglicerina por separado o en combinación durante 6semanas frente a control en 19.394 pacientes a los que se les administró el tratamiento enlas primeras 24 horas tras un infarto agudo de miocardio, Lisinopril produjo unadisminución estadísticamente significativa del riesgo de mortalidad del 11 % encomparación con el control (2p = 0,03). La reducción del riesgo con nitroglicerina no fuesignificativa, pero la combinación de Lisinopril y este fármaco produjo una disminuciónsignificativa del riesgo de mortalidad del 17 % frente al control (2p = 0,02). En lossubgrupos de ancianos (edad > 70 años) y mujeres, predefinidos como pacientes conriesgo alto de mortalidad, se observaron efectos beneficiosos significativos en elparámetro de valoración combinado de mortalidad y función cardiaca. El parámetro devaloración combinado en todos los pacientes, así como en los subgrupos de riesgo alto, alos 6 meses también mostró un efecto beneficioso en los tratados con Lisinopril oLisinopril con nitroglicerina durante 6 semanas, lo que indica un efecto preventivo deLisinopril. Como es de esperar en cualquier tratamiento vasodilatador, la terapia conlisinopril se asoció a aumento de la incidencia de hipotensión y disfunción renal, peroéstas no se asociaron a un aumento proporcional de la mortalidad.

En un ensayo clínico multicéntrico doble ciego con distribución aleatoria en el que secomparó Lisinopril con un antagonista del calcio en 335 pacientes hipertensos condiabetes mellitus Tipo 2 con nefropatía incipiente caracterizada por microalbuminuria, laadministración de Lisinopril 10 mg a 20 mg una vez al día durante 12 meses redujo laspresiones arteriales sistólica y diastólica en 13/10 mm Hg y la excreción urinaria dealbúmina en un 40 %. En comparación con el antagonista del calcio, que produjo unadisminución similar de la presión arterial, los pacientes tratados con Lisinopril mostraronuna disminución de la excreción urinaria de albúmina significativamente mayor, lo queproporciona una prueba de que la acción inhibidora del ECA de Lisinopril reduce lamicroalbuminuria por un mecanismo directo sobre los tejidos renales adicional a su efectohipotensor.

El tratamiento con lisinopril no influye sobre el control glucémico, como demuestra la ausencia deefecto significativo sobre los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c).

Propiedades farmacocinéticas

Lisinopril es un inhibidor del ECA no sulfidrílico activo por vía oral.

Absorción

MINISTERIOTras la administración oral de lisinopril, las concentraciones séricas máximas se presentan enalrededor de 7 horas, aunque hubo una tendencia a un pequeño retraso en la consecución de estasconcentraciones séricas máximas en pacientes con infarto agudo de miocardio. Según larecuperación urinaria, la absorción media de lisinopril es del 25 %, con una variabilidadinterpacientes del 6-60 % en el intervalo de dosis estudiado (5-80 mg). En los pacientes coninsuficiencia cardiaca, la biodisponibilidad absoluta se reduce aproximadamente un 16 %. Laabsorción de lisinopril no se altera en presencia de alimentos.

DistribuciónLisinopril no parece unirse a proteínas séricas diferentes del enzima conversor de angiotensina(ECA). Los estudios en ratas indican que lisinopril apenas atraviesa la barrera hemato-encefálica.

EliminaciónLisinopril no sufre metabolismo, y se excreta sin cambios en la orina. Tras la administraciónmúltiple, lisinopril presenta una semivida de acumulación eficaz de 12,6 horas. El aclaramiento delisinopril en pacientes sanos es aproximadamente de 50 ml/min . La disminución de lasconcentraciones séricas muestra una fase terminal prolongada, que no contribuye a laacumulación del fármaco. Esta fase terminal probablemente representa una unión saturable alECA y no es proporcional a la dosis.

Alteración hepáticaLa alteración hepática en pacientes cirróticos produjo una disminución de la absorción delisinopril (alrededor de un 30 %, determinado mediante recuperación urinaria) y un aumento en laexposición (alrededor de un 50 %) en comparación con personas sanas debido a una disminucióndel aclaramiento.

Alteración renalLa alteración renal disminuye la eliminación de lisinopril, que se excreta a través de los riñones,aunque esta disminución sólo comienza a ser clínicamente importante cuando la tasa de filtraciónglomerular es inferior a 30 ml/min. En la alteración renal leve a moderada (aclaramiento decreatinina 30-80 ml/min), el ABC medio aumentó únicamente en un 13%, mientras que en laalteración renal grave (aclaramiento de creatinina 5-30 ml/min) este valor se incremento de 4 a 5veces.Llisinopril puede eliminarse mediante diálisis. Durante 4 horas de hemodiálisis, lasconcentraciones plasmáticas de lisinopril disminuyeron un promedio del 60 %, con unaclaramiento por diálisis de entre 40 y 55 ml/min.

Insuficiencia cardiacaLos pacientes con insuficiencia cardiaca presentan una exposición mayor a lisinopril encomparación con personas sanas (aumento promedio del ABC del 125 %), aunque según larecuperación urinaria de este fármaco, existe una disminución de la absorción de alrededor del16 % en comparación con dicho grupo de personas sanas.

AncianosLos pacientes ancianos tienen concentraciones sanguíneas mayores y valores superiores del áreabajo la curva de la concentración frente al tiempo (aumento de alrededor del 60 %) encomparación con las personas jóvenes.

Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los humanos según los estudiosconvencionales de farmacología general, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad ypotencial carcinogénico. Se ha demostrado que los inhibidores del enzima conversor deangiotensina, como clase, producen efectos adversos sobre el desarrollo fetal tardío queoriginan muerte fetal y defectos congénitos, sobre todo en el cráneo. También se hancomunicado fetotoxicidad, retraso del crecimiento intrauterino y persistencia del conductoarterioso. Se cree que estas anomalías del desarrollo se deben en parte a la acción directade los inhibidores del ECA sobre el sistema renina-angiotensina fetal y en parte a laisquemia que se produce por la hipotensión materna y la disminución del flujo sanguíneofetal-placentario y del aporte de oxígeno/nutrientes al feto.

datos farmacEuticos

Lista de excipientes

Manitol, Fosfato de calcio dibásico, Almidón de maiz, Almidón pregelatinizado, Estearato demagnesio.6.2 Incompatibilidades

No se conocen.

Período de validez

3 años.

Precauciones especiales de conservación

No se precisan precauciones especiales de conservación.

Naturaleza y contenido del envaseLikenil 5 mg comprimidos envase con 60 comprimidosLikenil 20 mg comprimidos envase con 28 comprimidos

Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

No se precisan instrucciones especiales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

ANTIBIÓTICOS FARMA, S.A.Ctra. M-134, km 1,528803 Alcalá de Henares (Madrid)

8. NUMERO(s) DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Likenil 5 mg comprimidos: 62.773Likenil 20 mg comprimidos: 62.769

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIONNoviembre de 1999

10 FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

Abril de 2004

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