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LIOFORA 0,02 mg/3 mg comprimidos recubiertos con pelicula , 21 comprimidos

QUiMICA FARMACeUTICA BAYER, S.L.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Liofora 0,02 mg / 3 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene 0,020 mg de etinilestradiol (como clatrato de betadex) y 3mg de drospirenona.

Excipiente: 46 mg de lactosa

Para consultar la lista completa de excipientes, ver apartado 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos redondos, de caras convexas y color rosa pálido, marcados por un lado con lasletras "DS" incluidas en un hexágono regular.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Anticoncepción oral.

4.2 Posología y forma de administración

Vía de administración: uso oral

Cómo tomar Liofora

Los comprimidos deben tomarse todos los días aproximadamente a la misma hora, con un poco delíquido si es necesario y en el orden que se indica en el envase blíster. Se tomará un comprimidorecubierto diario durante 21 días consecutivos. Se empezará un nuevo envase tras un intervalo de7 días sin tomar comprimidos, durante el cual suele producirse una hemorragia por deprivación.La hemorragia suele dar comienzo 2-3 días después de tomar el último comprimido recubierto, yes posible que no haya terminado antes de empezar el siguiente envase.

Cómo se debe empezar a tomar Liofora

· Si no se ha usado ningún anticonceptivo hormonal anteriormente (en el mes anterior)

Los comprimidos se empezarán a tomar el día 1 del ciclo natural de la mujer (es decir, el primerdía de la hemorragia menstrual).

· Para sustituir por otro anticonceptivo oral combinado (AOC)

La mujer debe empezar a tomar Liofora preferiblemente el día siguiente a la semana de descansoo al día siguiente de finalizar la toma de los comprimidos de placebo de su AOC previo.

· Para sustituir a un método basado exclusivamente en gestágenos (píldora de progestágenossolos, inyección, implante) o a un sistema intrauterino liberador de progestágenos (SIU)

La mujer puede sustituir la píldora de estrógenos solos por Liofora cualquier día (si se trata de unimplante o un SIU, el mismo día de su retirada; si se trata de un inyectable, el día que correspondala siguiente inyección), pero en todos los casos se debe recomendar que utilice adicionalmente unmétodo de barrera durante los 7 primeros días de toma de comprimidos.

· Tras un aborto en el primer trimestre

La mujer puede empezar a tomar Liofora inmediatamente. En tal caso, no es necesario que tomemedidas anticonceptivas adicionales.

· Tras el parto o un aborto en el segundo trimestre

Se debe recomendar a la mujer que empiece a tomar Liofora en los días 21 a 28 después del partoo del aborto en el segundo trimestre. Si lo hace más tarde, debe aconsejarse que adicionalmenteutilice un método de barrera durante los 7 primeros días. No obstante, si la relación sexual ya hatenido lugar, hay que descartar que se haya producido un embarazo antes del inicio real del uso deAOC, o bien la mujer debe esperar a tener su primer período menstrual.

Para mujeres en periodo de lactancia, ver apartado 4.6.

Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido recubierto

Si la mujer se retrasa menos de 12 horas en la toma de algún comprimido, la protecciónanticonceptiva no se ve reducida. La mujer debe tomar el comprimido recubierto tan pronto comose acuerde y debe tomar los comprimidos siguientes a la hora habitual.

Si se retrasa más de 12 horas en la toma de algún comprimido, la protección anticonceptivapuede verse reducida. La pauta a seguir en caso de olvido de comprimidos se rige por estas dosnormas básicas:

1. Nunca se debe suspender la toma de comprimidos durante más de 7 días.

2. Se requiere tomar los comprimidos de forma ininterrumpida durante 7 días para conseguiruna supresión adecuada del eje hipotálamo-hipófisis-ovario.

En consecuencia, en la práctica diaria se puede aconsejar lo siguiente:

· Semana 1

La mujer debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si estosignifica tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidossiguientes a su hora habitual. Además, durante los 7 días siguientes debe utilizar un método debarrera, como un preservativo. Si la mujer ha mantenido relaciones sexuales en los 7 días previosal olvido del comprimido, se debe considerar la posibilidad de un embarazo. Cuantos más

MINISTERIOcomprimidos hayan sido olvidados y cuanto más cerca estén del intervalo usual libre de toma decomprimidos, mayor es el riesgo de embarazo.

· Semana 2

La mujer debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si estosignifica tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidossiguientes a su hora habitual. Siempre que en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidadola mujer haya tomado los comprimidos correctamente, no es necesario utilizar medidasanticonceptivas adicionales. Sin embargo, si ha olvidado tomar más de un comprimido, se la debeaconsejar que tome precauciones anticonceptivas adicionales durante los 7 días siguientes.

· Semana 3

El riesgo de reducción de la fiabilidad anticonceptiva es inminente debido a la cercanía delintervalo libre de toma de comprimidos de 7 días. No obstante, ajustando el calendario de toma decomprimidos aún se puede prevenir la reducción de la protección anticonceptiva. Porconsiguiente, si sigue una de las dos opciones siguientes, no necesitará adoptar precaucionesanticonceptivas adicionales, siempre que en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidadola mujer haya tomado todos los comprimidos correctamente. Si este no es el caso, se debeaconsejar a la mujer que siga la primera de estas dos opciones, y que además tome precaucionesanticonceptivas adicionales durante los 7 días siguientes.

1. La mujer debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso siesto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando loscomprimidos siguientes a su hora habitual. El siguiente envase debe comenzarse tan prontocomo termine el actual, es decir, sin interrupción alguna entre envases. Probablemente nohaya una hemorragia por deprivación hasta el final del segundo envase, pero puedepresentarse manchado (spotting) o hemorragia por disrupción en los días de toma decomprimidos.

2. También se puede parar en la toma de los comprimidos del envase actual. Entonces debecompletar un intervalo libre de toma de comprimidos de hasta 7 días, incluidos los días en queolvidó tomar el/los comprimido/s, y posteriormente continuar con el siguiente envase.

Si la usuaria olvida tomar varios comprimidos y posteriormente no presenta hemorragia pordeprivación en el primer intervalo normal libre de toma de comprimidos, se debe considerar laposibilidad de embarazo.

Consejos en caso de trastornos gastrointestinales

En caso de alteraciones gastrointestinales graves (por ejemplo, vómitos o diarrea), la absorciónpuede no ser completa, y se deben tomar medidas anticonceptivas adicionales.

Si se producen vómitos en las 3-4 horas siguientes a la toma del comprimido, se debe tomar unnuevo comprimido (sustitutivo) lo antes posible. El nuevo comprimido se debe tomar, si esposible, no más de 12 horas después de la hora habitual en que se toman los comprimidos. Si hantranscurrido más de 12 horas, se deberán seguir los consejos referentes al olvido de la toma decomprimidos, tal como se exponen en el apartado 4.2 "Conducta a seguir si se olvida la toma dealgún comprimido". Si la usuaria no desea cambiar su esquema normal de toma de comprimidos,debe tomar el/los comprimido/s adicionales necesarios de otro envase.

MINISTERIOCómo retrasar una hemorragia por deprivación

Para retrasar un periodo, la usuaria debe continuar con el siguiente envase de Liofora sin realizarel intervalo libre de toma de comprimidos. Puede mantener esta extensión tanto como desee hastael final del segundo envase. Durante la extensión la usuaria puede experimentar hemorragia pordisrupción o manchado (spotting). Posteriormente, la toma regular de Liofora se reanuda tras elintervalo habitual de 7 días sin toma de comprimidos.

Para cambiar sus periodos a otro día de la semana al que la usuaria está acostumbrada con suesquema actual, se le puede aconsejar que acorte el siguiente intervalo libre de toma decomprimidos tantos días como desee. Cuanto más corto sea el intervalo, mayor es el riesgo de queno tenga hemorragia por deprivación, y de que experimente hemorragia por disrupción ymanchado (spotting) durante la toma del segundo envase (igual que cuando se retrasa un periodo).

4.3 Contraindicaciones

Los anticonceptivos orales combinados (AOC) no se deben emplear en presencia de cualquiera delos cuadros que se indican a continuación. Si cualquiera de estos cuadros aparece por primera vezdurante el uso de AOC, se debe suspender inmediatamente el tratamiento.

· Presencia o antecedentes de trombosis venosa (trombosis venosa profunda, embolismopulmonar)· Presencia o antecedentes de trombosis arterial (p. ej., infarto de miocardio) o afeccionesprodrómicas (p. ej., angina de pecho y accidente isquémico transitorio)· Presencia o antecedentes de accidente cerebrovascular· Presencia de uno o más factores de riesgo graves o múltiples de trombosis arterial:· diabetes mellitus con síntomas vasculares· hipertensión grave· dislipoproteinemia grave· Predisposición hereditaria o adquirida para padecer trombosis venosas o arteriales, comoresistencia a la proteína C activada, déficit de antitrombina III, déficit de proteína C, déficitde proteína S, hiperhomocisteinemia y anticuerpos antifosfolípidos (anticuerposanticardiolipina, anticoagulante del lupus)· Pancreatitis o antecedentes de la misma, si se asocia a hipertrigliceridemia grave· Presencia o antecedentes de enfermedad hepática grave, siempre que los valores de laspruebas de función hepática no se hayan normalizado· Insuficiencia renal grave o fallo renal agudo· Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos)· Procesos malignos, conocidos o sospechados dependientes de los esteroides sexuales (p. ej.:de los órganos genitales o de las mamas)· Hemorragia vaginal no diagnosticada· Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales· Hipersensibilidad a cualquiera de los principios activos o a alguno de los excipientes deLiofora comprimidos recubiertos con película

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

Si alguno de los cuadros/factores de riesgo que se mencionan a continuación está presente, debenvalorarse los beneficios del uso de AOC frente a los posibles riesgos para cada mujer enparticular, y comentarlos con ella antes de que decida comenzar a usar el medicamento. Si algunode estos cuadros o de estos factores de riesgo se agrava o aparece por primera vez, la mujer debeconsultar a su médico. El médico entonces debe decidir si se debe suspender el uso delmedicamento.

· Trastornos vasculares

En estudios epidemiológicos se ha observado que la incidencia de tromboembolismo venoso(TEV) en usuarias de anticonceptivos orales con bajas dosis de estrógenos (<50 g deetinilestradiol) (incluido Liofora) es aproximadamente de 20 a 40 casos por 100.000 mujer-años,pero esta estimación del riesgo varía en función del progestágeno. En comparación, estaincidencia en no usuarias es de 5 a 10 casos por 100.000 mujer-años.

El uso de cualquier anticonceptivo oral combinado lleva asociado un incremento del riesgo deTEV, comparado con la no utilización. El aumento del riesgo de TEV es mayor durante el primeraño en que una mujer utiliza un anticonceptivo oral combinado por primera vez. La incidencia deTEV asociado con el embarazo se estima en 60 casos por 100.000 embarazos. El TEV tiene undesenlace mortal en el 1-2% de los casos.

En estudios epidemiológicos también se ha asociado la utilización de anticonceptivos oralescombinados con un aumento del riesgo de tromboembolismo arterial (infarto de miocardio, ataqueisquémico transitorio).

De forma extremadamente rara, se han notificado casos de trombosis en otros vasos sanguíneos,p. ej., en venas y arterias hepáticas, mesentéricas, renales, cerebrales o retinianas, en usuarias depíldoras anticonceptivas. No existe consenso sobre si la aparición de estos episodios se asocia alempleo de anticonceptivos hormonales.

Los síntomas de los acontecimientos trombóticos/tromboembólicos arteriales o venosos, o de unaccidente cerebrovascular, pueden incluir:

· dolor y/o inflamación inusual y unilateral en extremidades inferiores· dolor torácico intenso repentino, independientemente de que se irradie o no al brazoizquierdo· crisis de disnea de aparición repentina· episodios de tos de inicio repentino· cualquier cefalea no habitual, intensa y prolongada· pérdida repentina de visión, parcial o completa· diplopia· habla confusa o afasia· vértigo· colapso con convulsiones focales o sin ellas· debilidad o entumecimiento intenso que afecta de forma repentina a un lado o una parte delorganismo· trastornos motores· abdomen "agudo"

El riesgo de que se produzcan complicaciones tromboembólicas venosas en usuarias de AOCaumenta con:

· la edad· los antecedentes familiares positivos (algún caso de tromboembolismo venoso en unhermano o progenitor a edad relativamente temprana). Si se sospecha que existe unapredisposición hereditaria, la mujer debe ser remitida a un especialista antes de tomar ladecisión de usar un AOC· la inmovilización prolongada, la cirugía mayor, cualquier intervención quirúrgica en laspiernas o un traumatismo grave. En estas circunstancias es aconsejable suspender el uso dela píldora (en caso de cirugía programada, al menos con cuatro semanas de antelación) y noreanudarlo hasta dos semanas después de que se recupere completamente la movilidad. Sedebe considerar tratamiento antitrombótico si no se ha suspendido de antemano el uso de lapíldora· la obesidad (índice de masa corporal superior a 30 kg/m²)· no hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficialen la aparición o progresión de la trombosis venosa

El riesgo de que se produzcan complicaciones tromboembólicas arteriales o un accidentecerebrovascular en las usuarias de AOC aumenta con:

· la edad· el tabaquismo (se debe advertir encarecidamente a las mujeres mayores de 35 años que nofumen si desean usar un AOC)· la dislipoproteinemia· la hipertensión· la migraña· la obesidad (índice de masa corporal superior a 30 kg/m²)· los antecedentes familiares positivos (algún caso de tromboembolismo arterial en unhermano o progenitor a edad relativamente temprana). Si se sospecha que existe unapredisposición hereditaria, la mujer debe ser remitida a un especialista antes de tomar ladecisión de usar un AOC· la enfermedad valvular cardiaca· la fibrilación auricular

La presencia de un factor de riesgo grave o de varios factores de riesgo de enfermedad venosa oarterial también puede constituir una contraindicación. Hay que tener en cuenta asimismo laposibilidad de utilizar un tratamiento anticoagulante. Debe aconsejarse específicamente a lasusuarias de AOC que se pongan en contacto con su médico en caso de que observen posiblessíntomas de trombosis. Si se sospecha o confirma una trombosis, se debe interrumpir el uso deAOC. Se instaurará un método de anticoncepción alternativo debido a la teratogenicidad deltratamiento anticoagulante (cumarinas).

Es preciso tener en cuenta el aumento del riesgo de tromboembolismo en el puerperio (verapartado 4.6 para la información sobre "Embarazo y lactancia").

Otras situaciones médicas que se han asociado a episodios vasculares adversos incluyen diabetesmellitus; lupus eritematoso sistémico; síndrome hemolítico-urémico; y enfermedad inflamatoriaintestinal crónica (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa); y enfermedad de las célulasfalciformes.

Un aumento de la frecuencia o de la intensidad de las migrañas durante el uso de AOC (que puedeser el pródromo de un accidente cerebrovascular) puede motivar la suspensión inmediata de losAOC.

· Tumores

En algunos estudios epidemiológicos se ha asociado un aumento del riesgo de cáncer cervical a latoma de AOC durante largos periodos de tiempo (> 5 años), sin embargo sigue existiendocontroversia sobre el hecho de hasta qué punto este hallazgo puede ser atribuido a factores deconfusión relacionados con la conducta sexual u otros factores como el virus del papilomahumano (VPH).

En un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos se observó que existe un ligero aumento delriesgo relativo (RR = 1,24) de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que están tomandoAOC. Este aumento del riesgo desaparece gradualmente en los 10 años siguientes a la suspensiónde los AOC. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el aumento dediagnósticos de cáncer de mama en usuarias, que toman AOC en el momento actual o que los hantomado recientemente, es pequeño en relación con el riesgo total de cáncer de mama. Estosestudios no aportan evidencias sobre las causas. El patrón observado de aumento del riesgo puededeberse a que el diagnóstico de cáncer de mama es más precoz en usuarias de AOC, a los efectosbiológicos de los AOC o a una combinación de ambos factores. Los cánceres de mamadiagnosticados en mujeres que han utilizado un AOC en alguna ocasión suelen estar menosavanzados, desde el punto de vista clínico, que los diagnosticados en quienes nunca los hantomado.

En raros casos, se han notificado tumores hepáticos benignos, y aún más raramente malignos, enusuarias de AOC. En casos aislados, estos tumores han dado lugar a hemorragiasintraabdominales con riesgo vital. Debe considerarse la posibilidad de que exista un tumorhepático en el diagnóstico diferencial de mujeres que toman AOC y que presentan dolor intensoen abdomen superior, aumento de tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal.

· Otras afecciones

El componente progestagénico de Liofora es un antagonista de la aldosterona con propiedadesahorradoras de potasio. En la mayoría de los casos no es de esperar un aumento de los niveles depotasio. No obstante, en un estudio clínico realizado en pacientes con daño renal leve o moderadoy uso concomitante de medicamentos que aumenten el potasio, los niveles plasmáticos de potasioaumentaron de forma leve, aunque no significativa, durante la toma de drospirenona. Por lo tanto,se recomienda monitorizar el potasio sérico durante el primer ciclo de tratamiento en pacientesque presenten insuficiencia renal y niveles séricos de potasio previos al tratamiento en la zona altade los valores de referencia, particularmente durante el uso concomitante de medicamentos queaumenten el potasio. Ver también apartado 4.5.

Las mujeres con hipertrigliceridemia, o con antecedentes familiares de dicho trastorno, puedentener mayor riesgo de pancreatitis cuando usan AOC.

Aunque se ha notificado la aparición de pequeños aumentos de la presión arterial en muchasmujeres que toman AOC, son raros los casos con relevancia clínica. La suspensión inmediata deluso de AOC sólo está justificada en estos raros casos. Si, durante el uso de un AOC, en caso dehipertensión preexistente, se dan valores constantemente elevados de la presión arterial o unaumento significativo de ésta, que no responden adecuadamente al tratamiento antihipertensivo,debe retirarse el AOC. Cuando se considere apropiado, puede reanudarse la toma del AOC sigracias al tratamiento antihipertensivo se alcanzan valores normales de presión arterial.

Se ha informado que las siguientes afecciones pueden aparecer o empeorar tanto durante elembarazo como durante el uso de AOC, pero la evidencia de su asociación con los AOC no esconcluyente: ictericia y/o prurito relacionados con colestasis, cálculos biliares, porfiria, lupuseritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, corea de Sydenham, herpes gravídico,pérdida de la audición relacionada con la otosclerosis.

En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar lossíntomas de angioedema.

Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden requerir la suspensión del uso deAOC hasta que los marcadores de la función hepática retornen a valores normales. La recurrenciade una ictericia colestática y/o un prurito relacionado con colestasis que aparecieron por primeravez durante un embarazo, o durante el uso previo de esteroides sexuales, requiere la suspensióndel AOC.

Aunque los AOC pueden tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y la toleranciaa la glucosa, no existe evidencia de que sea necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticasque usan AOC de baja dosis (con < 0,05 mg de etinilestradiol). En cualquier caso, las mujeresdiabéticas deben ser vigiladas cuidadosamente, en especial durante la etapa inicial del uso deAOC.

Durante la utilización de AOC, se han registrado un empeoramiento de la depresión endógena, dela epilepsia, de la enfermedad de Crohn y de la colitis ulcerosa.

Ocasionalmente se puede producir cloasma, especialmente en las mujeres con antecedentes decloasma durante el embarazo. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición alsol o a la radiación ultravioleta mientras estén tomando AOC.

Este medicamento contiene 46 mg de lactosa por comprimido. Los pacientes con problemashereditarios raros como la intolerancia a la galactosa, déficit de lactasa Lapp o malabsorciónglucosa-galactosa que toman dietas libres de lactosa deben tener esto en cuenta.

Exploración y consulta médica

Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con Liofora, es necesario obtener una historia médicacompleta (incluidos los antecedentes familiares) y descartar un posible embarazo. Se debe medirla presión arterial y realizar una exploración física, guiada por las contraindicaciones (apartado4.3) y las precauciones (apartado 4.4). También hay que dar instrucciones a la mujer para que leacuidadosamente el prospecto y siga las instrucciones que en él se dan. La frecuencia y lanaturaleza de los estudios deben basarse en las directrices clínicas establecidas y se adaptarán acada mujer en concreto.

Se debe advertir a las usuarias que los anticonceptivos orales no protegen frente a la infección porVIH (SIDA) ni frente a otras enfermedades de transmisión sexual.

Disminución de la eficacia

La eficacia de los AOC puede disminuir, p. ej., en el caso de olvido en la toma de loscomprimidos (ver apartado 4.2), trastornos gastrointestinales (ver apartado 4.2) o uso demedicación concomitante (ver apartado 4.5).

Reducción del control de los ciclos

Todos los AOC pueden dar lugar a sangrados irregulares (manchado (spotting) o hemorragia pordisrupción), especialmente durante los primeros meses de uso. Por lo tanto, la evaluación decualquier sangrado irregular es sólo significativa tras un intervalo de adaptación de unos tresciclos.

Si las irregularidades en el sangrado persisten o se producen tras ciclos previamente regulares,deberán tenerse en cuenta posibles causas no hormonales, y están indicadas medidas diagnósticasadecuadas para excluir procesos malignos o embarazos. Éstas pueden incluir el legrado.

En algunas mujeres puede no producirse la hemorragia por deprivación durante el intervalo librede toma de comprimidos. Si el AOC se ha tomado siguiendo las instrucciones descritas enapartado 4.2, es improbable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, si el AOC no se hatomado siguiendo estas instrucciones antes de producirse la primera falta de la hemorragia pordeprivación, o si faltan dos hemorragias por deprivación, se debe descartar un embarazo antes decontinuar con el uso del AOC.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Nota: deben consultarse las fichas técnicas de las medicamentos concomitantes con el fin deidentificar interacciones potenciales.

· Influencia de otros medicamentos sobre Liofora

Las interacciones entre anticonceptivos orales y otros medicamentos pueden producir hemorragiapor disrupción y/o fallo de la anticoncepción oral. Las siguientes interacciones han sidocomunicadas a través de la literatura médica.

Esto ha quedado establecido con hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina yrifampicina. También existe sospecha de que esto ocurra con: oxcarbazepina, topiramato,felbamato, ritonavir, griseofulvina y la planta medicinal Hierba de San Juan (HypericumPerforatum). Parece que el mecanismo de esta interacción se basa en las propiedades inductorasde enzimas hepáticas de estos fármacos. Habitualmente no se observa una inducción enzimáticamáxima durante 2-3 semanas, pero puede mantenerse al menos hasta 4 semanas después de lasuspensión del tratamiento farmacológico.

También se han comunicado fallos de los anticonceptivos con antibióticos como ampicilinas ytetraciclinas. No se ha dilucidado el mecanismo de este efecto.

Las mujeres tratadas durante períodos cortos (hasta de una semana) con cualquiera de los gruposde medicamentos mencionados anteriormente, o con los principios activos individuales, debenusar temporalmente un método de barrera además del AOC, es decir, durante el tiempo deadministración concomitante de los medicamentos y en los 7 días siguientes a la suspensión.

Las mujeres tratadas con rifampicina deben utilizar un método de barrera además del AOCmientras dure la administración de rifampicina y durante los 28 días siguientes a su suspensión. Sila administración concomitante del medicamento dura más que los comprimidos del envase blisterde AOC, se empezará el siguiente envase de AOC sin dejar el habitual intervalo sin comprimidos.

En mujeres sometidas a tratamiento crónico con principios activos inductores de las enzimashepáticas se recomienda utilizar otro método fiable, no hormonal, de anticoncepción.

Los principales metabolitos de drospirenona en plasma humano se generan sin la participación delsistema del citocromo P450. Es improbable que los inhibidores de este sistema enzimáticoinfluyan sobre el metabolismo de drospirenona.

· Influencia de Liofora sobre otros medicamentos

Los anticonceptivos orales pueden influir en el metabolismo de otros principios activos. Enconsecuencia, los niveles plasmáticos o tisulares pueden aumentar (ej. ciclosporina) o disminuir(ej. lamotrigina).

Basándose en estudios de inhibición in vitro y en estudios de interacción in vivo, realizados envoluntarias que empleaban omeprazol, simvastatina y midazolam como substrato marcador, espoco probable una interacción de drospirenona, a dosis de 3 mg, con el metabolismo de otrosprincipios activos.

· Otras interacciones

En pacientes sin insuficiencia renal, el uso concomitante de drospirenona e inhibidores de la ECAo AINEs no mostró un efecto significativo sobre los niveles séricos de potasio. No obstante, no hasido estudiado el uso concomitante de Liofora con antagonistas de la aldosterona o diuréticosahorradores de potasio. En este caso, debe monitorizarse el potasio sérico durante el primer ciclode tratamiento. Ver también apartado 4.4.

· Pruebas de laboratorio

El uso de esteroides anticonceptivos puede afectar a los resultados de ciertas pruebas delaboratorio, como los parámetros bioquímicos de función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal,los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), p. ej. la globulina transportadora decorticosteroides y las fracciones de lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de loshidratos de carbono y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis. Por lo general, loscambios permanecen dentro de los límites normales. Drospirenona produce un aumento de laactividad de la renina plasmática y de la aldosterona plasmática, inducido por su leve actividadantimineralocorticoide.

4.6 Embarazo y lactancia

Liofora no está indicado durante el embarazo.

Si se produjera un embarazo durante el tratamiento con Liofora, debe suspenderse suadministración inmediatamente. Algunos estudios epidemiológicos extensos no han revelado niun aumento del riesgo de defectos congénitos en niños nacidos de madres usuarias de AOC antesdel embarazo, ni un efecto teratogénico cuando los AOC fueron tomados de forma inadvertidadurante el embarazo.

En estudios experimentales con animales se han observado efectos adversos durante el embarazoy la lactancia (ver apartado 5.3). En función de estos datos en animales, no se puede descartar unefecto adverso debido a la acción hormonal de los principios activos. Sin embargo, la experienciageneral con AOC durante el embarazo no proporciona evidencias de un efecto adverso enhumanos.

Los datos disponibles acerca del uso de Liofora durante el embarazo son demasiado limitadospara extraer conclusiones relativas a los efectos negativos de éste sobre el embarazo o sobre lasalud del feto o del recién nacido. Hasta el momento no se dispone de datos epidemiológicosrelevantes.

La lactancia puede resultar afectada por los AOC, dado que éstos pueden reducir la cantidad deleche y alterar su composición. Por consiguiente, en general no debe recomendarse el empleo deAOC hasta que la madre haya cesado completamente la lactancia de su hijo. Durante el uso deAOC pueden eliminarse por la leche pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos y/o de susmetabolitos. Estas cantidades pueden afectar al lactante.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir o para utilizar máquinas. No se hanobservado efectos sobre la capacidad para conducir o para utilizar máquinas en usuarias de AOC.

4.8 Reacciones adversas

Para los efectos adversos graves en usuarias de AOC ver apartado 4.4.

Se han descrito las siguientes reacciones adversas durante el uso de Liofora:

La siguiente tabla enumera las reacciones adversas mediante el MedDRA system organ classes(MedDRA SOCs). Las frecuencias están basadas en datos de ensayos clínicos

Sistema orgánico Frecuencia de las reacciones adversas

Infecciones e infestaciones CandidiasisTrastornos del sistema Reacción alérgicainmunológicoTrastornos del Aumento del apetitometabolismo y de lanutriciónTrastornos psiquiátricos Labilidad emocional DepresiónTrastornos del sistema Cefalea ParestesianerviosoTrastornos oculares Alteración visualTrastornos cardíacos ExtrasístolesTrastornos vasculares Embolismo pulmonarTrastornos respiratorios, Faringitistorácicos y mediastínicosTrastornos Dolor abdominal Náuseasgastrointestinales

Trastornos de la piel y del Acné Angioedematejido subcutáneoTrastornos Dolor de cuellomusculoesqueléticos y deltejido conjuntivoTrastornos renales y CistitisurinariosTrastornos del aparato Dolor mamario Neoplasia de las mamasreproductor y de la mamaTrastornos generales y Edemaalteraciones en el lugar deadministraciónExploraciones Aumento de peso Pérdida de pesocomplementariasEl término más apropiado del diccionario MedDRA describe habitualmente una determinada reacción y sussíntomas y afecciones relacionadas.

MINISTERIOSe han comunicado los siguientes efectos adversos graves en mujeres usuarias de AOC, que sediscuten en el apartado 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo":

- Trastornos tromboembólicos venosos;- Trastornos tromboembólicos arteriales;- Hipertensión;- Tumores hepáticos;- Aparición o deterioro de cuadros en los que la asociación con un AOC no resulta concluyente:Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, epilepsia, migraña, endometriosis, mioma uterino,porfiria, lupus eritematoso sistémico, herpes gestacional, corea de Sydenham, síndromehemolítico urémico; ictericia colestática;- Cloasma;- Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden necesitar el cese de la toma deAOC hasta que los marcadores de la función hepática retornen a la normalidad.- En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbarlos síntomas de angioedema.

La frecuencia del diagnóstico de cáncer de mama entre usuarias de AOC está aumentada de formamuy ligera. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, este aumento espequeño con relación al riesgo global de cáncer de mama. Se desconoce la causalidad relacionadacon el uso de AOC. Para más información véanse apartados 4.3 y 4.4.

4.9 Sobredosis

Hasta la fecha no ha habido ningún caso de sobredosis con Liofora. Según la experiencia generalcon anticonceptivos orales combinados, los síntomas que posiblemente pueden producirse en estecaso son: náuseas, vómitos y, en chicas jóvenes, hemorragia vaginal leve. No existe antídoto y eltratamiento debe ser sintomático.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico (ATC): Progestágenos y estrógenos, preparados de dosis fijas.Código ATC: G03AA12.

Índice de Pearl: 0,31 (superior 97,5 % intervalo de confianza: 0,91)

El efecto anticonceptivo de Liofora se basa en la interacción de diversos factores, de los que losmás importantes son la inhibición de la ovulación y los cambios en el endometrio.

Liofora es un anticonceptivo oral combinado compuesto por etinilestradiol y el gestágenodrospirenona. A dosis terapéuticas, drospirenona posee también propiedades antiandrogénicas yantimineralocorticoides leves. Carece de actividad estrogénica, glucocorticoide oantiglucocorticoide. Esto otorga a drospirenona un perfil farmacológico muy parecido al de laprogesterona natural.

Datos procedentes de estudios clínicos indican que las leves propiedades antimineralocorticoidesde Liofora producen un efecto antimineralocorticoide ligero.

Con la utilización de AOC de dosis mayores (50 microgramos de etinilestradiol) disminuye el riesgo de cáncer de ovario y de endometrio. No se ha

confirmado si esto también es aplicable a AOC de dosis menores.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

· Drospirenona

Absorción

La drospirenona se absorbe de forma rápida y casi completa por vía oral. Tras la administraciónde una dosis única se alcanzan concentraciones séricas máximas de aproximadamente 38 ng/mlentre 1-2 horas después de la ingestión. La biodisponibilidad es de entre el 76 y 85%. La ingestiónconcomitante de alimentos no influye en la biodisponibilidad de la drospirenona.

Distribución

Tras su administración por vía oral, los niveles de drospirenona disminuyen con una semividaterminal de 31 horas. Drospirenona se une a la albúmina sérica pero no a la globulina fijadora dehormonas sexuales (SHBG) ni a la globulina fijadora de corticoides (CBG). Sólo el 3-5% de laconcentración total del principio activo en suero está presente en forma de esteroide libre. Elaumento de la SHBG inducido por etinilestradiol no afecta a la unión de drospirenona a lasproteínas séricas. El volumen de distribución medio aparente de drospirenona es de 3,7 ± 1,2 l/kg.

Metabolismo

Drospirenona se metaboliza intensamente tras su administración por vía oral. Los principalesmetabolitos en plasma son la forma ácida de drospirenona, que se genera por la apertura del anillolactona, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato, formados ambos sin la intervención del sistemaP450. Una pequeña parte de drospirenona es metabolizada por el citocromo P450 3A4, y hademostrado tener capacidad de inhibir esta enzima y también los citocromos P450 1A1, P450 2C9y P450 2C19, in vitro.

Eliminación

La tasa de aclaramiento metabólico de drospirenona en suero es de 1,5 ± 0,2 ml/min/kg.Drospirenona se elimina sólo en cantidades mínimas en forma inalterada. Los metabolitos dedrospirenona se eliminan por heces y orina, con una tasa de eliminación de aproximadamente 1,2a 1,4. La semivida de eliminación de los metabolitos por orina y heces es de aproximadamente 40horas.

Condiciones en estado estacionario

Durante un ciclo de tratamiento se alcanzan concentraciones máximas de drospirenona en estadoestacionario de aproximadamente 70 ng/ml después de unos 8 días de tratamiento. Los nivelesséricos de drospirenona se acumularon en un factor de aproximadamente 3, como consecuencia dela tasa entre la semivida terminal y el intervalo de administración.

Poblaciones especiales

Efecto de la insuficiencia renal

MINISTERIOLos niveles séricos de drospirenona en estado de equilibrio, en mujeres con insuficiencia renalleve (aclaramiento de creatinina, CLcr, 50-80 mL/min), fueron comparables a los de mujeres confunción renal normal. Los niveles séricos de drospirenona en mujeres con afectación renalmoderada (CLcr, 30-50 ml/min) fueron un 37 % superiores, como media, comparados con los demujeres con función renal normal. El tratamiento con drospirenona fue también bien tolerado pormujeres con insuficiencia renal leve y moderada. El tratamiento con drospirenona no mostróningún efecto clínicamente significativo sobre la concentración sérica de potasio.

Efecto de la insuficiencia hepática

En un estudio de dosis única, el aclaramiento aparente oral (CL/F) disminuyó aproximadamenteun 50 % en voluntarias con insuficiencia hepática moderada, comparado con las voluntarias confunción hepática normal. La disminución observada en el aclaramiento de drospirenona observadaen voluntarias con insuficiencia hepática moderada no se tradujo en ninguna diferencia aparenteen términos de niveles séricos de potasio. Incluso en presencia de diabetes y tratamientoconcomitante con espironolactona (dos factores que pueden predisponer al paciente ahipercalemia), no se observó un incremento en las concentraciones séricas de potasio por encimadel límite superior del rango normal. Puede concluirse que drospirenona es bien tolerada enpacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh B).

Grupos étnicos

No se han observado diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de drospirenona, nide etinilestradiol, entre mujeres japonesas y caucásicas.

· Etinilestradiol

Absorción

Etinilestradiol se absorbe de forma rápida y casi completa después de su administración oral. Trasla administración oral de una dosis única se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas deaproximadamente 33 pg/ml entre 1 y 2 h después de la ingestión. La biodisponibilidad absolutacomo resultado de la conjugación presistémica y del metabolismo de primer paso esaproximadamente del 60%. La ingestión concomitante de alimentos disminuyó labiodisponibilidad del etinilestradiol en aproximadamente un 25 % de las pacientes investigadas,mientras que no se observó ningún cambio en el resto.

Distribución

Los niveles séricos de etinilestradiol disminuyen en dos fases, la fase de disposición terminal secaracteriza por una semivida de aproximadamente 24 horas. Etinilestradiol se une,mayoritariamente pero de forma no específica, a la albúmina sérica (aproximadamente en un98,5%) e induce un aumento en las concentraciones séricas de SHBG y globulina fijadora decorticoides (CBG). Se determinó un volumen de distribución aparente de aproximadamente 5l/kg.

Metabolismo

Etinilestradiol es sometido a conjugación pre-sistémica en la mucosa del intestino delgado y en elhígado. Se metaboliza primariamente mediante hidroxilación aromática, aunque se forman unagran variedad de metabolitos hidroxilados y metilados, los cuales están presentes como

MINISTERIOmetabolitos libres, y conjugados en forma de sulfatos y glucurónidos. La tasa de aclaramientometabólico de etinilestradiol es de aproximadamente 5 ml/min/kg.

Eliminación

Etinilestradiol no se elimina en forma intacta en grado significativo. La proporción de eliminaciónurinaria: biliar de los metabolitos de etinilestradiol es de 4:6. La semivida de eliminación de losmetabolitos es de 1 día aproximadamente.

Condiciones en estado estacionario

Las condiciones en estado estacionario se alcanzan durante la segunda mitad de un ciclo detratamiento, y los niveles séricos de etinilestradiol se acumulan en un factor de aproximadamente2,0 a 2,3.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En animales de laboratorio los efectos de la drospirenona y del etinilestradiol se limitaron a losasociados a la acción farmacológica conocida. En particular, los estudios de toxicidad sobre lareproducción revelaron efectos embriotóxicos y fetotóxicos en animales, considerados comoespecíficos de especie. Tras la exposición a dosis de drospirenona superiores a las de las usuariasde Liofora, se observaron efectos sobre la diferenciación sexual en fetos de rata, pero no enmonos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo:

Lactosa monohidratoAlmidón de maízEstearato de magnesio (E-470b)

Cubierta:

Hipromelosa (E-464)Talco (E-553b)Dióxido de titanio (E-171)Pigmento de óxido de hierro, rojo (E-172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

5 años.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónEste medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Envase blister de PVC/aluminio transparente.

Presentaciones:

Envase calendario con 21 comprimidos.Envase calendario con 3x21 comprimidos.Envase calendario con 6x21 comprimidos.Envase calendario con 13x21 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

QUIMICA FARMACEUTICA BAYER, S.L.Av. Baix Llobregat, 3-508970- Sant Joan Despi


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

68.026

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Septiembre de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2007

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