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LIORESAL INTRATECAL 10MG/5ML 1 AMPOLLA 5ML

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Lioresal® 0,05 mg/1 ml solución inyectable intratecalLioresal® 10 mg/20 ml solución para perfusión intratecal

Lioresal® 10 mg/5 ml solución para perfusión intratecal


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Lioresal® 0,05 mg/1 ml solución inyectable intratecalCada ampolla de 1 ml contiene 0,05 mg de baclofeno (0,05 mg/ml)Lioresal® 10 mg/20 ml solución para perfusión intratecalCada ampolla de 20 ml contiene 10 mg de baclofeno (0,5 mg/ml)Lioresal® 10 mg/5 ml solución para perfusión intratecalCada ampolla de 5 ml contiene 10 mg de baclofeno (2 mg/ml)Para excipientes, ver apartado 6.1 Lista de excipientes.


3. FORMA FARMACEUTICA

Lioresal® 0,05 mg/1 ml: solución inyectable intratecal.Lioresal® 10 mg/20 ml y Lioresal® 10 mg/5 ml: solución para perfusión intratecal


4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasLioresal administrado por vía intratecal está indicado en pacientes con espasticidadcrónica grave de origen espinal o de origen cerebral:- que no respondan a antiespásticos administrados por vía oral (inclusive Lioresaloral) y/o que sufran efectos secundarios inaceptables con dosis orales eficaces.- que tengan un flujo normal de líquido cefalorraquídeo- que hayan tenido una respuesta positiva a la dosis de prueba de Lioresal por víaintratecal (ver "Posología y forma de administración").

4.2 Posología y forma de administraciónLioresal está diseñado para administrarlo inicialmente en bolo único de pruebamediante catéter espinal o punción lumbar y posteriormente de forma crónicamediante bombas implantables que permitan la administración continua de Lioresalen el espacio intratecal.

Debido a que existe una gran variabilidad individual en la dosis eficaz, es necesarioque cada paciente se someta a una fase inicial de prueba con un bolo intratecal deLioresal seguida de una fase en la que se determina de forma cuidadosa la dosisindividual como paso previo a la fase de tratamiento de mantenimiento.La eficacia de Lioresal se ha demostrado en ensayos controlados y aleatorizadosrealizados por Medtronic Inc., utilizando el Sistema de Infusión Programable deSynchroMed®. Este dispositivo es un sistema de liberación de medicamentos conreservorios recargables que se implanta en una cavidad subcutánea, generalmenteen la pared abdominal. El reservorio está conectado a un catéter intratecal que pasapor debajo de la piel hasta el espacio subaracnoideo. Se pueden usar otras bombasque hayan demostrado ser adecuadas para la administración de Lioresal por víaintratecal.

La administración intratecal de Lioresal a través de un sistema de liberaciónimplantado, sólo se realizará por médicos con los conocimientos y experiencianecesarios. Las instrucciones específicas para implantar, programar y/orellenar la bomba vienen dadas por el fabricante y han de ser cumplidasestrictamente.

Fase de pruebaAntes de iniciar la infusión crónica de Lioresal, los pacientes han de mostrarrespuesta a un bolo intratecal de Lioresal en un ensayo de prueba. Esta dosis seadministra generalmente por punción lumbar o catéter intratecal.En adultos, la dosis inicial de prueba es de 25 ó 50 microgramos que se podráaumentar en 25 microgramos cada 24 horas hasta que se observe una respuesta quedure aproximadamente 4-8 horas. La dosis se bombeará durante al menos 1 minuto.

En niños, la dosis inicial de prueba recomendada es de 25 microgramos.Para esta dosis de prueba se dispone de ampollas de 0,05 mg/ml. La primera dosisse administrará teniendo preparado un equipo de reanimación.

Se considerará que el paciente responde al tratamiento cuando se produzca undescenso significativo del tono muscular y/o de la frecuencia y/o gravedad de losespasmos.

Existe una gran variabilidad en la sensibilidad a Lioresal. Se han observado signosde sobredosis grave (coma) en un paciente adulto tras una dosis única de prueba de25 microgramos.

A los pacientes que no respondan a una dosis de prueba de 100 microgramosno se les administrarán más dosis ni se considerarán candidatos a una infusiónintratecal continua.

Fase de determinación de la dosisTras haber confirmado que el paciente responde a Lioresal en la dosis de prueba, seprocede a su infusión intratecal mediante un sistema de liberación a través de unabomba implantable.

La dosis diaria inicial de Lioresal que debe administrarse a través de la bomba, sedetermina doblando la dosis que resultó eficaz en la fase de prueba administrándoladurante un periodo de 24 horas. En el caso de que el efecto de la dosis de prueba sehubiera mantenido durante más de 12 horas, la dosis inicial deberá ser la misma quela dosis de prueba pero administrada durante un periodo de 24 horas. No deberánhacerse incrementos de dosis durante las primeras 24 horas de tratamiento.

Pacientes con espasticidad de origen espinal: Tras las primeras 24 horas, la dosisse ajustará a diario lentamente hasta conseguir el efecto clínico deseado, conincrementos de dosis limitados al 10-30% de la dosis para evitar posiblessobredosis.Pacientes con espasticidad de origen cerebral: Tras las primeras 24 horas, ladosis se ajustará diariamente de forma lenta hasta conseguir el efecto clínicodeseado, con incrementos de dosis limitados al 5-15% de la dosis para evitar unaposible sobredosis.

Cuando se utilizan bombas programables, la dosis sólo debería aumentarse una vezcada 24 horas. Cuando se utilizan bombas no programables con catéter de 76 cmque liberen 1 ml/día, se sugiere evaluar la respuesta al tratamiento cada 48 horas. Sila dosis diaria se ha aumentado significativamente y no se alcanza el efecto clínicodeseado, se comprobará el correcto funcionamiento de la bomba y la viabilidad delcatéter.La experiencia es limitada con dosis superiores a 1000 microgramos/día.

MINISTERIODurante las fases de prueba y de determinación de dosis inmediatamente despuésdel implante, los pacientes han de estar estrechamente controlados en un centroperfectamente equipado y con personal entrenado. Deberá disponerse de un equipode reanimación para su uso inmediato en caso de reacciones graves o con riesgopara la vida del paciente o de efectos adversos intolerables. La implantación de lasbombas se llevará a cabo únicamente en centros experimentados para minimizar losriesgos en la fase perioperatoria.

Tratamiento de mantenimientoEl objetivo clínico es mantener el tono muscular lo más próximo posible a lanormalidad y minimizar la frecuencia y gravedad de los espasmos sin inducirefectos adversos intolerables o bien determinar la dosis que permita obtener el tonomuscular deseado cuando se traten pacientes con espasticidad cerebral. Deberáutilizarse la dosis mínima con la que se consiga una respuesta adecuada. La mayoríade los pacientes necesitan incrementos graduales de la dosis para mantener unarespuesta óptima durante la terapia crónica ya que puede producirse una reducciónde la respuesta al tratamiento o una progresión de la enfermedad.

Para pacientes con espasticidad de origen espinal:La dosis diaria puede aumentarse gradualmente en un 10-30% para mantener uncontrol adecuado de los síntomas ajustando la velocidad de dosificación de labomba y/o la concentración de Lioresal en el reservorio. La dosis diaria puedetambién reducirse en un 10-20% si los pacientes experimentan efectos secundarios.Para pacientes con espasticidad de origen cerebral:La dosis diaria puede aumentarse gradualmente entre un 5 y un 20%, pero sinexceder el 20 % para mantener un adecuado control de los síntomas ajustando lavelocidad de dosificación de la bomba y/o la concentración de Lioresal en elreservorio. La dosis diaria puede también reducirse entre un 10 y un 20% si lospacientes experimentan efectos secundarios.

Cuando se necesita aumentar de forma sustancial la dosis de Lioresal, se debepensar en problemas con el catéter (es decir, está doblado o descolocado) o un malfuncionamiento de la bomba.

La dosis de mantenimiento para la infusión continua por vía intratecal de Lioresalen pacientes con espasticidad de origen espinal oscila de 12 microgramos/día a

MINISTERIO2003 microgramos/día, pero la mayoría de pacientes se controlan adecuadamentecon 300-800 microgramos/día.

En pacientes con espasticidad de origen cerebral, la dosis de mantenimiento para lainfusión continua por vía intratecal de Lioresal oscila de 22 microgramos/día a 1400microgamos/día, con una dosis diaria media de 276 microgramos/día a los 12 mesesy de 307 microgramos/día a los 24 meses. Los niños menores de 12 años requierengeneralmente dosis inferiores que los pacientes adultos; la dosis oscila entre 24 y1199 microgramos día, con una dosis diaria media de 274 microgramos/día. Serecomienda utilizar la dosis más baja con la que se consiga una respuesta óptima.

Durante el tratamiento a largo plazo aproximadamente un 5% de los pacientes sehace refractario a los incrementos de dosis, bien porque desarrollen tolerancia obien porque se produzca un fallo en la liberación del fármaco (ver 4. 4 Advertenciasy precauciones especiales de empleo - Interrupción del tratamiento). No existesuficiente experiencia para hacer recomendaciones en los casos en que se produzcatolerancia; la tolerancia, sin embargo, se ha tratado en medio hospitalario en algunaocasión, con un periodo "libre de medicación" que consistía en reducir de formagradual la administración de Lioresal a lo largo de 2 a 4 semanas y cambiar amétodos alternativos de manejo de la espasticidad (p.ej. administración de sulfatode morfina sin conservantes por vía intratecal). Después de algunos días, lasensibilidad a Lioresal puede recuperarse, pudiéndose reanudar el tratamiento con ladosis de infusión continua inicial realizando de nuevo la fase de determinación dedosis para evitar problemas de sobredosificación.Debe evaluarse periódicamente la pauta posológica, el funcionamiento del sistemade liberación y monitorizar las posibles reacciones adversas o los signos deinfección.

Interrupción del tratamientoExcepto en el caso de sobredosis, el tratamiento con Lioresal por vía intratecaldeberá siempre interrumpirse reduciendo la dosis gradualmente. Lioresal no debeinterrumpirse bruscamente (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales deempleo).

Especificaciones de administración

Las ampollas de Lioresal de 10 mg/5 ml y 10 mg/20 ml se han desarrolladoespecíficamente para su uso con bombas de infusión.La concentración a utilizar depende de la dosis diaria total necesaria y la velocidadde infusión de la bomba, por lo que deberá consultarse las instrucciones específicasdel fabricante.

Régimen de administraciónLioresal se administra generalmente como infusión continua inmediatamentedespués de la implantación de la bomba. Una vez el paciente está estabilizado en loque se refiere a la dosis diaria y al estado funcional y siempre que la bomba lopermita, se puede iniciar un sistema de administración más complicado paraoptimizar la espasticidad en distintos momentos del día. Por ejemplo, los pacientesque sufran un aumento de los espasmos por la noche pueden requerir un aumentodel 20% en su tasa horaria de infusión. Los cambios en la velocidad de infusióndeberán programarse para que se inicien dos horas antes que el inicio del efectoclínico deseado.

4.3 ContraindicacionesHipersensibilidad conocida al baclofeno o a alguno de los excipientes.El fármaco no deberá administrarse por vía intravenosa, intramuscular, subcutáneao epidural.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoEntorno médicoLa bomba no se implantará hasta que la respuesta del paciente a la administraciónen bolo de Lioresal y/o a la fase de determinación de dosis se haya evaluadoadecuadamente. Debido a los riesgos asociados a la administración inicial y a ladeterminación de la dosis de Lioresal (depresión del SNC, colapso cardiovasculary/o depresión respiratoria), estas fases se llevarán a cabo bajo supervisión médica ycon un equipo adecuado, siguiendo las instrucciones descritas en el apartado de"Posología y forma de administración". El equipo de reanimación deberá estardisponible para su uso inmediato en el caso de que se detecten síntomas desobredosis grave que amenacen la vida del enfermo. El personal sanitario deberáestar instruido adecuadamente en el tratamiento intratecal crónico.

Control del pacienteTras la implantación quirúrgica de la bomba, especialmente durante las fasesiniciales de uso y cada vez que se ajuste la velocidad de dosificación de la bombay/o la concentración de baclofeno en el reservorio, debe controlarse rigurosamenteal paciente hasta que sea evidente que su respuesta a la infusión es aceptable yrazonablemente estable.

Es indispensable que el paciente y el personal sanitario reciban la informaciónadecuada sobre los riesgos de este tipo de tratamiento. Se debe instruir al personalsanitario sobre los signos y síntomas de sobredosis, procedimientos a seguir en elcaso de que esto ocurra y sobre el cuidado de la bomba y del lugar de inserción dela misma.

Fase de pruebaEs necesario realizar un control cuidadoso de las funciones respiratoria ycardiovascular durante la administración de la dosis inicial de prueba,especialmente en pacientes con enfermedad cardiopulmonar y debilidad de lamusculatura respiratoria así como en los pacientes tratados concomitantemente conmedicamentos del tipo de las benzodiazepinas u opiáceos, ya que corren un mayorriesgo de depresión respiratoria.Antes de la fase de prueba con Lioresal, se debe descartar que el paciente presenteuna infección sistémica ya que ésta podría influir en la evaluación de la respuestadel paciente al bolo de Lioresal.

Implantación de la bombaDebe descartarse que los pacientes presenten infecciones antes de la implantaciónde la bomba, ya que puede aumentar el riesgo de complicaciones quirúrgicas.Además, una infección sistémica puede complicar el ajuste de dosis. Una infecciónlocal o una mala colocación del catéter puede también dar lugar a un fallo en laliberación del fármaco, lo que puede provocar una deprivación brusca de fármaco ysus síntomas relacionados (ver Interrupción del tratamiento).

Rellenado del reservorioEl rellenado del reservorio tiene que realizarlo personal cualificado siguiendo lasinstrucciones del fabricante de la bomba. Los intervalos de rellenado deben sercuidadosamente calculados para prevenir que el reservorio se vacíe, ya que estoprovocaría la reaparición de espasticidad grave o la aparición de síntomas dedeprivación de Lioresal con riesgo potencial para la vida del paciente Lioresal (verInterrupción del tratamiento).

Es necesario que el reservorio se llene en condiciones totalmente asépticas paraevitar una contaminación microbiana y una infección grave del SNC comomeningitis. Debe monitorizarse el paciente durante un tiempo después de cadallenado o manipulación del reservorio del medicamento.

Se tendrá extrema precaución cuando se rellene una bomba implantable equipadacon una vía que permita el acceso directo al catéter intratecal, ya que la inyeccióndirecta puede provocar una sobredosis fatal.

Consideraciones complementarias relativas al ajuste de dosisCuando sea necesario conservar cierta espasticidad para mantener la postura erectay el equilibrio en la marcha o cuando la espasticidad se utilice para mantener lafuncionalidad óptima, Lioresal se debe usar con precaución a fin de evitar que seproduzca un exceso de debilidad muscular y caídas.

Puede ser importante mantener un cierto grado de tono muscular y permitirespasmos ocasionales con el fin de que se mantenga la función circulatoria yprevenir la posible formación de trombosis venosas profundas.

Antes de iniciar la infusión de Lioresal se debería intentar interrumpir laadministración de medicación oral antiespástica concomitante bajo estrecho controlmédico con el fin de evitar una posible sobredosis o interacciones medicamentosasadversas. Sin embargo, deben evitarse reducciones o interrupciones bruscas de losantiespásticos concomitantes durante el tratamiento crónico con Lioresal.

Precauciones en niñosLos niños deben tener masa corporal suficiente para poder implantarles la bomba deinfusión crónica. Existen muy pocos datos clínicos sobre el uso de Lioresal por víaintratecal en niños menores de 6 años. No se ha establecido la seguridad de Lioresalpor vía intratecal en niños menores de 4 años, por lo que no se recomienda su usoen este grupo de edad.

Precauciones en poblaciones especialesEn pacientes con flujo anormal de líquido cefalorraquídeo la distribución delmedicamento y la actividad antiespástica pueden ser inadecuadas.

Lioresal se deberá administrar con precaución a los pacientes que sufran trastornospsicóticos, esquizofrenia, estados de confusión o enfermedad de Parkinson, se lesdeberá mantener bajo estrecha vigilancia ya que se ha observado un empeoramientode los síntomas con la administración oral de baclofeno.

Debe prestarse especial atención a los pacientes epilépticos ya que se hancomunicado ocasionalmente crisis convulsivas durante una sobredosis, al retirar elmedicamento e incluso con la administración de Lioresal a dosis terapéuticas.

Lioresal se debe usar con precaución en pacientes con antecedentes de disreflexiaautonómica. La presencia de estímulos nociceptivos o interrupción brusca deLioresal puede ocasionar un episodio disrefléxico autónomico.

Lioresal se utilizará con precaución en pacientes con insuficiencia cerebrovascular orespiratoria, ya que puede empeorar cuando se les administra baclofeno.

Es improbable que se produzca interacción de Lioresal con enfermedadessubyacentes no relacionadas con el SNC ya que la biodisponibilidad sistémica delfármaco tras administración intratecal es sustancialmente menor que trasadministración oral.Sin embargo, y teniendo en cuenta la experiencia de la administración oral deLioresal, se recomienda precaución cuando se administre Lioresal por vía intratecalen las siguientes situaciones: antecedentes de úlcera péptica, hipertonía de esfínterpreexistente y alteración de la función renal.

En casos raros, se han comunicado aumentos de niveles séricos de SGOT, fosfatasaalcalina y glucosa mientras se administraba baclofeno oral.Algunos pacientes mayores de 65 años han recibido Lioresal por vía intratecaldurante los ensayos clínicos sin presentar problemas específicos. Los pacientes deedad avanzada pueden ser más susceptibles a los efectos adversos de baclofeno oralen la fase de determinación de dosis y esto puede aplicarse también a Lioresal deadministración intratecal. Sin embargo, como las dosis se determinanindividualmente es poco probable que se produzcan problemas cuando se tratanestos pacientes.

Interrupción del tratamiento

MINISTERIOLa interrupción brusca de Lioresal, independientemente de la causa, que semanifiesta por un aumento de espasticidad, prurito, parestesia e hipotensión, haprovocado secuelas que incluyen un estado hiperactivo con espasmos rápidosincontrolados, hipertermia y síntomas que coinciden con un Síndrome NeurolépticoMaligno (SNM), es decir, estado mental alterado, y rigidez muscular. En casosraros, se han producido convulsiones/status epilepticus, rabdomiolisis, coágulopatía,fallo multiorgánico y muerte. Todos los pacientes en tratamiento con baclofenointratecal presentan potencialmente este riesgo ante la retirada del tratamiento.

Algunas características clínicas asociadas a la retirada del baclofeno intratecalpueden parecerse a disreflexia autonómica, infección (sepsis), hipertermia maligna,síndrome neuroléptico maligno u otras enfermedades asociadas a un estadohipermetabólico o rabdomiólisis generalizada.

Se debe advertir a los pacientes y cuidadores de la importancia de acudir a lasvisitas estipuladas de rellenado de la bomba y se les debe instruir en relación conlos signos y síntomas de la retirada del baclofeno particularmente aquéllosobservados en las primeras fases del síndrome de retirada.

Debe prestarse especial atención a los pacientes con riesgo aparente, es decir,pacientes con lesiones medulares a nivel T6 o por encima, dificultad para lacomunicación, antecedentes de síntomas por retirada de baclofeno oral o intratecal.

En la mayoría de los casos, los síntomas de retirada aparecen algunas horas oalgunos días después de interrumpir del tratamiento con baclofeno. Las razones másfrecuentes para la interrupción del tratamiento con baclofeno intratecal son el malfuncionamiento del catéter (especialmente los casos de desconexión), bajo volumenen el reservorio de la bomba y finalización de la batería de la bomba; en algunoscasos el error humano ha podido ser la causa o contribuir a su aparición. Se requiereespecial atención en la programación y control del sistema de infusión, esquema derellenado y procedimientos y alarmas de la bomba para prevenir una retiradaabrupta del baclofeno intratecal.

Deben seguirse estrictamente las instrucciones del fabricante de la bomba en loque se refiere a la implantación, programación y/o rellenado de la bomba

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas deinteracciónLa experiencia del uso de Lioresal por vía intratecal en combinación con otrosmedicamentos es insuficiente para poder predecir interacciones específicas entrefármacos.

El uso combinado de morfina y Lioresal por vía intratecal provocó hipotensión enun paciente. No puede excluirse la posibilidad de que esta combinación causedisnea u otros síntomas relacionados con el SNC.

No se ha estudiado la administración de otros agentes por vía intratecal junto conLioresal y se desconoce su seguridad.

Los efectos depresores del SNC que ejercen el alcohol y otras sustancias queafectan al SNC pueden ser aditivos a los que ejerce Lioresal (ver también sección4.7 "Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria").También está aumentado el riesgo de depresión respiratoria.

El tratamiento concomitante con antidepresivos tricíclicos y baclofeno oral puedepotenciar el efecto de Lioresal provocando una pronunciada hipotonía muscular.Debe tenerse precaución cuando se administre Lioresal por vía intratecal combinadocon antidepresivos tricíclicos.

Dado que es probable que el tratamiento concomitante de baclofeno oral ymedicamentos antihipertensivos produzca una reducción adicional de la tensiónarterial se debe monitorizar la tensión arterial y ajustar la dosis del tratamientoantihipertensivo.

4.6 Embarazo y lactanciaEmbarazoSe ha observado que el baclofeno administrado por vía oral aumenta la incidenciade onfaloceles (hernias umbilicales) en fetos de rata cuando se administra a unadosis 13 veces mayor que la dosis oral máxima recomendada en humanos (enmg/kg). Esta anormalidad no se observó en ratones o conejos.

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

MINISTERIOBaclofeno atraviesa la barrera placentaria. Lioresal no debe utilizarse durante elembarazo a menos que el beneficio esperado supere el riesgo potencial para el feto.

LactanciaEn madres tratadas con baclofeno oral a dosis terapéuticas, el principio activo pasaa la leche materna, pero en cantidades tan pequeñas que no se espera que seproduzcan efectos indeseables en el lactante. Se desconoce si hay nivelesdetectables de medicamento en la leche de madres lactantes tratadas con Lioresalpor vía intratecal.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizarmáquinasSe han comunicado casos de somnolencia en algunos pacientes tratados conLioresal. Se aconseja precaución en la utilización de vehículos o maquinariapeligrosa y en el desempeño de otras actividades que requieran un estado especialde alerta.

4.8 Reacciones adversasEn muchos casos no se puede establecer claramente una relación causal entre losefectos observados y la administración de Lioresal por vía intratecal, ya que muchosde estos efectos adversos se sabe que están asociados a la enfermedad de base. Sinembargo, algunas de las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia -sopor/somnolencia, mareos, cefaleas, náusea, hipotensión, hipotonía - parecen estarrelacionadas con el fármaco.

Algunas de las reacciones adversas que se describen a continuación se hancomunicado en pacientes con espasticidad de origen espinal pero podrían tambiénaparecer en pacientes con espasticidad de origen cerebral. A continuación sedescriben las reacciones adversas más frecuentes en ambos tipos de poblaciones.Tabla 1Se describen las reacciones adversas agrupadas por frecuencias, de acuerdo a lasiguiente clasificación: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes (1/100,<1/10); pocofrecuentes( 1/1.000,-<1/100); raras (1/10.000,-<1/1.000); muy raras (<1/10.000),incluyendo informes aislados.

Sistema Nervioso CentralMuy frecuentes Sopor/somnolencia.Frecuentes Sedación, vértigo/sensación de mareo,Poco frecuentes Hipotermia, nistagmo, disfagia, ataxia, alteración deSistema CardiovascularFrecuentes Hipotensión.Poco frecuentes Hipertensión, bradicardia, trombosis venosaSistema RespiratorioFrecuentes Disnea, bradipnea, neumonía.Tracto gastrointestinalFrecuentes Náuseas/vómitos, estreñimiento, sequedad de boca,Poco frecuentes Deshidratación, íleo, disminución del gusto.Piel y fanerasFrecuentes Urticaria/prurito, edema facial/periférico.Poco frecuentes Alopecia, diaforesis.Tracto renal y urinarioFrecuentes Incontinencia urinaria, retención urinaria.SistemamusculoesqueléticoMuy frecuentes Hipotonía muscular.Frecuentes Hipertonía muscular.Aparato reproductorFrecuentes Disfunción sexualVariosFrecuentes Dolor, fiebre/escalofríos.Raros Síntomas de retirada con riesgo para la vida debidoNo se han incluido los efectos adversos asociados con el sistema de liberación(p.ej. descolocación del catéter, infección de la cavidad, meningitis, sobredosisdebida a mala manipulación del aparato).

4.9 SobredosisDebe prestarse especial atención a la presencia de signos y síntomas de sobredosisen todo momento del tratamiento, especialmente durante la fase de prueba y dedeterminación de dosis, y al reiniciar el tratamiento con Lioresal después de unperíodo de interrupción.

Los signos de sobredosis pueden aparecer de manera súbita o insidiosa.

Síntomas de sobredosis: hipotonía muscular excesiva, sopor, aturdimiento, vértigo,somnolencia, convulsiones, pérdida de conciencia, hipotermia, salivación excesiva,náuseas y vómitos.

En las sobredosis graves se puede producir depresión respiratoria, apnea y coma.Estos casos se pueden producir p.ej. por liberación inadvertida del contenido delcatéter durante el control de permeabilidad o de la posición del mismo. Otrasposibles causas de sobredosis son los errores en la programación de la bomba, losaumentos de dosis demasiado rápidos y el tratamiento concomitante con Lioresalpor vía oral. Deberá comprobarse también si se ha producido un malfuncionamiento de la bomba.Tratamiento: No existe antídoto específico para tratar una sobredosis de Lioresalpor vía intratecal, pero, en general, se realizarán los siguientes pasos:

1. Se retirará la solución de baclofeno que quede en la bomba lo antes posible.2. Se intubará al paciente con depresión respiratoria, si es preciso, hasta que elfármaco se haya eliminado.

Informes esporádicos sugieren que la fisostigmina i.v. puede revertir los efectossecundarios centrales, particularmente la somnolencia y la depresión respiratoria.Sin embargo, la fisostigmina por vía i.v. se debe administrar con mucha precauciónya que su uso se ha asociado a la inducción de convulsiones, bradicardia ytrastornos de la conducción cardíaca.

En adultos, puede probarse una dosis total de 1-2 mg de fisostigmina i.v. durante 5-10 minutos monitorizándose estrictamente a los pacientes en estos casos. Si elpaciente muestra una respuesta positiva, pueden administrarse dosis repetidas de 1mg de fisostigmina a intervalos de 30-60 minutos en un intento de mantener unarespiración y un estado de alerta adecuados.

En niños, puede probarse una dosis de 0,02 mg/kg de fisostigmina i.v. a unavelocidad no superior a 0,5 mg por minuto. La dosis puede repetirse a intervalos de5-10 minutos hasta que se obtenga el efecto terapéutico deseado o se llegue a unadosis máxima de 2 mg.

La fisostigmina no siempre puede revertir grandes sobredosis y los pacientespueden necesitar respiración asistida.Si la punción lumbar no está contraindicada, se deberá considerar la posibilidad deextraer en el estadío inicial de la intoxicación, 30-40 ml de líquido cefalorraquídeopara reducir la concentración de baclofeno en el mismo.

Se controlarán las funciones cardiovasculares. En caso de que se produzcanconvulsiones, se administrará con precaución diazepam por vía i.v.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

MINISTERIOGrupo farmacoterapéutico: Antiespástico de acción medular (Código ATC: M03BX01).Baclofeno, análogo químico del neurotransmisor inhibidor ácido gamma-aminonobutírico (GABA). Deprime la transmisión refleja monosináptica ypolisináptica en la médula espinal por estimulación de los receptores GABAB, sinafectar la transmisión neuromuscular.Baclofeno ejerce un efecto antinociceptivo. En enfermedades neurológicasasociadas con espasmos de la musculatura esquelética, los efectos clínicos deLioresal se manifiestan en forma de una acción beneficiosa sobre las contraccionesmusculares reflejas y de una marcada mejoría del espasmo doloroso, automatismo yclonus. Por consiguiente, ventajas importantes del tratamiento incluyen la mejora enel movimiento, prevención y curación de las úlceras de decúbito y mejoría delsueño debido a la eliminación de los espasmos musculares dolorosos. Además, lospacientes experimentan mejoría en la función de la vejiga y del esfínter, haciendomás fácil la cateterización.Se ha demostrado que baclofeno posee propiedades depresoras del SNC, causandosedación, somnolencia y depresión respiratoria y cardiovascular.Lioresal Intratecal puede considerarse como una alternativa a procesosneuroquirúrgicos destructivos.Introducido directamente en el espacio intratecal, baclofeno permite un tratamientoefectivo de la espasticidad a dosis por lo menos 100 veces menores que lasadministradas por vía oral.Bolo intratecalEl inicio de la acción tiene lugar generalmente de media a una hora después de laadministración de una dosis única intratecal. El máximo efecto espasmolítico seobserva aprox. 4 horas después de la administración y se mantiene de 4-8 horas. Elinicio de la acción, la respuesta máxima y la duración de la acción puede variarindividualmente dependiendo de la dosis, de la gravedad de los síntomas y delmétodo y velocidad de administración.Infusión continua:La acción antiespástica del baclofeno se observa a las 6-8 horas del inicio de lainfusión continua. La eficacia máxima se observa en el plazo de 24-48 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticasLos parámetros cinéticos siguientes han de interpretarse teniendo en cuenta laadministración intratecal y la circulación lenta del líquido cefalorraquídeo.AbsorciónLa infusión directa en el espacio espinal subaracnoideo evita los procesos deabsorción y permite su presencia en los lugares donde se localizan los receptores enel cordón dorsal de la médula espinal.DistribuciónTras una sola inyección intratecal en forma de bolo o una infusión breve, elvolumen de distribución calculado a partir de los niveles en el líquidocefalorraquídeo oscila entre 22 y 157 ml.Con la infusión intratecal continua, dosis diarias de 50 a 1.200 microgramosproporcionan una concentración de baclofeno en el líquido cefalorraquídeo lumbarque oscila entre 130-1.240 ng/ml en estado estacionario. De acuerdo con lasemivida medida en el líquido cefalorraquídeo, las concentraciones en éste enestado estacionario se alcanzarán al cabo de 1 a 2 días. No se dispone de datos enpacientes pediátricos.Durante la infusión intratecal las concentraciones plasmáticas no exceden de 5ng/ml, lo que confirma que baclofeno pasa muy lentamente a través de la barrerahematoencefálica. En pacientes pediátricos las concentraciones plasmáticas son de10 ng/ml o inferiores.

EliminaciónLa semivida de eliminación en el líquido cefalorraquídeo tras inyección intratecalúnica en bolo o una infusión breve de 50 a 136 microgramos de baclofeno oscilaentre 1 y 5 horas. No se ha determinado la semivida de eliminación de baclofenotras alcanzar el estado estacionario en el líquido cefalorraquídeo.Tanto tras inyección única en bolo como tras infusión lumbar subaracnoidea crónicautilizando una bomba implantada, el aclaramiento medio del líquidocefalorraquídeo fue de 30 ml/h.

En estado estacionario durante la infusión intratecal continua, se establece ungradiente de concentración de baclofeno en la proporción de 1,8:1 y 8,7:1 (media4:1) entre el líquido cefalorraquídeo lumbar y el cisternal. Ello es de importanciaclínica ya que la espasticidad de las extremidades inferiores puede tratarseeficazmente con poco efecto sobre los miembros superiores y con menos efectosadversos sobre el SNC debidos a efectos sobre los centros cerebrales.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad subagudos y subcrónicos realizados con infusión continuade baclofeno intratecal en dos especies (rata y perro) no revelaron, tras examenhistológico, signos de irritación local o inflamación.Un estudio en ratas de dos años de duración (administración oral) mostró quebaclofeno no es cancerogénico. En el mismo estudio, se observó un aumento dosis-dependiente, en la incidencia de quistes ováricos y un aumento menos marcado delnúmero de glándulas adrenales hipertrofiadas y/o hemorrágicas.Se localizaron quistes ováricos por palpación en el 5% de pacientes con esclerosismúltiple tratadas con Lioresal oral durante períodos de hasta un año. En la mayoríade los casos estos quistes desaparecieron espontáneamente mientras las pacientesseguían en tratamiento. Se sabe que los quistes ováricos se producenespontáneamente en una proporción de la población femenina normal.Los ensayos de mutagenicidad in vitro e in vivo no mostraron evidencia de efectosmutagénicos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesCloruro sódico, agua para inyectable.

6.2 IncompatibilidadesComo norma general, las ampollas de Lioresal para administración intratecal nodeberán mezclarse con otras soluciones para infusión o inyección.La glucosa (dextrosa) ha demostrado ser incompatible debido a una reacciónquímica que tiene lugar con el baclofeno.

6.3 Período de validezAmpollas de 0,05 mg/1 ml: 3 añosAmpollas de 10 mg/20 ml: 5 añosAmpollas de 10 mg/5 ml: 3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónProteger de calor (Conservar a menos de 30ºC).

6.5 Naturaleza y contenido del recipienteAmpollas de vidrio incoloro, vidrio Tipo I según Ph. Eur.Lioresal Intratecal 0,05 mg/1 ml. Envase con 5 ampollas.Lioresal Intratecal 10 mg/20 ml. Envase con 1 ampolla.Lioresal Intratecal 10 mg/5 ml. Envase con 1 ampolla.

Especialidad de Uso Hospitalario

6.6 Instrucciones de uso y manipulación y eliminaciónLioresal Intratecal está diseñado para la inyección e infusión continua intratecal talcomo indican las especificaciones de administración del sistema de infusión. Cadaampolla está prevista para un solo uso. Descartar cualquier porción no utilizada. Nocongelar. No esterilizar con calor.EstabilidadLioresal Intratecal ha demostrado ser estable en el Sistema de Infusión ProgramableSynchroMed® durante 11 semanas. No se dispone de datos de estabilidad deLioresal Intratecal cuando se utilizan otros sistemas de infusión.Los fármacos para administración parenteral deberán ser controlados antes de laadministración por la posible presencia de partículas y decoloración siempre que lasolución y el envase lo permitan.Especificaciones de administraciónLa concentración específica a utilizar depende de la dosis total diaria requerida asícomo de la velocidad de liberación de la bomba. Consulte el manual del fabricantepara recomendaciones específicas.Instrucciones de diluciónPara pacientes que requieran concentraciones distintas a 50 microgramos/ml, 500microgramos/ml ó 2.000 microgramos/ml, Lioresal Intratecal ha de diluirse, encondiciones asépticas con cloruro sódico para inyección estéril y libre deconservantes.

Dispositivos para la administraciónSe han utilizado diferentes sistemas de administración para la aplicación intratecalprolongada. Estos incluyen el Sistema de Infusión Programable MedtronicSynchroMed® que es un sistema implantable de liberación de fármaco conreservorios rellenables, los cuales, tras anestesia general o local, se implanta en unacavidad subcutánea generalmente en la pared abdominal.Este dispositivo está conectado a un catéter intratecal que pasa subcutáneamente alespacio subaracnoideo. Pueden obtenerse más detalles de su fabricante.

Antes de utilizar otros sistemas, deberá confirmarse que las especificacionestécnicas, inclusive la estabilidad química del baclofeno en el reservorio, cumplenlos requerimientos para el uso intratecal de Lioresal.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Farmacéutica, S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 76408013- Barcelona


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Lioresal Intratecal 0,05 mg/ml: 62.346Lioresal Intratecal 10 mg/ml: 62.348Lioresal Intratecal 10 mg/20 ml: 62.347

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN11 febrero 1999

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTOOctubre 2007

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