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ALIMTA 100MG 1 VIAL POLVO SOLUCION PERFUSI

ELI LILLY NETHERLAND BV

FT200208-A

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ALIMTA 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 100 mg de pemetrexed (como pemetrexed disódico).

Cada vial debe reconstituirse con 4,2 ml de solución de cloruro de sodio para inyección al 0,9 %(9 mg/ml), resultando en una solución de 25 mg/ml. De cada vial se retira el volumen apropiado según ladosis requerida y se diluye posteriormente hasta 100 ml con solución de cloruro de sodio para inyección al0,9 % (9 mg/ml) (ver sección 6.6.).

Excipientes:Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Polvo liofilizado de blanco a amarillo pálido o amarillo verdoso.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Mesotelioma pleural malignoALIMTA en combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes con mesoteliomapleural maligno no resecable que no han recibido quimioterapia previamente.

Cáncer de pulmón no microcíticoALIMTA en combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento en primera linea de pacientescon cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan unahistología predominantemente de célula escamosa (ver sección 5.1).

ALIMTA en monoterapia está indicado para el tratamiento en segunda linea de pacientes con cáncer depulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan histologíapredominantemente de célula escamosa (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

ALIMTA debe ser administrado bajo la supervisión de un médico cualificado en el uso de quimioterapiaantineoplásica.

La solución de ALIMTA debe prepararse de acuerdo con las instrucciones proporcionadas en la sección6.6.

ALIMTA en combinación con cisplatino: La dosis recomendada de ALIMTA es 500 mg/m2 del área desuperficie corporal (ASC) administrados por perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día decada ciclo de 21-días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m2 (ASC) administrados enperfusión durante dos horas, aproximadamente 30 minutos después de completar la perfusión depemetrexed durante el primer día de cada ciclo de 21-días. Los pacientes deben recibir un tratamientoantiemético adecuado e hidratación apropiada antes de recibir cisplatino, después o en ambas ocasiones(consultar el Resumen de Características del Producto de cisplatino para dosificación específica).

ALIMTA en monoterapia: En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que han sido tratadospreviamente con quimioterapia, la dosis recomendada de ALIMTA es de 500 mg/m2 (ASC) administradoscomo una perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21-días.

Pauta de premedicación:Para reducir la incidencia y gravedad de las reacciones cutáneas, se debe administrar un corticosteroide eldía anterior, el mismo día y el día después de la administración de pemetrexed. El corticosteroide debe serequivalente a 4 mg de dexametasona administrados por vía oral dos veces al día (ver sección 4.4.).

Para reducir la toxicidad, los pacientes tratados con pemetrexed deben recibir también un suplementovitamínico (ver sección 4.4.). Los pacientes deben tomar diariamente ácido fólico por vía oral o uncomplejo polivitamínico que contenga ácido fólico (350 a 1.000 microgramos). Deben tomarse por lomenos cinco dosis de ácido fólico durante los siete días previos a la primera dosis de pemetrexed, y ladosificación debe continuar durante todo el tratamiento y durante 21 días después de la última dosis depemetrexed. Los pacientes deben recibir también una inyección intramuscular de vitamina B12(1.000 microgramos) en la semana anterior a la de la primera dosis de pemetrexed y a partir de ahí una vezcada tres ciclos. Tras la primera inyección de vitamina B12, las inyecciones posteriores se puedenadministrar el mismo día que la perfusión de pemetrexed.

Monitorización:Antes de cada dosis se debe vigilar a los pacientes que reciben pemetrexed y realizar un recuentosanguíneo completo que incluya un recuento diferencial de células blancas (WCC) y un recuento deplaquetas. Antes de cada administración de quimioterapia se deben realizar pruebas bioquímicassanguíneas para evaluar la función renal y hepática. Antes del comienzo de cada ciclo de quimioterapia,es necesario que el paciente presente: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) 1.500 células/mm3 y lasplaquetas 100.000 células/mm3. El aclaramiento de creatinina debe ser 45 ml/min.La bilirrubina total debe ser 1,5 veces el límite superior de la normalidad. La fosfatasa alcalina (FA),aspartato transaminasa (AST o SGOT) y alanina transaminasa (ALT o SGPT) deben ser 3 veces ellímite superior de la normalidad. Se aceptan valores de fosfatasa alcalina, AST y ALT 5 veces el límitesuperior de la normalidad si existe afectación tumoral en el hígado.

Ajuste de la dosis:Los ajustes de la dosis al comienzo de un nuevo ciclo deben basarse en el nadir de los recuentoshematológicos o en la máxima toxicidad no hematológica del ciclo anterior. El tratamiento debe retrasarsehasta permitir un tiempo de recuperación suficiente. Después de la recuperación de la toxicidad lospacientes pueden volver a tratarse empleando las pautas de ajuste de dosis que aparecen en las tablas 1, 2y 3, que son aplicables para ALIMTA empleado como agente único o en combinación con cisplatino.

TABLA 1 ­ Tabla de modificación de la dosis de ALIMTA (como agente único ó encombinación) y cisplatino ­ Toxicidades hematológicasNadir de recuento absoluto de neutrófilos 75 % de la dosis previa (de ALIMTA y de(ANC) < 500 /mm3 y nadir de plaquetas cisplatino).50.000 /mm3Nadir de plaquetas < 50.000 /mm3 75 % de la dosis previa (de ALIMTA y deindependientemente del nadir del recuento cisplatino).absoluto de neutrófilos (ANC)

Nadir de plaquetas < 50.000 /mm3 con 50 % de la dosis previa (de amboshemorragiaa, con independencia del nadir de medicamentos)recuento absoluto de neutrófilos (ANC)aEstos criterios satisfacen la definición de hemorragia Grado 2 establecida por los Criterios Comunesde Toxicidad (CTC) del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0; NCI 1998)

Si los pacientes desarrollan toxicidades no hematológicas Grado 3 (excluyendo neurotoxicidad), se deberetrasar la administración de ALIMTA hasta que la toxicidad se haya recuperado hasta un valor menor oigual al que el paciente presentaba antes del tratamiento. Los ajustes de dosis por toxicidad nohematológica se resumen en la tabla 2.

Tabla 2 ­ Tabla de modificación de la dosis de ALIMTA (como agente único ó encombinación) y cisplatino ­ Toxicidades no hematológicas a, bCualquier toxicidad grado 3 ó 4 75 % de la dosis previa 75 % de la dosis previaexcepto mucositisCualquier diarrea que requiera 75 % de la dosis previa 75 % de la dosis previahospitalización (independientementedel grado) o diarrea grado 3 ó 4.Mucositis grado 3 ó 4 50 % de la dosis previa 100 % de la dosis previa

a Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (CTC v2.0; NCI 1998) b Seexcluye neurotoxicidad

En el caso de que aparezca neurotoxicidad, el ajuste de dosis recomendado de ALIMTA y cisplatinoaparece en la Tabla 3. Los pacientes deben interrumpir el tratamiento si se observa neurotoxicidad grado3 ó 4.

Tabla 3 - Tabla de modificación de la dosis de ALIMTA (como agente único o encombinación) y cisplatino ­ NeurotoxicidadGrado CTCa Dosis de ALIMTA (mg/m2) Dosis de cisplatino (mg/m2)

0­1 100 % de la dosis previa 100 % de la dosis previa

2 100 % de la dosis previa 50 % de la dosis previa

a Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (CTC v2.0; NCI 1998)

El tratamiento con ALIMTA debe suspenderse si el paciente presenta cualquier toxicidad hematológica ono hematológica grado 3 ó 4 tras dos reducciones de dosis, o inmediatamente si se observa neurotoxicidadgrado 3 ó 4.

Ancianos: no se ha demostrado en ningún ensayo clínico que los pacientes de 65 años de edad o mayoresposean un riesgo mayor de presentar efectos adversos que los pacientes menores de 65 años. No sonnecesarios otros ajustes de la dosis aparte de los recomendados para todos los pacientes.

Niños y adolescentes: no se recomienda el uso de ALIMTA en niños menores de 18 años, debido a que losdatos de seguridad y eficacia son insuficientes.

4Pacientes con disfunción renal (Fórmula estandarizada de Cockcroft y Gault o tasa de filtraciónglomerular medida por el método radioisotópico de aclaración sérica de Tc99m-DPTA): el pemetrexed seelimina inalterado principalmente por excreción renal. En estudios clínicos, los pacientes con unaclaramiento de creatinina 45 ml/min no requirieron ajustes de dosis diferentes de los recomendadospara todos los pacientes. No existen suficientes datos sobre el uso de pemetrexed en pacientes conaclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min, por lo tanto no se recomienda el uso de pemetrexed enestos pacientes (ver sección 4.4.).

Pacientes con disfunción hepática: no se ha identificado ninguna relación entre la farmacocinética depemetrexed y la AST (SGOT), la ALT (SGPT) o la bilirrubina total. Sin embargo, no se han estudiadoespecíficamente pacientes con disfunción hepática tales como bilirrubina > 1,5 veces el límite superior dela normalidad y/o transaminasas > 3,0 veces el límite superior de la normalidad o ambas en ausencia demetástasis hepáticas, o transaminasas> 5,0 veces el límite superior de la normalidad en presencia demetástasis hepáticas.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Durante el tratamiento con pemetrexed se debe interrumpir la lactancia materna (ver sección 4.6.).

Administración concomitante de la vacuna de la fiebre amarilla (ver sección 4.5.).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pemetrexed puede suprimir la función de la médula ósea lo que se manifiesta como neutropenia,trombocitopenia y anemia (o pancitopenia) (ver sección 4.8). La mielosupresión es, normalmente, latoxicidad limitante de la dosis. Durante el tratamiento con pemetrexed se debe vigilar la mielosupresión delos pacientes y no se debe administrar pemetrexed a los pacientes hasta que el recuento absoluto deneutrófilos (ANC) vuelva a ser 1.500 células/mm3 y el recuento de plaquetas vuelva a ser100.000 células/mm . Las reducciones de dosis para ciclos posteriores se basan en el nadir de ANC, elrecuento de plaquetas y la toxicidad máxima no hematológica observada en ciclos anteriores (ver sección4.2.).

Se observó una toxicidad global menor y una reducción de las toxicidades hematológicas y nohematológicas grado 3/4 tales como neutropenia, neutropenia febril e infección con neutropenia grado 3/4,cuando se administraron como premedicación ácido fólico y vitamina B12. Por tanto, se debe advertir atodos los pacientes tratados con pemetrexed de la necesidad de que tomen ácido fólico y vitamina B12como medida profiláctica para reducir la toxicidad relacionada con el tratamiento (ver sección 4.2.).

Se han comunicado reacciones cutáneas en pacientes que no han recibido un tratamiento previo con uncorticosteroide. El tratamiento previo con dexametasona (o equivalente) puede reducir la incidencia y lagravedad de reacciones cutáneas (ver sección 4.2).

Se ha estudiado un número insuficiente de pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min.Por tanto, no se recomienda el uso de pemetrexed en pacientes con aclaramiento de creatinina < 45 ml/min(ver sección 4.2.).

Los pacientes que presenten insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a79 ml/min) deben evitar tomar antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como ibuprofeno y ácidoacetilsalicílico (> 1,3 g diarios) durante dos días antes, el mismo día y dos días después de laadministración de pemetrexed (ver sección 4.5.). Todos los pacientes candidatos a ser tratados con

5pemetrexed , deben evitar la administración de AINEs con semividas prolongadas durante al menos cincodías antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed (ver sección 4.5.).

Se han notificado acontecimientos renales graves, incluyendo fallo renal agudo, relacionados con el uso depemetrexed solo o en combinación con otros agentes quimioterápicos. Muchos de los pacientes a los queles ocurrió esto tenían factores de riesgo subyacentes para el desarrollo de acontecimientos renales,incluyendo deshidratación, hipertensión preexistente o diabetes.

Se desconoce el efecto de la presencia de líquido en tercer espacio, tal como derrame pleural o ascitis, enel tratamiento con pemetrexed. En pacientes con líquido en tercer espacio en cantidad clínicamentesignificativa, se debe considerar drenar el derrame antes de la administración de pemetrexed.

Se ha observado deshidratación severa a causa de la toxicidad gastrointestinal asociada al tratamiento conpemetrexed en combinación con cisplatino. Por tanto, los pacientes deben recibir tratamiento antieméticoadecuado e hidratación apropiada antes de recibir el tratamiento, después o en ambas ocasiones.

Durante los ensayos clínicos con pemetrexed se han comunicado con poca frecuencia acontecimientoscardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, y acontecimientos cerebrovasculares,normalmente cuando se administraba en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de lospacientes en los que se han observado estos efectos tenían factores de riesgo cardiovascular previos (versección 4.8.).

El estado de inmunodepresión es habitual en los pacientes oncológicos. Por tanto, no se recomienda el usoconcomitante de vacunas con microorganismos vivos atenuados (excepto la vacuna de la fiebre amarilla,que está contraindicada) (ver secciones 4.3 y 4.5.).

El pemetrexed puede ser genotóxico, por ello se advierte a los pacientes varones en edad fértil que noengendren hijos durante el tratamiento y hasta 6 meses después y se recomienda el uso de medidasanticonceptivas adecuadas o abstinencia sexual durante este periodo. Debido a la posibilidad de que eltratamiento con pemetrexed produzca infertilidad irreversible, se aconseja que los pacientes varonessoliciten asesoramiento sobre la posibilidad de acudir a un banco de esperma antes de comenzar eltratamiento.

Se recomienda que las mujeres fértiles empleen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamientocon pemetrexed (ver sección 4.6).

Se han notificado casos de neumonitis por irradiación en pacientes tratados con radioterapia previa,concomitante o posterior a su tratamiento con pemetrexed. Se debe prestar especial atención a estospacientes, y tener precaución cuando se utilicen otros agentes radiosensibilizantes.

Se han notificado casos de toxicidad cutánea tardía en pacientes sometidos a radioterapia semanas o añosantes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El pemetrexed se elimina inalterado, por vía renal principalmente mediante secreción tubular y, en menormedida mediante filtración glomerular. La administración concomitante de fármacos nefrotóxicos (p. ej.aminoglucósidos, diuréticos del asa, derivados del platino, ciclosporinas) podrían, potencialmente,producir un retraso en el aclaramiento de pemetrexed. Esta combinación debe usarse con precaución. Sifuera necesario utilizar alguno de estos fármacos, el aclaramiento de creatinina debe vigilarseestrechamente.

La administración concomitante de sustancias que también se eliminan por secreción tubular (p. ej.probenecid, penicilina) pueden potencialmente resultar en un retraso en el aclaramiento de pemetrexed. Sedebe tener precaución cuando se administren estos fármacos en combinación con pemetrexed. Si fueranecesario administrarlos, se debe vigilar estrechamente el aclaramiento de creatinina.

En pacientes con la función renal normal (aclaramiento de creatinina 80 ml/min), la administración dealtas dosis de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs, como ibuprofeno > 1.600 mg/día) yácido acetilsalicílico a dosis elevadas ( 1,3 g diarios) pueden disminuir la eliminación de pemetrexed y,en consecuencia aumentar la aparición de efectos adversos asociados a pemetrexed. Por tanto, debetenerse precaución durante la administración concomitante de altas dosis de AINEs o ácido acetilsalicílicocon pemetrexed en pacientes con la función renal normal (aclaramiento de creatinina 80 ml/min).En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml/min), debeevitarse la administración concomitante de pemetrexed con AINEs (p. ej. ibuprofeno) o ácidoacetilsalicílico a dosis elevadas durante 2 días antes, el mismo día y dos días después de la administraciónde pemetrexed (ver sección 4.4.).En ausencia de datos relativos a la posible interacción con AINEs de semividas más largas comopiroxicam o rofecoxib, debe evitarse la administración concomitante con pemetrexed durante al menos loscinco días anteriores, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed (ver sección4.4.).

El pemetrexed sufre un metabolismo hepático limitado. Los resultados de los estudios in vitro conmicrosomas de hígado humano indicaron que no es previsible que pemetrexed produzca una inhibiciónclínicamente significativa del aclaramiento metabólico de los fármacos metabolizados a través de loscitocromos CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 y CYP1A2.

Interacciones comunes a todos los citotóxicos:Debido al aumento del riesgo de padecer trombosis, en pacientes con cáncer, es frecuente el empleo detratamiento anticoagulante. La elevada variabilidad intraindividual del estado de la coagulación durantelas enfermedades y la posibilidad de interacción entre los anticoagulantes orales y la quimioterapiaantineoplásica requiere un aumento de la frecuencia de control del INR (Cociente NormalizadoInternacional), si se decide tratar al paciente con anticoagulantes orales.Uso concomitante contraindicado: vacuna de la fiebre amarilla: riesgo de padecer la enfermedadgeneralizada (ver sección 4.3.).Uso concomitante no recomendado: vacunas con microorganismos vivos atenuados (excepto la fiebreamarilla, cuyo uso concomitante está contraindicado): riesgo de padecer la enfermedad sistémica,posiblemente fatal. El riesgo aumenta en pacientes que ya están immunodeprimidos por la enfermedad quesufren. Si existe, se debe emplear una vacuna con microorganismos inactivados (poliomelitis) (Versección 4.4.).

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos sobre el uso de pemetrexed en mujeres embarazadas pero se sospecha que elpemetrexed, al igual que otros antimetabolitos, cuando se administra durante el embarazo, puede causardefectos serios en el feto. Los estudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción (versección 5.3.). No debe administrarse pemetrexed durante el embarazo a no ser que sea claramentenecesario, después de evaluar cuidadosamente la necesidad de tratamiento de la madre y el riesgo para elfeto (ver sección 4.4.).

Las mujeres fértiles deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pemetrexed.El pemetrexed puede ser genotóxico, por ello se advierte a los pacientes varones en edad fértil que noengendren hijos durante el tratamiento y hasta 6 meses después, y se recomienda el uso de medidasanticonceptivas adecuadas o abstinencia sexual durante este periodo. Debido a la posibilidad de que eltratamiento con pemetrexed produzca infertilidad irreversible, se aconseja que los pacientes varonessoliciten asesoramiento sobre la posibilidad de acudir a un banco de esperma antes de comenzar eltratamiento.

No se sabe si el pemetrexed se excreta en la leche materna por lo que no se puede excluir la posibilidad deaparición de reacciones adversas en el lactante. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento conpemetrexed (ver sección 4.3.).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Sinembargo, se ha comunicado que pemetrexed puede causar astenia. Por tanto, se debe informar a lospacientes de que tengan precaución a la hora de conducir y manejar maquinaria si este acontecimientoocurre.

4.8 Reacciones adversas

La tabla que aparece a continuación proporciona la frecuencia y gravedad de los efectos no deseados quese han comunicado en > 5 % de los 168 pacientes con mesotelioma que aleatoriamente recibieroncisplatino y pemetrexed y de los 163 pacientes con mesotelioma que aleatoriamente recibieron cisplatinocomo agente único. En los dos brazos de tratamiento, estos pacientes que no habían recibido quimioterapiapreviamente, recibieron suplementos con ácido fólico y vitamina B12.

Reacciones adversasFrecuencia estimada: Muy frecuentes ( 1/10), Frecuentes ( 1/100, < 1/10), Poco frecuentes ( 1/1000,< 1/100), Raras ( 1/10,000, < 1/1000), Muy raras (< 1/10,000) y No conocidas (no puede estimarse apartir de los datos disponibles-notificaciones espontáneas)

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Clasificación Frecuencia Acontecimiento* Pemetrexed-cisplatino Cisplatinode órganos (N = 168) (N = 163)Trastornos de Muy Disminución de 56,0 23,2 13,5 3,1la sangre y del frecuentes neutrófilos/granulsistema ocitoslinfático Disminución de 53,0 14,9 16,6 0,6Trastornos Frecuentes Conjuntivitis 5,4 0,0 0,6 0,0ocularesTrastornos Muy Diarrea 16,7 3,6 8,0 0,0gastrointestina frecuentes Vómitos 56,5 10,7 49,7 4,3les Estomatitis/Farin 23,2 3,0 6,1 0,0Frecuentes Dispepsia 5,4 0,6 0,6 0,0Trastornos Muy Astenia 47,6 10,1 42,3 9,2generales frecuentesFrecuentes Deshidratación 6,5 4,2 0,6 0,6Trastornos delmetabolismo yde la nutriciónTrastornos del Muy Neuropatía 10,1 0,0 9,8 0,6sistema frecuentes sensorialnerviosoFrecuentes Alteración del 7,7 0,0*** 6,1 0,0***Trastornos Muy Elevación de 10,7 0,6 9,8 1,2renales y frecuentes creatininaurinarios Descenso del 16,1 0,6 17,8 1,8Trastornos de Muy Exantema 16,1 0,6 4,9 0,0la piel y del frecuentestejidosubcutáneo* Referido a los CTC del Instituto Nacional del Cáncer versión 2 para cada grado de toxicidadexcepto el término "descenso del aclaramiento de creatinina.**deriva del término "otros renal/genitourinario".*** De acuerdo con los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0; NCI 1998), la alteración delgusto y la alopecia sólo deben notificarse como de Grado 1 ó 2.

Muy frecuente > 10 %; frecuente se define normalmente como > 1 % y < 10 %. Para esta tabla se realizóun corte en el 5 % para incluir todos los acontecimientos en los que el informador consideró que existíauna posible relación del efecto adverso con pemetrexed y cisplatino.

Las toxicidades CTC clínicamente relevantes que se comunicaron en > 1 % y < 5 % (frecuentes) de lospacientes que fueron asignados aleatoriamente para recibir cisplatino y pemetrexed incluyen: fallo renal,infección, pirexia, neutropenia febril, aumento de AST, ALT y GGT, urticaria y dolor torácico. Lastoxicidades CTC clínicamente relevantes aparecidas en < 1 % (poco frecuentes) de los pacientes quefueron asignados aleatoriamente al grupo que recibió cisplatino y pemetrexed incluyen arritmia yneuropatía motora.

La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de efectos indeseables que se han comunicado en> 5 % de los 265 pacientes asignados aleatoriamente al grupo que recibió pemetrexed como agente únicocon suplemento de ácido fólico y vitamina B12 y los 276 pacientes asignados aleatoriamente al grupo querecibió docetaxel como agente único. A todos los pacientes se les había diagnosticado cáncer de pulmónno microcítico localmente avanzado o metastático y habían recibido quimioterapia previa.

Clasificación Frecuencia Acontecimiento* Pemetrexed Docetaxelde órganos N = 265 N = 276Trastornos de Muy Disminución dela sangre y del frecuentes neutrófilos/granulsistema ocitoslinfático Disminución de 12,1 4,2 34,1 27,2Frecuentes Disminución de 8,3 1,9 1,1 0,4Trastornos Muy Diarrea 12,8 0,4 24,3 2,5gastrointestina frecuentes Vómitos 16,2 1,5 12,0 1,1les Estomatitis/ 14,7 1,1 17,4 1,1Frecuentes Estreñimiento 5,7 0,0 4,0 0,0Trastornos Muy Astenia 34,0 5,3 35,9 5,4generales frecuentesFrecuentes Fiebre 8,3 0,0 7,6 0,0Trastornos Frecuentes Aumento de ALT 7,9 1,9 1,4 0,0hepatobiliares (SGPT)Trastornos de Muy Exantema/ 14,0 0,0 6,2 0,0la piel y del frecuentes descamacióntejido Frecuentes Prurito 6,8 0,4 1,8 0,0subcutáneo Alopecia 6,4 0,4** 37,7 2,2*** Referido a los CTC del Instituto Nacional del Cáncer versión 2 para cada grado de toxicidad

10** De acuerdo con los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0; NCI 1998), la alopecia sólodebe notificarse como de grado 1 ó 2.

Muy frecuente > 10 %; frecuente se define normalmente como > 1% y < 10 %. Para esta tabla se realizóun corte en 5 % para incluir todos los acontecimientos en los que el informador consideró que existía unaposible relación del efecto con pemetrexed.

Las toxicidades CTC clínicamente relevantes comunicadas en > 1 % y < 5 % (frecuentes) de los pacientesasignados aleatoriamente al grupo de pemetrexed incluyen: infección sin neutropenia, neutropenia febril,reacción alérgica/hipersensibilidad, aumento de creatinina, neuropatía motora, neuropatía sensorial,eritema multiforme y dolor abdominal.

Las toxicidades CTC clínicamente relevantes que se comunicaron en < 1 % (poco frecuentes) de lospacientes que fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con pemetrexed incluyen arritmiassupraventriculares.

Las toxicidades de laboratorio clínicamente relevantes grado 3 y grado 4 fueron similares entre losresultados de los ensayos fase II, reunidos a partir de tres estudios con pemetrexed como único agente(n = 164) y el ensayo fase III con pemetrexed como único agente descrito anteriormente, con la excepciónde la neutropenia (12,8 % frente a 5,3 % respectivamente) y el aumento de alanina transaminasa (15,2 %frente a 1,9 %, respectivamente). Esas diferencias se debieron probablemente a las diferencias en lapoblación de pacientes entre ambos grupos, ya que los ensayos fase II incluyeron tanto pacientes sinquimioterapia previa como pacientes con cáncer de mama intensamente tratados previamente conmetástasis preexistentes en hígado, función basal hepática anormal o ambos.La tabla que se incluye a continuación proporciona los datos de frecuencia y gravedad de reaccionesadversas consideradas como posiblemente relacionadas con el medicamento en estudio y que han sidonotificadas en > 5 % de los 839 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados a recibir cisplatino ypemetrexed, y de los 830 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados a recibir cisplatino y gemcitabina.Todos los pacientes recibieron el régimen de tratamiento en estudio como tratamiento inicial para elCPNM localmente avanzado o metastásico, y en ambos grupos de tratamiento los pacientes recibieronsuplemento de ácido fólico y vitamina B12.

Clasificación Frecuencia Acontecimiento** Pemetrexed/cisplatino Gemcitabina/cisplatinode órganos (N = 839) (N = 830)Trastornos de Muy Disminución de 33,0* 5,6* 45,7* 9,9*la sangre y frecuentes hemoglobinadel sistema 29,0* 15,1* 38,4* 26,7*linfático neutrófilos/granuloMuyTrastornos Náuseas 56,1 7,2* 53,4 3,9*frecuentesgastrointesti- Vómitos 39,7 6,1 35,5 6,1nales Anorexia 26,6 2,4* 24,2 0,7*Frecuentes Dispepsia/ardor 5,2 0,1 5,9 0,0Muy Astenia 42,7 6,7 44,9 4,9Trastornosfrecuentesgenerales yalteracionesen el lugar deadministraciónFrecuentesTrastornos del Neuropatía 8,5* 0,0* 12,4* 0,6*sistema sensorialnervioso Alteración del 8,1 0,0*** 8,9 0,0***Trastornos Muy Elevación de 10,1* 0,8 6,9* 0,5renales y frecuentes creatininaurinariosTrastornos de Muy Alopecia 11,9* 0,0*** 21,4* 0,5***la piel y del frecuentestejido Frecuentes Exantema/ 6,6 0,1 8,0 0,5subcutáneo descamación

* valor de p< 0,05 cuando se comparó pemetrexed/cisplatino frente a gemcitabina/cisplatinoutilizando el test exacto de Fisher.** Referido a los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2,0; NCI 1998) para cada grado detoxicidad.*** De acuerdo con los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0; NCI 1998), las alteraciones delgusto y la alopecia sólo deben notificarse como de grado 1 ó 2.

Muy frecuente > 10 %; frecuente se define normalmente como > 1% y < 10 %. Para esta tabla se realizóun corte en 5 % para incluir todos los acontecimientos en los que el informador consideró que existía unaposible relación del efecto con pemetrexed y cisplatino.

Las toxicidades clínicamente relevantes notificadas en > 1 % y < 5 % (frecuentes) de los pacientesasignados aleatoriamente al grupo de cisplatino y pemetrexed incluyen: aumento de AST, aumento deALT, infección, neutropenia febril, fallo renal, pirexia, deshidratación, conjuntivitis y disminución delaclaramiento de creatinina.

Las toxicidades clínicamente relevantes que se comunicaron en < 1 % (poco frecuentes) en los pacientesque fueron asignados aleatoriamente a recibir cisplatino y pemetrexed incluyen: aumento de GGT, dolortorácico, arritmia y neuropatía motora.Las toxicidades clínicamente relevantes en función del sexo en pacientes que estaban recibiendopemetrexed más cisplatino fueron similares a las de la población general.

Durante los estudios clínicos con pemetrexed se han comunicado con poca frecuencia acontecimientosadversos cardiovasculares y cerebrovasculares graves incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho,accidente cerebrovascular y accidente isquémico transitorio; habitualmente estos acontecimientos se hancomunicado cuando se ha administrado pemetrexed en combinación con otro agente citotóxico. Lamayoría de los pacientes en los que se ha observado estos acontecimientos tenían antecedentes de factoresde riesgo cardiovascular.

Durante los ensayos clínicos con pemetrexed se han comunicado, poco frecuentemente, casos de hepatitispotencialmente graves.En los ensayos clínicos con pemetrexed se han comunicado, poco frecuentemente, casos de pancitopenia.

En pacientes tratados con pemetrexed en ensayos clínicos se han notificado, con poca frecuencia, casos decolitis (incluyendo sangrado intestinal y rectal en algunos casos mortales, perforación intestinal, necrosisintestinal y tifilitis).

En pacientes tratados con pemetrexed en ensayos clínicos, se han notificado de forma poco frecuentecasos de neumonitis intersticial con insuficiencia respiratoria que, en algunos casos, fueron mortales.

Durante la vigilancia postcomercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas enpacientes tratados con pemetrexed:

Se han comunicado casos de fallo renal agudo con el uso de pemetrexed solo o en combinación con otrosagentes quimioterápicos (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de neumonitis por irradiación en pacientes tratados con radioterapia previa,concomitante o posterior a su tratamiento con pemetrexed (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de toxicidad cutánea tardía en pacientes que habían recibido radioterapiapreviamente (ver sección 4.4).

4.9 Sobredosis

Los síntomas de sobredosis que se han comunicado incluyen neutropenia, anemia, trombocitopenia,mucositis, polineuropatía sensorial y exantema. Las complicaciones previsibles de sobredosis incluyen lasupresión de la médula ósea que se manifiesta por la aparición de neutropenia, trombocitopenia y anemia.Además, pueden observarse infección con o sin fiebre, diarrea y/o mucositis. En el caso de sospecha desobredosis, se debe vigilar a los pacientes realizando recuentos sanguíneos y deben recibir tratamiento deapoyo cuando sea necesario. Debe considerarse el uso de folinato de calcio / ácido folínico en eltratamiento de la sobredosis por pemetrexed.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: análogos del ácido fólico, código ATC: L01BA04.

ALIMTA (pemetrexed) es un agente antineoplásico antifolato multidiana, que ejerce su acción mediantela interrupción de los procesos metabólicos esenciales dependientes del folato necesarios para lareplicación celular.

Los estudios in vitro han mostrado que pemetrexed se comporta como un antifolato multidiana inhibiendola timidilato sintetasa (TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótidoformiltransferasa (GARFT), que son enzimas dependientes del folato, claves para la biosíntesis de novo delos nucleótidos de timidina y purina. Pemetrexed se transporta al interior de las células tanto mediante eltransportador de folato reducido como mediante sistemas transportadores de membrana proteicos unidos afolato. Una vez en la célula, pemetrexed se convierte rápida y eficazmente en formas poliglutamatomediante la enzima folilpoliglutamato sintetasa. Las formas poliglutamato se retienen en las células y soninhibidores incluso más potentes de la TS y la GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente deltiempo y de la concentración que ocurre en las células tumorales y, en menor medida, en tejidos normales.

13Los metabolitos poliglutamados poseen una semivida intracelular más larga que se traduce en una accióndel fármaco prolongada en las células malignas.

Eficacia clínica:

El estudio fase III EMPHACIS, multicéntrico, aleatorizado, simple ciego con ALIMTA y cisplatino frentea cisplatino en pacientes con mesotelioma pleural maligno no tratados previamente con quimioterapia, hademostrado que los pacientes tratados con ALIMTA y cisplatino poseen un aumento clínicamentesignificativo de la mediana de supervivencia de 2,8-meses sobre los pacientes que recibieron cisplatino enmonoterapia.

Durante el estudio se introdujo la administración de un suplemento a dosis bajas de ácido fólico yvitamina B12 para reducir la toxicidad. El análisis primario de este estudio se realizó sobre la poblaciónque incluía a todos los pacientes asignados al azar al brazo de tratamiento que recibía el fármaco enestudio (aleatorizados y tratados). Se realizó un análisis de subgrupos con los pacientes que recibieronsuplemento de ácido fólico y vitamina B12 durante todo el tratamiento (suplemento completo). Losresultados de estos análisis de eficacia se resumen en la siguiente tabla.

Eficacia de ALIMTA más Cisplatino vs. CisplatinoParámetro de eficacia ALIMTA/ Cisplatino ALIMTA/ CisplatinoMediana de supervivencia global 12,1 9,3 13,3 10,0(meses)(95 % IC) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9)valor de p* (Log Rank) 0,020 0,051Mediana tiempo hasta progresión 5,7 3,9 6,1 3,9tumoral (meses)(95 % IC) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5)valor de p* (Log Rank) 0,001 0,008Tiempo hasta fracaso del tratamiento 4,5 2,7 4,7 2,7(meses)(95 % IC) (3,9 ­ 4,9) (2,1 ­ 2,9) (4,3 ­ 5,6) (2,2 - 3,1)valor de p* (Log Rank) 0,001 0,001Tasa de respuesta global ** 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 %(95 % IC) (34,8 ­ 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 ­ 53,4) (13,8 - 26,6)Test exacto Fisher p-valor* < 0,001 < 0,001Abreviaturas: IC: intervalo de confianza*valor p se refiere a la comparación entre brazos**En el brazo de ALIMTA/cisplatino, randomizados y tratados (n = 225) y con suplementovitamínico completo (n = 167)

Usando la Escala de Síntomas del Cáncer de Pulmón se demostró una mejoría estadísticamentesignificativa de los síntomas clínicamente relevantes (dolor y disnea) asociados al mesotelioma pleuralmaligno en la rama de tratamiento con Alimta/Cisplatino (212 pacientes) frente a la rama de Cisplatino enmonoterapia (218 pacientes). También se demostraron diferencias estadísticamente significativas en lostests de función pulmonar. La diferencia entre ambos brazos es debida a la mejoría de la función pulmonaren el brazo de ALIMTA/cisplatino combinado y al deterioro de la misma en el brazo control.

14Los datos de los pacientes con mesotelioma pleural maligno tratados con ALIMTA como agente único sonescasos. La dosis de ALIMTA de 500 mg/m2 en monoterapia fue estudiada en 64 pacientes diagnosticadosde mesotelioma pleural maligno no tratados con quimioterapia previamente. La tasa de respuesta globalfue 14,1 %.

Un estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado, abierto que comparaba ALIMTA frente a docetaxel enpacientes diagnosticados de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásicotras tratamiento quimioterápico previo, demostró una mediana de supervivencia de 8,3 meses en lospacientes tratados con ALIMTA (población por intención de tratar n = 283) y de 7,9 meses en lospacientes tratados con docetaxel (n = 288). Un análisis acerca de la influencia de la histología del CPNMsobre el efecto del tratamiento en la supervivencia global, fue favorable a ALIMTA frente a docetaxelsalvo cuando la histología era predominantemente escamosa (n = 399; 9,3 frente a 8,0 meses, HR ajustado= 0,78; IC 95 % = 0,61 ­ 1,00, p = 0,047) y fue favorable a docetaxel para la histología del carcinomacelular escamoso (n = 172; 6,2 frente a 7,4 meses, HR ajustado = 1,56; IC 95 % = 1,08 ­ 2,26, p = 0,018).No se observaron diferencias clínicamente relevantes en el perfil de seguridad de ALIMTA entre lossubgrupos histológicos.

Los datos clínicos limitados procedentes de otro ensayo fase III controlado sugieren que los datos deeficacia (supervivencia global, supervivencia libre de progresión) obtenidos para pemetrexed son similaresentre los pacientes que habían sido tratados previamente con docetaxel (n = 41) y aquellos pacientes queno habían recibido tratamiento previo con docetaxel (n = 540).

Eficacia de ALIMTA vs docetaxel en pacientes por intención de tratar en CPNMTiempo Supervivencia (meses) (n = 283) (n = 288)Mediana (m) 8,3 7,995 % IC para la mediana (7,0 - 9,4) (6,3 - 9,2)HR95 % IC HRNo-inferioridad de valor p (HR)Supervivencia libre progresión (meses)Mediana 2,9 2,9HR (95 % IC) 0,97 (0,82 ­ 1,16)Tiempo hasta fracaso del tratamiento (meses)Mediana 2,3 2,1HR (95 % IC) 0,84 (0,71 ­ 0,997)Respuesta (n: cualificados para respuesta)Tasa de respuesta (%) (95 % IC)Enfermedad estable (%)Abreviaturas: IC: intervalo de confianza; HR: cociente de riesgo; ITT: por intención de tratar; n:tamaño población total

En un ensayo fase III, multicéntrico, aleatorizado y abierto, en el que se comparaba ALIMTA máscisplatino frente a gemcitabina más cisplatino en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)localmente avanzado o metastásico (fase IIIb o IV) no tratados previamente con quimioterapia, se observóque ALIMTA más cisplatino (Población por intención de tratar (ITT) n = 862) cumplía con la variableprincipal de eficacia y mostraba una eficacia clínica similar a gemcitabina más cisplatino (ITT n = 863) entérminos de supervivencia global (índice de riesgo ajustado 0,94; IC del 95 %:0,84 ­ 1,05). Todos lospacientes incluidos en este ensayo presentaban un valor de entre 0 y 1 en la escala ECOG.

El análisis principal de eficacia se realizó sobre la población ITT. Los análisis de sensibilidad de losparámetros principales de eficacia fueron también analizados en la población por protocolo (PP). Los

15resultados de los análisis de eficacia para la población PP son consistentes con los resultados obtenidospara la población ITT y avalan la no inferioridad de AC frente GC.

La supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta global fueron similares entre los dosbrazos de tratamiento; la mediana de SLP fue de 4,8 meses para ALIMTA frente a 5,1 meses paragemcitabina más cisplatino (razón de riesgo ajustado 1,04; IC del 95 %: 0,94 ­ 1,15) y tasa de respuestaglobal del 30,6 % (IC del 95 %: 27,3 ­ 33,9) para ALIMTA más cisplatino frente al 28,2 % (IC del 95 %= 25,0 ­ 31,4) para gemcitabina más cisplatino. Los datos de SLP fueron parcialmente confirmados poruna revisión independiente (400/1725 pacientes fueron selecccionados aleatoriamente para la revisión).El análisis relativo a la influencia de la histología del CPNM sobre la supervivencia global demostró queexistían diferencias clínicamente relevantes en supervivencia según la histología; ver la tabla incluida acontinuación:

Eficacia de ALIMTA + Cisplatino frente a Gemcitabina + Cisplatino en primera línea para Cáncerde Pulmón no Microcítico ­ Población ITT y subgrupos histológicos

SuperioridadPoblación ITT y Mediana de supervivencia global en meses Razón de(IC 95 %) p-valorsubgrupos riesgo ajustadohistológicos (HR) (ICALIMTA + cisplatino Gemcitabina + cisplatinoPoblación ITT 10,3 (N = 862) 10,3 (N = 863) 0,259(N = 1725) (9,8 ­ 11,2) (9,6 ­ 10,9) (0,84 ­ 1,05)Adenocarcinoma 12,6 (N = 436) 10,9 (N = 411) 0,84 0,033(N = 847) (10,7 ­ 13,6) (10,2 ­ 11,9) (0,71 ­ 0,99)Células grandes 10,4 (N = 76) 6,7 (N = 77) 0,67 0,027(N = 153) (8,6 ­ 14,1) (5,5 ­ 9,0) (0,48 ­ 0,96)Otros 8,6 (N = 106) 9,2 (N = 146) 1,08 0,586(N = 252) (6,8 ­ 10,2) (8,1 ­ 10,6) (0,81 ­ 1,45)Célulasescamosas(N = 473)Abreviaturas: IC: intervalo de confianza; ITT: por intención de tratar; n: tamaño población totalaEstadísticamente significativo para no-inferioridad, con el intervalo de confianza completo para elHR bastante por debajo del margen de no inferioridad de 1,17645 (p< 0,001).

Gráficas de Kaplan Meier para supervivencia global por histología

Probabilidad de supervivenciaProbabilidad de supervivencia

Tiempo de supervivencia (meses) Tiempo de supervivencia (meses)

No se observaron diferencias clínicamente significativas en cuanto al perfil de seguridad de ALIMTA máscisplatino entre los subgrupos histológicos.Los pacientes tratados con ALIMTA más cisplatino requirieron un menor número de transfusiones(16,4 % frente a 28,9 %, p< 0,001), tanto de hematíes (16,1 % frente a 27,3 %, p< 0,001) como deplaquetas (1,8 % frente a 4,5 %, p = 0,002). Asimismo, estos pacientes necesitaron una menoradministración de eritropoyetina/darbopoyetina (10,4 % frente a 18,1 %, p< 0,001), de G-CSF/GM-CSF(3,1 % frente a 6,1 %, p = 0,004) y de preparados de hierro (4,3 % frente a 7,0 %, p = 0,021).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas de pemetrexed tras su administración como agente único, han sidoevaluadas en 426 pacientes con cáncer, con diferentes tipos de tumores sólidos, con un intervalo de dosisdesde 0,2 hasta 838 mg/m2 durante un período de perfusión de 10 minutos. El pemetrexed tiene unvolumen de distribución en estado de equilibrio de 9 l/m2. Estudios in vitro indican que pemetrexed estransportado por las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 81 %. La unión a proteínas plasmáticasno se ve afectada de manera notable por los diferentes grados de disfunción renal. El pemetrexed sufre unescaso metabolismo hepático. El pemetrexed es principalmente eliminado por vía urinaria; entre un 70 %-90 % de la dosis administrada se recupera inalterada en orina en las primeras 24 horas tras suadministración. El aclaramiento sistémico total de pemetrexed es de 91,8 ml/min y la vida media deeliminación del plasma es de 3,5 horas en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatininade 90 ml/min). La variabilidad del aclaramiento entre pacientes es moderada (19,3 %). El área bajo lacurva de pemetrexed (AUC) y la concentración máxima en plasma, aumentan proporcionalmente con ladosis. Las propiedades farmacocinéticas de pemetrexed permanecen durante múltiples ciclos detratamiento.

Las propiedades farmacocinéticas de pemetrexed no se ven influenciadas por la administraciónconcomitante de cisplatino. Los suplementos con ácido fólico oral y vitamina B12 intramuscular no afectana la farmacocinética de pemetrexed.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La administración de pemetrexed a ratones preñados resultó en una disminución de la viabilidad fetal,disminución del peso fetal y osificación incompleta de algunas estructuras óseas incluyendo el paladarhendido.

La administración de pemetrexed en ratones macho resultó en toxicidad sobre la función reproductivacaracterizada por una tasa de fertilidad reducida y atrofia testicular. En un estudio llevado a cabo durante 9meses en perros de raza beagle tratados con inyección intravenosa en bolus, se han observado alteracionestesticulares (degeneración/ necrosis del epitelio seminífero). Esto sugiere que el pemetrexed puede alterarla fertilidad masculina. No se ha investigado la fertilidad en mujeres.

El pemetrexed no ha demostrado ser mutagénico ni en el test in vitro de aberración cromosómica encélulas ováricas de hamster chino, ni en el test de Ames. El pemetrexed ha demostrado ser clastogénico enel test in vivo de micronúcleo en ratones.

No se han realizado estudios de valoración del potencial carcinogénico de pemetrexed.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesManitolÁcido clorhídricoHidróxido de sodio

6.2 Incompatibilidades

El pemetrexed es físicamente incompatible con diluyentes que contengan calcio, incluyendo el Ringerlactato para inyección y el Ringer para inyección. En ausencia de estudios de compatibilidad, estemedicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez

2 años

Solución reconstituida y solución para perfusión: Cuando la solución se prepara según las indicacionesdadas, las soluciones reconstituidas y para perfusión de ALIMTA no contienen conservantesantimicrobianos. Se ha demostrado que la estabilidad química y física en uso de las soluciones depemetrexed, reconstituida y para perfusión, es de 24 horas en refrigeración o a una temperatura de 25 ºC.Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente tras su reconstitución.Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación son responsabilidad delusuario y no deberían ser mayores de 24 horas a una temperatura de 2 a 8 ºC, a no ser que lareconstitución y la dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas validadas y controladas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Viales sin abrir: Este medicamento no requiere ninguna condición especial de conservación.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Polvo en vial de vidrio Tipo I. Tapón de goma.Envase con 1 vial.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

181. Usar técnicas asépticas durante la reconstitución y posterior dilución de pemetrexed para suadministración mediante perfusión intravenosa.

2. Calcular la dosis y el número de viales de ALIMTA necesarios. Cada vial contiene un exceso depemetrexed para facilitar la administración de la cantidad nominal necesaria.

3. Reconstituir los viales de 100 mg con 4,2 ml de solución de cloruro de sodio para inyección al0,9 % (9 mg/ml), sin conservantes obteniendo una solución que contiene 25 mg/ml de pemetrexed.Agitar cuidadosamente el vial hasta que el polvo esté completamente disuelto. La soluciónresultante es clara con un rango de color que puede variar desde incoloro a amarillo oamarillo-verdoso sin que esto afecte de forma negativa a la calidad del producto. El pH de lasolución reconstituida está entre 6,6 y 7,8. Se requiere dilución posterior.

4. Se debe diluir el volumen apropiado de la solución reconstituida de pemetrexed hasta 100 ml consolución para inyección de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml) sin conservantes y administradacomo perfusión intravenosa durante 10 minutos.

5. La solución de pemetrexed para perfusión preparada según las indicaciones anteriormente descritases compatible con los sistemas y bolsas de infusión de cloruro de polivinilo y poliolefina.

6. Los medicamentos para administración parenteral deben ser inspeccionados visualmentepreviamente a su administración, para descartar la aparición de partículas o alteración del color. Sise observan partículas no se debe administrar el medicamento.

7. Las soluciones de pemetrexed son para un solo uso. Se debe desechar el medicamento y el materialno utilizado según los requisitos locales.

Precauciones en la preparación y administración: Como cualquier otro agente antineoplásicopotencialmente tóxico, se debe poner especial cuidado en el manejo y preparación de las soluciones depemetrexed para perfusión. Se recomienda el uso de guantes para su manejo. Si las soluciones depemetrexed entran en contacto con la piel, se debe lavar la piel inmediatamente y abundantemente conagua y jabón. Si las soluciones de pemetrexed entran en contacto con mucosas, lavar con agua abundante.Pemetrexed no es un fármaco vesicante. No existe un antídoto específico para la extravasación depemetrexed. Se han comunicado algunos casos de extravasación de pemetrexed, los cuales no fueronvalorados como graves por el investigador. La extravasación debe ser tratada según la práctica clínicahabitual con otros fármacos no vesicantes.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Holanda.


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/290/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

20 Septiembre 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ALIMTA 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 500 mg de pemetrexed (como pemetrexed disódico).

Cada vial debe reconstituirse con 20 ml de solución de cloruro de sodio para inyección al 0,9 %(9 mg/ml), resultando en una solución de 25 mg/ml. De cada vial se retira el volumen apropiado según ladosis requerida y se diluye posteriormente hasta 100 ml con solución de cloruro de sodio para inyección al0,9 % (9 mg/ml) (ver sección 6.6.).

Excipientes:Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Polvo liofilizado de blanco a amarillo pálido o amarillo verdoso.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Mesotelioma pleural malignoALIMTA en combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes con mesoteliomapleural maligno no resecable que no han recibido quimioterapia previamente.

Cáncer de pulmón no microcíticoALIMTA en combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento en primera linea de pacientescon cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan unahistología predominantemente de célula escamosa (ver sección 5.1).

ALIMTA en monoterapia está indicado para el tratamiento en segunda linea de pacientes con cáncer depulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan histologíapredominantemente de célula escamosa (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

ALIMTA debe ser administrado bajo la supervisión de un médico cualificado en el uso de quimioterapiaantineoplásica.

La solución de ALIMTA debe prepararse de acuerdo con las instrucciones proporcionadas en la sección6.6.

ALIMTA en combinación con cisplatino: La dosis recomendada de ALIMTA es 500 mg/m2 del área desuperficie corporal (ASC) administrados por perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día decada ciclo de 21-días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m2 (ASC) administrados enperfusión durante dos horas, aproximadamente 30 minutos después de completar la perfusión depemetrexed durante el primer día de cada ciclo de 21-días. Los pacientes deben recibir un tratamientoantiemético adecuado e hidratación apropiada antes de recibir cisplatino, después o en ambas ocasiones(consultar el Resumen de Características del Producto de cisplatino para dosificación específica).

ALIMTA en monoterapia: En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que han sido tratadospreviamente con quimioterapia, la dosis recomendada de ALIMTA es de 500 mg/m2 (ASC) administradoscomo una perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21-días.

Pauta de premedicación:Para reducir la incidencia y gravedad de las reacciones cutáneas, se debe administrar un corticosteroide eldía anterior, el mismo día y el día después de la administración de pemetrexed. El corticosteroide debe serequivalente a 4 mg de dexametasona administrados por vía oral dos veces al día (ver sección 4.4.).

Para reducir la toxicidad, los pacientes tratados con pemetrexed deben recibir también un suplementovitamínico (ver sección 4.4.). Los pacientes deben tomar diariamente ácido fólico por vía oral o uncomplejo polivitamínico que contenga ácido fólico (350 a 1.000 microgramos). Deben tomarse por lomenos cinco dosis de ácido fólico durante los siete días previos a la primera dosis de pemetrexed, y ladosificación debe continuar durante todo el tratamiento y durante 21 días después de la última dosis depemetrexed. Los pacientes deben recibir también una inyección intramuscular de vitamina B12(1.000 microgramos) en la semana anterior a la de la primera dosis de pemetrexed y a partir de ahí una vezcada tres ciclos. Tras la primera inyección de vitamina B12, las inyecciones posteriores se puedenadministrar el mismo día que la perfusión de pemetrexed.

Monitorización:Antes de cada dosis se debe vigilar a los pacientes que reciben pemetrexed y realizar un recuentosanguíneo completo que incluya un recuento diferencial de células blancas (WCC) y un recuento deplaquetas. Antes de cada administración de quimioterapia se deben realizar pruebas bioquímicassanguíneas para evaluar la función renal y hepática. Antes del comienzo de cada ciclo de quimioterapia,es necesario que el paciente presente: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) 1.500 células/mm3 y lasplaquetas 100.000 células/mm3. El aclaramiento de creatinina debe ser 45 ml/min.La bilirrubina total debe ser 1,5 veces el límite superior de la normalidad. La fosfatasa alcalina (FA),aspartato transaminasa (AST o SGOT) y alanina transaminasa (ALT o SGPT) deben ser 3 veces ellímite superior de la normalidad. Se aceptan valores de fosfatasa alcalina, AST y ALT 5 veces el límitesuperior de la normalidad si existe afectación tumoral en el hígado.

Ajuste de la dosis:Los ajustes de la dosis al comienzo de un nuevo ciclo deben basarse en el nadir de los recuentoshematológicos o en la máxima toxicidad no hematológica del ciclo anterior. El tratamiento debe retrasarsehasta permitir un tiempo de recuperación suficiente. Después de la recuperación de la toxicidad lospacientes pueden volver a tratarse empleando las pautas de ajuste de dosis que aparecen en las tablas 1, 2y 3, que son aplicables para ALIMTA empleado como agente único o en combinación con cisplatino.

TABLA 1 ­ Tabla de modificación de la dosis de ALIMTA (como agente único ó encombinación) y cisplatino ­ Toxicidades hematológicasNadir de recuento absoluto de neutrófilos 75 % de la dosis previa (de ALIMTA y de(ANC) < 500 /mm3 y nadir de plaquetas cisplatino).50.000 /mm3Nadir de plaquetas < 50.000 /mm3 75 % de la dosis previa (de ALIMTA y deindependientemente del nadir del recuento cisplatino).absoluto de neutrófilos (ANC)

Nadir de plaquetas < 50.000 /mm3 con 50 % de la dosis previa (de amboshemorragiaa, con independencia del nadir de medicamentos)recuento absoluto de neutrófilos (ANC)aEstos criterios satisfacen la definición de hemorragia Grado 2 establecida por los Criterios Comunesde Toxicidad (CTC) del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0; NCI 1998)

Si los pacientes desarrollan toxicidades no hematológicas Grado 3 (excluyendo neurotoxicidad), se deberetrasar la administración de ALIMTA hasta que la toxicidad se haya recuperado hasta un valor menor oigual al que el paciente presentaba antes del tratamiento. Los ajustes de dosis por toxicidad nohematológica se resumen en la tabla 2.

Tabla 2 ­ Tabla de modificación de la dosis de ALIMTA (como agente único ó encombinación) y cisplatino ­ Toxicidades no hematológicas a, bCualquier toxicidad grado 3 ó 4 75 % de la dosis previa 75 % de la dosis previaexcepto mucositisCualquier diarrea que requiera 75 % de la dosis previa 75 % de la dosis previahospitalización (independientementedel grado) o diarrea grado 3 ó 4.Mucositis grado 3 ó 4 50 % de la dosis previa 100 % de la dosis previa

a Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (CTC v2.0; NCI 1998)b Se excluye neurotoxicidad

En el caso de que aparezca neurotoxicidad, el ajuste de dosis recomendado de ALIMTA y cisplatinoaparece en la Tabla 3. Los pacientes deben interrumpir el tratamiento si se observa neurotoxicidad grado3 ó 4.

Tabla 3 - Tabla de modificación de la dosis de ALIMTA (como agente único o encombinación) y cisplatino ­ NeurotoxicidadGrado CTCa Dosis de ALIMTA (mg/m2) Dosis de cisplatino (mg/m2)

0­1 100 % de la dosis previa 100 % de la dosis previa

2 100 % de la dosis previa 50 % de la dosis previa

a Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (CTC v2.0; NCI 1998)

El tratamiento con ALIMTA debe suspenderse si el paciente presenta cualquier toxicidad hematológica ono hematológica grado 3 ó 4 tras dos reducciones de dosis, o inmediatamente si se observa neurotoxicidadgrado 3 ó 4.

Ancianos: no se ha demostrado en ningún ensayo clínico que los pacientes de 65 años de edad o mayoresposean un riesgo mayor de presentar efectos adversos que los pacientes menores de 65 años. No sonnecesarios otros ajustes de la dosis aparte de los recomendados para todos los pacientes.

Niños y adolescentes: no se recomienda el uso de ALIMTA en niños menores de 18 años, debido a que losdatos de seguridad y eficacia son insuficientes.

Pacientes con disfunción renal (Fórmula estandarizada de Cockcroft y Gault o tasa de filtraciónglomerular medida por el método radioisotópico de aclaración sérica de Tc99m-DPTA): el pemetrexed seelimina inalterado principalmente por excreción renal. En estudios clínicos, los pacientes con unaclaramiento de creatinina 45 ml/min no requirieron ajustes de dosis diferentes de los recomendadospara todos los pacientes. No existen suficientes datos sobre el uso de pemetrexed en pacientes conaclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min, por lo tanto no se recomienda el uso de pemetrexed enestos pacientes (ver sección 4.4.).

Pacientes con disfunción hepática: no se ha identificado ninguna relación entre la farmacocinética depemetrexed y la AST (SGOT), la ALT (SGPT) o la bilirrubina total. Sin embargo, no se han estudiadoespecíficamente pacientes con disfunción hepática tales como bilirrubina > 1,5 veces el límite superior dela normalidad y/o transaminasas > 3,0 veces el límite superior de la normalidad o ambas en ausencia demetástasis hepáticas, o transaminasas> 5,0 veces el límite superior de la normalidad en presencia demetástasis hepáticas.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Durante el tratamiento con pemetrexed se debe interrumpir la lactancia materna (ver sección 4.6.).

Administración concomitante de la vacuna de la fiebre amarilla (ver sección 4.5.).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pemetrexed puede suprimir la función de la médula ósea lo que se manifiesta como neutropenia,trombocitopenia y anemia (o pancitopenia) (ver sección 4.8). La mielosupresión es, normalmente, laSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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