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LOSARTAN ACOST 50 mg comprimidos recubiertos con pelicula , 28 comprimidos (blister)

ACOST COMERCIAL GENERIC-PHARMA, S.L.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

LOSARTÁN ACOST 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

LOSARTÁN ACOST 50 mg comprimidos recubiertos con película EFGCada comprimido contiene: Losartán potásico 50 mg.

Para excipientes, ver apartado 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

LOSARTÁN ACOST 50 mg: son comprimidos recubiertos con película blancos, ovales, conserigrafía "3" en un lado y una ranura en ambos lados.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

LOSARTÁN ACOST está indicado en el tratamiento de la hipertensión.

LOSARTÁN ACOST está indicado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, encombinación con diuréticos y/o digitálicos.

LOSARTÁN ACOST está indicado en la prevención del accidente cerebrovascular enpacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda (véase 5.1 Propiedadesfarmacodinámicas, Estudio LIFE).

LOSARTÁN ACOST está indicado en el tratamiento de la enfermedad renal enpacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria e hipertensión, como parte deltratamiento antihipertensivo (véase 5.1 Propiedades farmacodinámicas).

4.2 Posología y forma de administración

LOSARTÁN ACOST puede administrarse con otros hipotensores.

HIPERTENSIÓNLa dosis inicial y de mantenimiento es de 50 mg una vez al día para la mayoría de lospacientes. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza 3-6 semanas después deiniciar el tratamiento. En algunos pacientes puede lograrse un efecto beneficiosoadicional aumentando la dosis a 100 mg una vez al día.

Reducción del riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes hipertensos conhipertrofia ventricular izquierdaLa dosis inicial habitual es de 50 mg de LOSARTÁN ACOST una vez al día. Deberáañadirse una dosis baja de hidroclorotiazida y/o se incrementará la dosis deLOSARTÁN ACOST a 100 mg una vez al día dependiendo de la respuesta de latensión arterial.

Uso en ancianosPacientes hasta 75 años de edad: Este grupo de pacientes no requiere ajuste de la dosisinicial.

Pacientes mayores de 75 años de edad: Actualmente la experiencia clínica en estegrupo de pacientes es limitada; se recomienda una dosis inicial más baja: 25 mg unavez al día.

Uso en insuficiencia renalNo se requiere un ajuste en la dosis en aquellos pacientes con insuficiencia renal leve(es decir, aclaramiento de creatinina 20-50 ml/min.). En pacientes con insuficienciarenal moderada a severa (es decir, aclaramiento de creatinina <20 ml/min.) o pacientessometidos a diálisis, se recomienda una dosis inicial más baja: 25 mg una vez al día.

Uso en los pacientes con depleción del volumen intravascularPara un pequeño grupo de pacientes con depleción del volumen intravascular (p. ej.,los tratados con dosis altas de diuréticos), se recomienda una dosis inicial de 25 mguna vez al día (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Uso en afectación hepáticaDebe considerarse el uso de una dosis menor en aquellos pacientes con una historia deafectación hepática (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

LOSARTÁN ACOST puede administrarse con otros hipotensores.

LOSARTÁN ACOST puede administrarse con o sin alimentos.

INSUFICIENCIA CARDÍACA

La dosis inicial de LOSARTÁN ACOST en pacientes con insuficiencia cardíaca es de12,5 mg una vez al día. Generalmente, debe aumentarse la dosis a intervalossemanales (es decir, 12,5 mg al día, 25 mg al día, 50 mg al día) hasta la dosis habitualde mantenimiento de 50 mg una vez al día, según la tolerabilidad del paciente.

ENFERMEDAD RENAL EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2 CON PROTEINURIA E HIPERTENSIÓN

En pacientes con diabetes tipo 2 y proteinuria, el tratamiento debe comenzar con 50mg de losartán una vez al día, y puede incrementarse hasta 100 mg al día, dependiendode la respuesta de la tensión arterial.

LOSARTÁN ACOST puede administrarse con otros fármacos antihipertensivos (p.ej., diuréticos, antagonistas del calcio, bloqueantes alfa o beta y fármacos de accióncentral) así como con insulina y otros fármacos hipoglucemiantes frecuentementeutilizados (p. ej., sulfonilureas, glitazonas e inhibidores de la glucosidasa).

El beneficio renal de la administración de losartán en pacientes hipertensos condiabetes tipo 2 y proteinuria se basa en un estudio en el que losartán se utilizó junto aotros fármacos antihipertensivos para alcanzar una presión arterial predeterminada (ver5.1 Propiedades farmacodinámicas).

LOSARTÁN ACOST puede administrarse con o sin alimentos.4.3 Contraindicaciones

LOSARTÁN ACOST está contraindicado en el embarazo (ver 4.6 Embarazo ylactancia) y en los pacientes hipersensibles a cualquier componente de este producto.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolíticoEn los pacientes con depleción del volumen intravascular (p. ej., los tratados con dosisaltas de diuréticos), puede producirse una hipotensión sintomática. Estos cuadrosdeben corregirse antes de la administración de LOSARTÁN ACOST, o bien hay queutilizar una dosis inicial más baja (ver 4.2 Posología y forma de administración). Laterapia diurética debe ser interrumpida durante al menos 3 días antes del inicio de laterapia con LOSARTÁN ACOST y, si fuese necesario, más adelante se reinstituiría undiurético.

Se debe tener consideración especial cuando se administre la terapia a pacientes conenfermedad isquémica o cerebrovascular dado que un descenso excesivo en la presiónarterial podría resultar en un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Como sucede con otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, puede producirse hipercaliemia durante el tratamiento con LOSARTÁNACOST. En pacientes de riesgo se recomienda un control estricto del potasio sérico(ver 4.8 Reacciones adversas).

Insuficiencia HepáticaDado que los datos farmacocinéticos existentes demuestran un aumento importante delas concentraciones plasmáticas de losartán en los pacientes cirróticos, debeconsiderarse el uso de una dosis menor en los pacientes con historia de afectaciónhepática (ver 4.2 Posología y forma de administración).

Insuficiencia RenalComo consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina, se ha informadode cambios de la función renal, incluida insuficiencia renal, en individuossusceptibles; estos cambios de la función renal pueden ser reversibles al suspender elmedicamento.

Otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina pueden aumentar la urea ensangre y la creatinina sérica en los pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal oestenosis de la arteria de un riñón único. Se han comunicado efectos similares conLOSARTÁN; estos cambios de la función renal pueden ser reversibles al suspenderseel tratamiento.

Pacientes con Insuficiencia CardíacaNo se ha estudiado adecuadamente la sustitución de un inhibidor de la ECA porLOSARTÁN en pacientes con insuficiencia cardíaca estable. No se ha estudiadoadecuadamente el uso concomitante de LOSARTÁN e inhibidores de la ECA.

Niños: LOSARTÁN ACOST no ha sido estudiado en niños.

No se debe usar LOSARTÁN con diuréticos ahorradores de potasio.Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria agalactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa ogalactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han identificado interacciones farmacológicas de importancia clínica. Loscompuestos estudiados en los ensayos farmacocinéticos clínicos incluyen:hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, cimetidina, fenobarbital y ketoconazol.

Diuréticos y otros agentes antihipertensivos: no se han observado interacciones aladministrar LOSARTÁN con otros antihipertensivos. El tratamiento con dosiselevadas de diuréticos puede causar depleción de volumen y riesgo de hipotensión aliniciar el tratamiento con LOSARTÁN.

Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio: dado que losmedicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona puedenproducir hipercaliemia, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, desustitutos de la sal que contengan potasio o de otros medicamentos susceptibles deincrementar los niveles séricos de potasio no se recomienda (ver 4.4 Advertencias yprecauciones especiales de empleo).

Como otros agentes antihipertensivos, el efecto antihipertensivo de losartán puedeatenuarse con el fármaco antiinflamatorio no esteroideo indometacina.

4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazoSe ha demostrado que losartán potásico produce efectos adversos en los fetos y losrecién nacidos de la rata. Los efectos consisten en disminución del peso corporal,mortalidad y/o toxicidad renal. Además, se demostró que había concentracionesimportantes de losartán y de su metabolito activo en la leche de la rata. Basándose enlos datos farmacocinéticos, estos hallazgos se atribuyen a la exposición al fármacodurante el final de la gestación y la lactancia.

Aunque no hay experiencia del uso de LOSARTÁN en mujeres gestantes, los estudioscon losartán potásico en animales han demostrado lesiones y muerte fetal y neonatal,cuyo mecanismo se cree que está mediado farmacológicamente por los efectos sobre elsistema renina-angiotensina. En el hombre, la perfusión renal fetal, que depende deldesarrollo del sistema renina-angiotensina, empieza en el segundo trimestre; por tanto,el riesgo para el feto aumenta si se administra LOSARTÁN durante el segundo otercer trimestre de la gestación.

Cuando se administran durante el segundo y tercer trimestre de la gestación, losfármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina puedenproducir lesiones e incluso la muerte del feto en desarrollo. Cuando se detecte unembarazo, debe suspenderse LOSARTÁN ACOST lo antes posible.

Uso durante la lactanciaSe desconoce si losartán se excreta en la leche humana. Sin embargo, se hademostrado que en la leche de rata hay niveles importantes de losartán y de sumetabolito activo. Debido a la posibilidad de efectos adversos en el lactante, debedecidirse si hay que interrumpir la lactancia o suprimir el fármaco, teniendo en cuentala importancia del fármaco para la madre.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No hay datos que indiquen que LOSARTÁN afecta a la capacidad para conducirvehículos y utilizar maquinaria. Sin embargo, al conducir o manejar maquinaria debetenerse en cuenta que durante el tratamiento con LOSARTÁN ACOST puedenaparecer mareos.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con LOSARTÁN fueron,en general, leves y transitorias.

Hipertensión: En estudios clínicos, controlados, de hipertensión esencial, los mareosfueron la única reacción adversa comunicada en relación con el fármaco que apareciócon frecuencia mayor que con el placebo en el 1% o más de los pacientes tratados conLOSARTÁN. Además, se observaron efectos ortostáticos proporcionales a la dosis enmenos del 1% de los pacientes. En raras ocasiones se comunicaron exantemas, aunquesu incidencia en los ensayos clínicos controlados fue menor que con placebo.

En estos ensayos clínicos controlados doble ciego de hipertensión esencial, lossiguientes acontecimientos adversos comunicados con LOSARTÁN ocurrieron en>1% de los pacientes, sin considerar su relación con el fármaco:

SistémicosDolor 1.7 1.7abdominalAstenia/fati 3.8 3.9gaDolor 1.1 2.6torácicoEdema/Hin 1.7 1.9chazónCardiovascularesPalpitación 1.0 0.4Taquicardi 1.0 1.7aDigestivosDiarrea 1.9 1.9Dispepsia 1.1 1.5Náuseas 1.8 2.8MúsculoesqueléticosDolor de 1.6 1.1espaldaCalambres 1.0 1.1muscularesNervioso/PsiquiátricosMareos 4.1 2.4Cefaleas 14.1 17.2Insomnio 1.1 0.7RespiratoriosTos 3.1 2.6Congestión 1.3 1.1nasalFaringitis 1.5 2.6Alteracione 1.0 1.3s sinusalesInfección 6.5 5.6respiratoriaalta

LOSARTÁN fue normalmente bien tolerado en un estudio clínico controlado enpacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda. Los efectos adversos másfrecuentes relacionados con el fármaco fueron mareos, astenia/fatiga y vértigo.

En el estudio LIFE, entre pacientes sin diabetes antes de iniciar el estudio, hubo unaincidencia más baja de nuevos casos de diabetes mellitus con LOSARTÁN encomparación a atenolol (242 pacientes frente a 320 pacientes, respectivamente,p<0,001). Debido a que no se incluyó grupo placebo en el estudio, se desconoce si estorepresenta un efecto beneficioso de LOSARTÁN o un efecto adverso de atenolol.

Enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria ehipertensión: En un ensayo clínico controlado frente a placebo en el que seincluyeron 1.513 pacientes, las reacciones adversas más frecuentes relacionados con elfármaco fueron astenia/fatiga, mareos, hipotensión e hiperpotasemia (ver 4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Insuficiencia cardiaca: Las reacciones adversas más frecuentes, relacionadas con elfármaco, fueron mareos e hipotensión.

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido comunicadas en incidentesdespués de su comercialización:

Hipersensibilidad: Reacciones anafilácticas, angioedema incluyendo hinchazón de lalaringe y glotis que causa obstrucción de la vía aérea y/o hinchazón de la cara, labios,faringe y/o lengua ha sido comunicada raramente en pacientes tratados con losartán;algunos de estos pacientes experimentaron previamente angioedema con otrosfármacos incluyendo IECA's. Se ha comunicado vasculitis, incluyendo púrpura deSchoenlein Henoch.

Gastrointestinales: Hepatitis (raramente comunicada), diarrea, anormalidades de lafunción hepática;Hematológicas: Anemia;Musculoesqueléticas: Mialgia;Sistema Nervioso/Psiquiátricas: Migraña;Respiratorio: Tos;Piel: Urticaria, prurito.

Hallazgos en las pruebas de laboratorioEn estudios clínicos controlados sobre hipertensión esencial, rara vez se asociaronalteraciones clínicamente importantes de los parámetros de laboratorio habituales conla administración de LOSARTÁN. En los estudios clínicos de hipertensión, el 1,5% delos pacientes presentaba hiperpotasemia (potasio sérico >5,5 mEq/L). En el ensayoclínico realizado en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 con proteinuria, losacontecimientos adversos fueron similares a los encontrados previamente, salvo en elcaso de la hipercaliemia (potasio sérico>5.5 mEq/L), que se encontró en el 9,9% de lospacientes tratados con LOSARTÁN y en el 3,4% de los controles (ver 4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo). Las elevaciones de la ALT(SGPT) fueron raras, y por lo general se resolvieron al suspender el tratamiento.

4.9 Sobredosis

Se observó una letalidad importante en ratones y ratas tras la administración oral de1.000 mg/kg (3.000 mg/m²) y 2.000 mg/kg (11.800 mg/m²) (500 y 1000 veces la dosishumana [basado en un enfermo de 50 kg de peso] diaria máxima recomendada),respectivamente.

Se dispone de datos limitados con respecto a la sobredosificación en el ser humano. Lamanifestación más probable de sobredosificación sería la hipotensión y taquicardia;puede producirse bradicardia por estimulación parasimpática (vagal). Si se produceuna hipotensión sintomática, debe instaurarse un tratamiento de soporte.

Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse por hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Losartán es un antagonista oral de los receptores de la angiotensina II (tipo AT1). Laangiotensina II se une al receptor AT1 que se encuentra en muchos tejidos (músculovascular liso, glándula suprarrenal, riñones y corazón) y produce varias e importantesacciones biológicas, incluyendo vasoconstricción y liberación de aldosterona. Laangiotensina II también estimula la proliferación de las células musculares lisas. Losresultados de los bioensayos de fijación y farmacológicos indican que se uneselectivamente al receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto losartán como su metabolitofarmacológicamente activo, el ácido carboxílico (E-3174), bloquean todas las accionesfisiológicas importantes de la angiotensina II, independientemente de su origen o víade síntesis.

Durante la administración de losartán, la eliminación de la retroacción negativa de laangiotensina II sobre la secreción de renina da lugar a un aumento de la actividad derenina plasmática que, a su vez, produce elevaciones de la angiotensina II en elplasma. Incluso con estas elevaciones, se mantienen la acción antihipertensiva y lasupresión de la concentración plasmática de aldosterona, lo que indica que se logra un

MINISTERIObloqueo eficaz de los receptores de angiotensina II. Se desconoce el efecto fisiológicodel aumento de angiotensina II en plasma.

Losartán se une selectivamente al receptor AT1, y no se une a otros receptoreshormonales o canales de iones importantes en la regulación cardiovascular, ni losbloquea. Además, losartán no inhibe la ECA (cininasa II), la enzima que degrada labradicinina. En consecuencia, losartán no va acompañado de efectos no directamenterelacionados con el bloqueo de los receptores AT1, como la potenciación de los efectosmediados por la bradicinina o la producción de edemas (losartán 1,7 %, placebo 1,9%). Las consecuencias potenciales sobre los receptores AT2 se desconocen.

Se ha demostrado que losartán bloquea las respuestas a angiotensina I y angiotensinaII sin modificar la respuesta a la bradicinina, un hallazgo compatible con elmecanismo de acción específico de losartán. Por el contrario, se ha visto que losinhibidores de la ECA bloquean las respuestas a la angiotensina I y aumentan lasrespuestas a la bradicinina sin alterar la respuesta a la angiotensina II, lo que permiteuna distinción farmacológica entre losartán y los inhibidores de la ECA.

En un estudio específicamente diseñado para valorar la incidencia de tos en pacientestratados con LOSARTÁN en comparación con pacientes tratados con inhibidores de laECA, la incidencia de tos reportada por los pacientes que recibieron LOSARTÁN ohidroclorotiazida fue similar y significativamente menor que en pacientes tratados conun inhibidor de la ECA. En adición, en un análisis global de 16 ensayos clínicos dobleciego, en 4131 pacientes, la incidencia de tos comunicada espontáneamente enpacientes tratados con LOSARTÁN fue similar (3.1%) a la de los pacientes tratadoscon placebo (2.6%) o hidroclorotiazida (4.1%), mientras que la incidencia en lostratados con el inhibidor de la ECA fue 8.8%.

En los pacientes hipertensos no diabéticos con proteinuria, la administración delosartán potásico reduce considerablemente esta proteinuria, la excreción fraccional dealbúmina y la IgG. Losartán mantiene el índice de filtración glomerular y reduce lafracción de filtración. En general, losartán provoca un descenso del ácido úrico sérico(generalmente <0,4 mg/dl) que persiste en el tratamiento crónico.

Losartán carece de efectos sobre los reflejos autonómicos, así como de efectosprolongados sobre la noradrenalina plasmática.

Estudios de hipertensiónEn los estudios clínicos, la administración de LOSARTÁN una vez al día a pacientescon hipertensión esencial leve a moderada produjo reducciones estadísticamentesignificativas de la presión arterial sistólica y diastólica; en los estudios clínicos semantuvo el efecto antihipertensivo hasta un año. La determinación de la presiónarterial con la concentración mínima (24 horas después de la administración) enrelación con la concentración máxima (5-6 horas después de la administración)demostró un descenso relativamente estable de la presión en 24 horas. El efectoantihipertensivo mostró un paralelismo con los ritmos diurnos naturales. La reducciónde la presión arterial al final del intervalo de dosificación fue de aproximadamente el70-80% del efecto observado 5-6 horas después de la dosis. La supresión de losartánen los enfermos hipertensos no produjo un rebote brusco de la presión arterial. A pesardel descenso importante de la presión arterial, la administración de LOSARTÁN notuvo efectos clínicamente importantes sobre la frecuencia cardíaca.

MINISTERIOLOSARTÁN es tan eficaz en hombres como en mujeres, y tanto en los hipertensosmás jóvenes (<65 años) como en los mayores (65 años). Aunque LOSARTÁN esantihipertensivo en todas las razas, al igual que ocurre con otros fármacos que actúansobre el sistema renina-angiotensina, en los hipertensos negros la respuesta media a lamonoterapia con losartán es inferior a la observada en los pacientes no negros.

Cuando se administra junto con diuréticos de tipo tiazídico, los efectos reductores dela presión arterial de LOSARTÁN son aproximadamente aditivos.

Estudio LIFEEl estudio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) fue unestudio aleatorio, triple ciego y activo, realizado en 9.193 pacientes hipertensos de 55 a80 años con hipertrofia ventricular izquierda confirmada por electrocardiograma. Lospacientes fueron distribuidos al azar para recibir LOSARTÁN 50 mg o atenolol 50 mguna vez al día. Si no se alcanzaba la presión arterial deseada (<140/90 mm Hg), seañadía primero hidroclorotiazida (12,5 mg) y, si era necesario, entonces seincrementaba la dosis de LOSARTÁN o atenolol hasta 100 mg una vez al día. Si eranecesario, se añadían otros antihipertensivos a excepción de inhibidores de la ECA,antagonistas de la angiotensina II o betabloqueantes para conseguir la presión arterialdeseada. La duración media del seguimiento fue de 4,8 años.

La variable principal fue la combinación de morbimortalidad cardiovasculardeterminada por una reducción en la incidencia combinada de muerte cardiovascular,accidente cerebrovascular e infarto de miocardio. Aunque la presión arterial disminuyósignificativamente a niveles similares en los dos grupos, el tratamiento conLOSARTÁN produjo una reducción del riesgo del 13,0% (p=0,021, IC del 95% 0,77-0,98), comparado con atenolol en pacientes que alcanzan la variable principalcombinada. El tratamiento con LOSARTÁN redujo el riesgo de accidentecerebrovascular en un 25% en relación a atenolol (p=0,001). Los índices de muertecardiovascular e infarto de miocardio no fueron significativamente diferentes entre losgrupos de tratamiento. El efecto de LOSARTÁN sobre la variable principal combinadapareció ser además de sus efectos beneficiosos sobre solamente el control de la presiónarterial. Los pacientes tratados con LOSARTÁN presentaron una reducción en losíndices del ECG de hipertrofia ventricular izquierda significativamente mayor encomparación con los pacientes tratados con atenolol.

Raza: En el estudio LIFE, los pacientes de raza negra tratados con atenolol tuvieron unmenor riesgo de experimentar la variable principal combinada comparados conpacientes de raza negra tratados con LOSARTÁN. Basados en el estudio LIFE, losbeneficios de LOSARTÁN sobre la morbimortalidad cardiovascular comparados conatenolol no se aplican a pacientes de raza negra con hipertensión e hipertrofiaventricular izquierda.

Insuficiencia cardíaca (Estudios ELITE I y ELITE II)En un estudio en pacientes con insuficiencia cardíaca no diseñado para evaluar demanera prospectiva los efectos sobre la mortalidad (ELITE I), se comparó un régimende LOSARTÁN 50 mg una vez al día (dosis inicial de 12,5 mg, ajustada a 25 mg y 50mg, una vez al día) frente a captopril 50 mg tres veces al día (dosis inicial de 6,25 mg,ajustada a 12,5 mg, 25 mg y 50 mg, tres veces al día). En este estudio, de 48 semanasde duración (n=722), los pacientes con insuficiencia cardíaca de Clase II-IV de laNYHA, se randomizaron para recibir LOSARTÁN o captopril. El objetivo primariodiseñado para evaluar si los pacientes con LOSARTÁN presentaban una incidencia dedisfunción renal persistente menor que los pacientes tratados con captopril; no seobservaron diferencias entre los pacientes tratados con LOSARTÁN y los tratadoscon captopril (en ambos, 10,5%). El objetivo secundario evidenció que LOSARTÁNhabía reducido el riesgo de mortalidad por todas las causas/hospitalización porinsuficiencia cardíaca en un 32% (p=0,075). Una observación inesperada fue queLOSARTÁN redujo el riesgo de muerte un 46% (desde un 8,7% con captopril a un4,8% con LOSARTÁN, p<0,05). Este beneficio superior sobre la supervivencia no seconfirmó en el estudio definitivo ELITE II, que se describe a continuación.

En un estudio en pacientes con insuficiencia cardíaca diseñado para evaluar de maneraprospectiva la mortalidad (ELITE II), se comparó un régimen de LOSARTÁN 50 mguna vez al día (dosis inicial de 12,5 mg, ajustada a 25 mg y 50 mg, una vez al día)frente a captopril 50 mg tres veces al día (dosis inicial de 12,5 mg, ajustada a 25 mg y50 mg, tres veces al día). En este estudio (n=3.152), los pacientes con insuficienciacardíaca de Clase II-IV de la NYHA, fueron sometidos a seguimiento duranteaproximadamente dos años (mediana de seguimiento, 1,5 años) para evaluar si eltratamiento con LOSARTÁN era superior a captopril en cuanto a la reducción de lamortalidad total. El objetivo primario no mostró una diferencia estadísticamentesignificativa entre LOSARTÁN y captopril en cuanto a reducir la tasa global demuerte (17,7% con LOSARTÁN y 15,9% con captopril, p=0,16). El objetivosecundario no mostró una diferencia estadísticamente significativa en la reducción dela muerte súbita cardíaca y/o de la parada cardíaca resucitada (9,0% con LOSARTÁNy 7,3% con captopril, p=0,08). El objetivo terciario de la mortalidad por todas lascausas y/o la hospitalización por todas las causas, no mostró diferenciaestadísticamente significativa entre LOSARTÁN y captopril (47,7% con LOSARTÁNy 44,9% con captopril, p=0,21).

En estos dos ensayos clínicos controlados en pacientes con insuficiencia cardíaca,LOSARTÁN fue por lo general bien tolerado, y el perfil de tolerancia de losartán fuesuperior al de captopril, medido por una incidencia significativamente menor deabandonos del tratamiento por efectos secundarios y una incidencia significativamentemenor de tos.

Enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria e hipertensión(Estudio RENAAL)El estudio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin IIReceptor Antagonist Losartan) demostró que losartán retrasa la evolución de laenfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2 no insulino dependiente yproteinuria. El RENAAL fue un estudio multicéntrico, aleatorio, controlado conplacebo y doble ciego, en el que se incluyeron 1.513 pacientes con diabetes tipo 2 conproteinuria y creatinina sérica de 1,3-3,0mg/dl, con o sin hipertensión. Se evaluaronlos efectos a largo plazo (media de 3,4 años) de LOSARTÁN sobre la progresión de lanefropatía y todas las causas de mortalidad. Los pacientes fueron distribuidos al azarpara recibir LOSARTÁN (de 50 a 100 mg una vez al día) o placebo, ambos añadidosal tratamiento antihipertensivo convencional previo, excluyendo los inhibidores de laECA y los antagonistas de la angiotensina II, para conseguir igual tensión arterialpredefinida de 140/90 mm Hg. En caso de que no se consiguiera controlar la TA, sepodía añadir al tratamiento otros fármacos antihipertensivos (diuréticos, antagonistasdel calcio, bloqueantes alfa o beta y fármacos de acción central). El 96.7% de lospacientes incluidos en el estudio fueron hipertensos y el 72% de los pacientes tomaronla dosis de 100 mg al día la durante la mayor parte del estudio.

MINISTERIOLa variable principal del estudio fue una variable combinada que incluía la duplicaciónde la creatinina sérica, insuficiencia renal terminal (necesidad de diálisis o transplante)o muerte por todas las causas. Los resultados mostraron que 327 pacientes (el 43,5%)tratados con LOSARTÁN frente a 359 pacientes (el 47,1%) presentaron alguno de loseventos de la variable principal combinada, lo que indica una reducción del riesgo del16,1% (p=0,022) para los pacientes tratados con losartán. Para valorar el efecto deltratamiento se analizaron subgrupos de población por sexo, edad, raza, región,duración de la hipertensión, proteinuria, niveles de creatinina sérica (entre otros); losresultados indicaron que el efecto de LOSARTÁN sobre la nefropatía fue favorable entodos los subgrupos analizados, aunque en el análisis preliminar el efecto pareció serno tan favorable en pacientes de raza negra e hispanoamericanos. No obstante, estasdiferencias no fueron estadísticamente significativas.

Cuando se analizaron los componentes de la variable principal, los resultadosmostraron una reducción del riesgo 25,3% (p=0,006) para el grupo tratado con losartánen el componente duplicación de la creatinina sérica; una reducción del riesgo del28,6% (p=0,002) en el componente progresión a insuficiencia renal terminal; unareducción del riesgo del 19,9% (p=0,009) en la combinación de los componentesprogresión a insuficiencia renal terminal o muerte; y una reducción del riesgo del21,0% (p=0,010) en la combinación de los componentes duplicación de la creatininasérica o progresión a insuficiencia renal terminal. Cuando se analizó de formaindividual el componente muerte por todas las causas, no se encontraron diferenciassignificativas entre los dos grupos de tratamiento.

Las variables secundarias del estudio fueron: el cambio en la proteinuria, la evoluciónde la enfermedad renal y la variable combinada de morbilidad y mortalidadcardiovascular (hospitalización por insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio,revascularización, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable omuerte cardiovascular). En cuanto al cambio en la proteinuria (ratio albúmina enorina/creatinina), se encontró una reducción media de la proteinuria del 34,3% en elgrupo tratado con LOSARTÁN (p<0,001) a lo largo del estudio. La progresión de laenfermedad renal fue medida por la pendiente del recíproco de la concentración de lacreatinina sérica a lo largo del tiempo. El tratamiento con LOSARTÁN redujo la tasade disminución de la función renal durante la fase crónica (cambios a partir de los 3meses de tratamiento) en un 13,9% (p=0,003) y en un 12.68% (p=0.009) en todas lasfases del estudio. En cuanto a la variable combinada de morbilidad y mortalidadcardiovascular, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre elgrupo tratado con LOSARTÁN (un 32.9%) y con placebo (un 35.2%) (p=0.253).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónTras administración oral, losartán se absorbe bien y sufre un metabolismo de primerpaso, formando un metabolito activo, el ácido carboxílico, y otros metabolitosinactivos. La biodisponibilidad sistémica de los comprimidos de losartán es deaproximadamente el 33%. Las concentraciones máximas medias de losartán y de sumetabolito activo se alcanzan al cabo de 1 hora y de 3-4 horas, respectivamente.Cuando se administró el fármaco con una comida estándar no se produjeron efectosclínicamente importantes sobre el perfil de concentración plasmática de losartán.

Distribución

MINISTERIOTanto losartán como su metabolito activo se unen a las proteínas plasmáticas,principalmente a la albúmina, en >99%. El volumen de distribución de losartán es de34 litros. Los estudios en ratas indican que losartán atraviesa la barrerahematoencefálica en grado escaso o nulo.

BiotransformaciónAlrededor del 14% de una dosis de losartán administrada por vía oral o intravenosa setransforma en su metabolito activo. Después de la administración oral o intravenosa delosartán potásico marcado con 14C, la radiactividad del plasma circulante se atribuyeprincipalmente a losartán y a su metabolito activo. En cerca del uno por ciento de lossujetos estudiados se observó una transformación mínima de losartán en su metabolitoactivo.

Además del metabolito activo, se forman metabolitos inactivos, incluyendo dosmetabolitos principales formados por hidroxilación de la cadena butil secundaria y unmetabolito de menor importancia, un N-2 tetrazol glucorónido.

EliminaciónEl aclaramiento plasmático de losartán y de su metabolito activo es de unos 600 y 50ml/min, respectivamente. El aclaramiento renal de losartán y de su metabolito activoes de unos 74 y 26 ml/min, respectivamente. Cuando se administra losartán por víaoral, alrededor del 4% de la dosis se elimina por la orina sin modificar, yaproximadamente el 6% de la dosis se excreta por la orina en forma de metabolitoactivo. La farmacocinética de losartán y de su metabolito activo es lineal con dosisorales de losartán potásico de hasta 200 mg.

Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y de sumetabolito activo descienden poliexponencialmente, con una semivida terminal deunas 2 horas y de 6-9 horas, respectivamente. Durante la administración de una dosisde 100 mg una vez al día, ni losartán ni su metabolito activo se acumulansignificativamente en el plasma.

Tanto la excreción biliar como la urinaria contribuyen a la eliminación de losartán y desus metabolitos. Tras una dosis oral de losartán marcado con 14C en el hombre,aproximadamente el 35% de la radiactividad se recupera en la orina, y el 58% en lasheces.

Características en los pacientesTras la administración oral a pacientes con cirrosis hepática alcohólica leve amoderada, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo eran,respectivamente, 5 y 1,7 veces mayores que las observadas en voluntarios varonesjóvenes.

Ni losartán ni su metabolito activo pueden ser eliminados por hemodiálisis.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No aplicable.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

MINISTERIO6.1 Relación de excipientes

Cada comprimido de LOSARTÁN ACOST 50 mg comprimidos recubiertos conpelícula contiene:

Núcleo:Almidón glicolato sódico (Tipo A)Celulosa microcristalinaEstearato de magnesioPovidonaSílice coloidal anhidra

Lámina de recubrimiento:Opadry blanco (OY-L-28900):Dióxido de titanioHipromelosaLactosa monohidratoMacrogol 4000

LOSARTÁN ACOST 50 mg comprimidos recubiertos con película contiene también4,24 mg (0,108 mEq) de potasio

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

LOSARTÁN ACOST 50 mg comprimidos recubiertos acondicionados en blisterPVC/PVDC/Aluminio y envase HDPE cerrados: 36 meses.LOSARTÁN ACOST 50 mg comprimidos recubiertos acondicionados en envaseHDPE una vez abierto: 6 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Para el acondicionamiento en blister de PVC/PVDC/Alu y envase de HPDE no serequieren condiciones especiales de conservación.

Para el acondicionamiento en envase de HPDE una vez abierto no conservar atemperatura superior a 25 ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

LOSARTÁN ACOST 50 mg comprimidos recubiertos con película se presenta en:- Blister de PVC/PVDC/Aluminio conteniendo 28 comprimidos recubiertos conpelículao alternativamente en botes de HPDE conteniendo 28 comprimidos recubiertos conpelícula.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

Ninguna especial


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACION

ACOST COMERCIAL GENERIC-PHARMA S.Lc/ Ferraz 10, 1º Izq28008 MADRIDESPAÑA

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN Junio 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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