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LOSENTRA SEMANAL 35 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 4 comprimidos

SANOFI AVENTIS, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Losentra semanal 35 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido recubierto con película contiene 35 mg de risedronato de sodio, equivalentes a32,5 mg de ácido risedrónico.Excipientes: cada comprimido recubierto con película contiene lactosa.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.Comprimido anaranjado ovalado con la inscripción RSN en un lado y 35 mg en el otro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, para reducir el riesgo de fracturas vertebrales.Tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica establecida, para reducir el riesgo de fractura decadera.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis recomendada en adultos es un comprimido de 35 mg administrado por vía oral una vez ala semana. El comprimido debe tomarse el mismo día de cada semana.

La absorción de risedronato se ve afectada por la comida, por lo tanto, para asegurar la absorciónadecuada, los pacientes deberán tomar Losentra semanal 35 mg al menos 30 minutos antes de laprimera ingesta del día de alimentos, de otros medicamentos o líquidos (distintos del aguacorriente).

Se debe indicar a los pacientes que si olvidan tomar una dosis, deberían tomar un comprimido deLosentra semanal 35 mg en el momento que lo recuerden. Los pacientes deben tomar uncomprimido una vez a la semana el mismo día que normalmente lo tomaban. No deben tomar doscomprimidos el mismo día.

El comprimido debe tragarse entero, sin masticarse y sin permitir que se deshaga en la boca. Parafacilitar el paso del comprimido al estómago Losentra debe tomarse estando en posición erguidacon un vaso de agua corriente (> 120 ml). Los pacientes no deben tumbarse al menos durante 30minutos después de haber tomado el comprimido (ver sección 4.4).

Deberá considerarse la administración de suplementos de calcio y vitamina D si la ingesta en ladieta no es suficiente.

Ancianos: Debido a que la población a la que va dirigido son mujeres postmenopáusicas no seconsidera necesario una recomendación específica de dosis para ancianos. Esto se refiere tambiéna personas muy mayores, de 75 años o más.

Insuficiencia renal: No se necesita un ajuste de la dosis para aquellos pacientes con insuficienciarenal de leve a moderada. El uso de risedronato está contraindicado en pacientes con insuficienciarenal grave (aclaramiento de creatinina menor a 30 ml/min) (ver secciones 4.3 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a risedronato o a cualquiera de sus excipientes.Hipocalcemia (ver sección 4.4).Embarazo y lactancia.Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

4.4 Advertencias y precauciones de uso

La eficacia de los bifosfonatos en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica se relacionacon la presencia de baja densidad mineral ósea (BMD-T score en cadera o espina lumbar -2,5SD) y/o fractura previa.La edad avanzada o factores de riesgo clínico para facturas solamente, no son razones suficientespara iniciar el tratamiento de la osteoporosis con un bifosfonato.La evidencia que avale la eficacia de los bifosfonatos incluyendo risedronato en mujeres muymayores (> 80 años) es limitada (ver sección 5.1).

Los bifosfonatos se han asociado con esofagitis, gastritis, úlceras esofágicas y úlcerasgastroduodenales. Por lo tanto, se deberá prestar atención:

- En pacientes con antecedentes de trastornos esofágicos, con retraso en el tránsito o vaciado e.j.estenosis o acalasia.- En pacientes que no puedan permanecer en posición erguida durante al menos 30 minutos trasla toma del comprimido.-Si el risedronato de sodio se administra a pacientes con problemas gastrointestinales superiores oesofágicos activos o recientes.

Los médicos que prescriben deben insistir a los pacientes en la importancia de las instruccionesposológicas y estar atentos a cualquier signo o síntoma de una posible reacción esofágica. Lospacientes deben ser instruidos para buscar la ayuda médica oportuna si ellos desarrollan síntomasde irritación esofágica tales como, disfagia, dolor al tragar, dolor retrosternal o ardor de estómago(o empeoramiento del ardor si ya existiese).

La hipocalcemia debe ser tratada antes de iniciar la terapia con Losentra semanal 35 mg. Otrosproblemas del metabolismo óseo y mineral (por ejemplo disfunción paratiroidea, hipovitaminosisD) deben tratarse al iniciar la terapia con Losentra semanal 35 mg.

Se han descrito casos de osteonecrosis maxilar, generalmente asociados a una extracción dentaly/o infección local (incluida osteomielitis) en pacientes con cáncer que están recibiendo diferentestratamientos incluyendo administración intravenosa primaria con bifosfonatos. La mayoría deestos pacientes estaban recibiendo también tratamiento con quimioterapia y corticoides. Tambiénse han descrito casos de osteonecrosis maxilar en pacientes con osteoporosis en tratamiento conbifosfonatos por vía oral.

MINISTERIOAntes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos en pacientes con factores concomitantes de riesgo(por ejemplo, cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticoides o poca higiene dental), se debeconsiderar un examen dental con las apropiadas medidas preventivas.

Mientras dure el tratamiento, estos pacientes deberían evitar cirugía dental preventiva, en lamedida de lo posible. En pacientes que desarrollan osteonecrosis maxilar durante el tratamientocon bifosfonatos, la cirugía dental puede exacerbar esta condición. Para aquellos pacientes querequieran cirugía dental, no hay datos que sugieran que la retirada del tratamiento conbifosfonatos reduzca el riesgo de osteonecrosis maxilar.

El médico responsable del tratamiento debe evaluar el beneficio/riesgo para cada paciente en basea su criterio clínico.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deinsuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben detomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios específicos de interacción, sin embargo no se han observadointeracciones clínicamente relevantes con otras especialidades farmacéuticas durante los ensayosclínicos. En los estudios de Fase III con risedronato en osteoporosis con dosis diarias, secomunicó el uso de ácido acetil salicílico o de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES)en un 33% y un 45% de pacientes, respectivamente. En estudios de Fase III con dosis semanales,se comunicó el uso de ácido acetil salicílico o de AINES en un 57 % y un 40 % de los pacientesrespectivamente. Entre los consumidores habituales de ácido acetil salicílico y de AINES (3 ó másdías a la semana) la incidencia de reacciones adversas en el tracto gastrointestinal superior fuesimilar en pacientes tratados con risedronato frente a los pacientes del grupo control.

Si se considerara oportuno, se puede tomar risedronato de forma concomitante con suplementosde estrógenos.

Los alimentos, líquidos (que no sean agua corriente) y los medicamentos que contengan cationespolivalentes (tales como calcio, magnesio, hierro y aluminio) pueden interferir en la absorción derisedronato y no deben tomarse al mismo tiempo. Por lo tanto, Losentra semanal 35 mg debetomarse al menos 30 minutos antes de la primera ingesta del día de alimentos, de otrosmedicamentos o líquidos.Risedronato no se metaboliza de forma sistémica, no induce las enzimas del citocromo P450 y sefija poco a las proteínas.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos suficientes del uso de risedronato en mujeres embarazadas. Los estudiosen animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgopotencial en humanos. Risedronato no debe utilizarse durante el embarazo ni en mujeres enperíodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

No se han observado efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maquinas.

4.8 Reacciones adversasEn un estudio multicéntrico, doble ciego, de un año de duración, comparativo de Losentra 5 mgfrente a Losentra semanal 35 mg en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, los perfilesgenerales de seguridad y tolerancia fueron similares. En nueve estudios fase III en osteoporosis dehasta 3 años de duración los perfiles generales de seguridad y tolerancia de Losentra 5 mg y deplacebo fueron similares. La mayoría de las reacciones adversas observadas en ensayos clínicosfueron de leves a moderadas en cuanto a gravedad y en general no fue necesario interrumpir eltratamiento.

Tabla 1Reacciones adversas frecuentes (>1/100, <1/10) consideradas posible oprobablemente relacionadasa,b con el medicamento en estudios de Fase III deosteoporosis de hasta 3 años de duraciónSistema corporalSistema en generalDolor 1,2 0,8 0,6 0,5Sistema digestivoDispepsia 3,5 4,2 4,5 4,1Nausea 2,9 4,2 4,3 4,0Dolor abdominal 2,5 3,5 3,5 3,3Estreñimiento 1,9 2,1 5,0 4,8Diarrea 1,6 1,9 3,0 2,7Alteracionesgastrointestinales 1,6 1,0 0,9 0,8Sistema musculoesqueléticoDolor musculoesquelético 3,7 3,1 2,1 1,9Sistema nerviosoDolor de cabeza 1,0 1,3 1,8 1,4a .Según evaluación del investigadorbSe presentan los efectos adversos aparecieron en > 1/100 y < de 1/10 en cualquiera de los grupos de tratamiento enun estudio de un año, o en >1/100 y <1/10 de los pacientes tratados con Losentra 5 mg diarios y con una mayorincidencia que en pacientes que recibieron placebo en estudios de hasta tres años

Tabla 2Reacciones adversas poco frecuentes (1/1000,<1/100) consideradas posible oprobablemente relacionadasa con el medicamento en estudios Fase III en osteoporosis, dehasta tres años de duración y asociados a bifosfonatosSistema corporal Losentra semanal Losentra 5 mg/día Actonel 5 mg /día Placebo %Sistema digestivoEsofagitis 0,6 0,6 0,9 0,9Úlcera esofágica 0,2 0,0 0,2 0,2Gastritis 0,0 1,0 0,9 0,7Disfagia 0,0 0,4 0,4 0,2Duodenitis 0,0 0,4 0,2 0,1Glositis 0,0 0,2 <0,1 0,1Estenosis esofágica 0,0 0,2 <0,1 0,0aSegún evaluación del investigador

Adicionalmente se han notificado las siguientes reacciones adversas durante los estudios clínicos:

Trastornos oculares:poco frecuente (>1/1.000, < 1/100 ) iritis

Exploraciones (hepatobiliar):raras (>1/10.000,< 1/1.000) Pruebas de la función hepática anormales

Resultados de laboratorio: Se ha observado en algunos pacientes una disminución leve,asintomática, pasajera y precoz de los niveles de fosfato y calcio en suero.

Las siguientes reacciones adversas se han notificado durante su uso postcomercialización(frecuencia desconocida):

Trastornos oculares:Iritis, uveitis.

Trastornos musculoesqueleticos y del tejido conectivo:Osteonecrosis de la mandíbula.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:Hipersensibilidad y reacciones de la piel, incluyendo angioedema, rash generalizado, urticaria yreacciones bullosas de la piel, algunas severas incluyendo casos aislados del síndrome de StevensJohnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos del sistema inmunológico:Reacción anafiláctica.

4.9 Sobredosis

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis aguda conrisedronato.

Puede esperarse una disminución del nivel de calcio en suero tras una sobredosis importante.También pueden aparecer en algunos de estos pacientes signos y síntomas de hipocalcemia.

Deben administrarse leche o antiácidos que contengan magnesio, calcio o aluminio con el fin defijarse a risedronato y reducir la absorción de risedronato. En los casos de sobredosis importante,debe considerarse el lavado gástrico para eliminar el risedronato no absorbido.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: BifosfonatosCódigo ATC: M05BA07.

MINISTERIOEl risedronato es un bifosfonato de piridinilo que se fija a la hidroxiapatita ósea e inhibe laresorción ósea mediada por los osteoclastos. Se reduce el recambio óseo mientras la actividadosteoblástica y la mineralización ósea se mantienen. En estudios preclínicos, el risedronatodemostró tener una potente actividad antiosteoclástica y antirresortiva, y aumentó de forma dosisdependiente la masa ósea y la resistencia biomecánica esquelética. Se confirmó la actividad delrisedronato de sodio midiendo los marcadores bioquímicos del recambio óseo durante los estudiosclínicos y farmacodinámicos. Se observó un descenso en los marcadores bioquímicos delrecambio óseo al mes de tratamiento, con un máximo descenso a los 3-6 meses. Los descensos delos marcadores bioquímicos del recambio óseo fueron similares con Losentra semanal 35 mg ycon Losentra 5 mg diarios, a los 12 meses.

Tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica:Una serie de factores de riesgo se asocian con la osteoporosis postmenopáusica incluyendo masaósea reducida, baja densidad mineral ósea, menopausia precoz, historia de tabaquismo yantecedentes familiares de osteoporosis. La consecuencia clínica de la osteoporosis son lasfracturas. El riesgo de fracturas aumenta con el número de factores de riesgo.

Basado en la Densidad mineral ósea (BMD) de la columna lumbar, Losentra semanal 35 mg(n=485) demostró ser terapéuticamente equivalente a Losentra 5 mg diarios (n=480) en un estudiodoble ciego, multicéntrico de un año en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis.El programa clínico para risedronato administrado una vez al día estudió el efecto de risedronatosobre el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera e incluía mujeres con menopausia precoz ytardía con fracturas y sin ellas. Se estudiaron dosis diarias de 2,5 mg y 5 mg y todos los grupos,incluyendo los grupos de control, recibieron calcio y vitamina D (si los niveles basales eranbajos). El riesgo absoluto o relativo de nuevas fracturas vertebrales y de cadera se estimóutilizando un análisis del tiempo hasta la primera fractura.

· Dos estudios controlados con placebo (n = 3.661) reclutaron a mujeres postmenopáusicas demenos de 85 años con fracturas vertebrales antes de iniciar el estudio. Risedronato 5 mg al díaadministrado durante 3 años redujo el riesgo de fracturas vertebrales nuevas en comparación conel grupo control. En mujeres con respectivamente al menos 2 ó al menos 1 fractura vertebral, lareducción de riesgo relativo fue del 49 % y del 41 % respectivamente (incidencia de nuevasfracturas vertebrales con risedronato 18,1 % y 11,3 %, con placebo 29,0 % y 16,3%,respectivamente). Se pudo observar un efecto del tratamiento ya desde el final del primer año detratamiento. También se demostraron beneficios en mujeres con fracturas múltiples desde el inicioRisedronato 5 mg, diarios también redujo la pérdida de altura anual comparada con la del grupocontrol.· Dos estudios más, controlados con placebo reclutaron mujeres post menopáusicas de más de70 años con o sin fracturas vertebrales iniciales. Se reclutaron mujeres entre 70 y 79 años con unaDensidad Mineral ósea de cuello femoral BMD T-score < -3 SD (rango del fabricante, es decir -2,5 SD utilizando NHANES III) y al menos un factor de riesgo adicional. Podían reclutarsemujeres de 80 años o más, en base a un solo factor de riesgo no esquelético para fractura decadera o una baja Densidad Mineral Ósea en cuello femoral. La significación estadística de laeficacia de risedronato frente a placebo solo se alcanza cuando se mezclan los dos grupos detratamiento de 2,5 mg y 5 mg. Los siguientes resultados se basan en un análisis a posteriori a delos subgrupos definidos por la práctica clínica y las definiciones actuales de osteoporosis:- En el subgrupo de pacientes con una densidad mineral ósea del cuello femoral T-score <-2,5 SD(NHANES III) y al menos una fractura vertebral al inicio, el risedronato administrado durante tresaños reduce el riesgo de fracturas de cadera en un 46 % en relación al grupo control (la incidenciade fractura de cadera en grupos de risedronato combinado 2,5 y 5 mg era 3,8 % y placebo 7,4 %).- Los datos sugieren que la protección es más limitada en mujeres muy ancianas (> 80 años). Estopuede deberse a una aumentada importancia de los factores no esqueléticos de la fractura decadera en edades avanzadas.En estos ensayos, los datos analizados desde las variables secundarias, indicaron una reduccióndel riesgo de nuevas fracturas vertebrales en pacientes con una baja Densidad Mineral Ósea encuello femoral con fracturas vertebrales y en pacientes baja Densidad Mineral Ósea en cuellofemoral con o sin fracturas vertebrales.

· 5 mg de risedronato al día administrado durante 3 años aumentó la densidad mineral ósea(DMO) en relación con el control, en la columna lumbar, el cuello femoral, el trocánter y lamuñeca, y mantuvo la densidad ósea en la diáfisis del radio.· En un año de seguimiento de la terapia tras tres años de tratamiento con 5 mg diarios derisedronato, se produjo una rápida reversibilidad del efecto supresor del risedronato sobre el ritmodel recambio óseo.· Las muestras de biopsia ósea de las mujeres postmenopáusicas tratadas con 5 mg derisedronato al día durante 2­3 años mostraron un descenso moderado esperado del recambio óseo.El hueso formado durante el tratamiento con risedronato tenía una estructura trabecular y unamineralización ósea normales. Estos datos, junto con la incidencia reducida de las fracturas,relacionadas con la osteoporosis en zonas vertebrales en mujeres con osteoporosis, parecenindicar que su efecto no perjudica a la calidad del hueso.· Los resultados endoscópicos de una serie de pacientes con diversos problemasgastrointestinales de moderados a graves, tanto en el grupo control como en el grupo de pacientestratados con risedronato, no mostraron evidencia de úlceras esofágicas, duodenales o gástricasrelacionadas con el tratamiento. En el grupo tratado con risedronato se observó duodenitisraramente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: La absorción tras una dosis oral es relativamente rápida (tmáx ~ 1 hora) y esindependiente de la dosis en el rango estudiado (estudio a dosis única 2,5 a 30 mg; estudios adosis múltiples 2,5 a 5 mg diarios y hasta 50 mg dosificados semanalmente). La biodisponibilidadoral media del comprimido es del 0,63% y disminuye cuando el risedronato se administra junto aalimentos. La biodisponibilidad fue similar en hombres y mujeres.

Distribución: El volumen de distribución medio en el estado estacionario es de 6,3 l/kg en loshumanos. La fijación a proteínas plasmáticas es de un 24%.

Metabolismo: No hay evidencia de metabolismo sistémico del risedronato de sodio.

Eliminación: Aproximadamente la mitad de la dosis absorbida se excreta por la orina en un plazode 24 horas, y el 85% de una dosis intravenosa se recupera en la orina tras 28 días. Elaclaramiento renal medio es de 105 ml/min. y el aclaramiento total medio es de 122 ml/min.,siendo la diferencia probablemente atribuida al aclaramiento debido a la adsorción ósea. Elaclaramiento renal no depende de la concentración, y existe una relación lineal entre elaclaramiento renal y el aclaramiento de la creatinina. El risedronato no absorbido se eliminainalterado por las heces. Tras la administración oral el perfil de concentración­ tiempo muestratres fases de eliminación con una vida media terminal de 480 horas.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

En estudios toxicológicos en rata y perro se observaron efectos tóxicos hepáticos dependientes dela dosis con risedronato de sodio, principalmente en forma de elevaciones enzimáticas concambios histológicos en rata. Se desconoce la relevancia clínica de estas observaciones. En rata yen perro se produjo toxicidad testicular con dosis orales de 20 mg/kg/día y 8 mg/kg/día,respectivamente. En roedores se observó con frecuencia irritación de las vías aéreas altasrelacionada con la dosis. Se han observado efectos similares con otros bifosfonatos. Se hanobservado también efectos en el tracto respiratorio inferior en los estudios a largo plazo enroedores, aunque no está clara la significación clínica de estos resultados. En estudios detoxicidad de la reproducción, a exposiciones próximas a las usadas en clínica, se observaroncambios en la osificación en el esternón y/o el cráneo de fetos de ratas tratadas e hipocalcemia ymortalidad en hembras preñadas a las que se dejó parir.No hubo evidencia de teratogenia a 3,2mg/kg/día en rata y a 10 mg/kg/día en conejo, aunque sólo se dispone de datos en un númeropequeño de conejos. La toxicidad maternal impidió el análisis de dosis superiores.Los datos preclínicos no revelaron un riesgo especial para los humanos basados en los estudiosconvencionales de genotoxicidad y carcinogénesis.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido: lactosa monohidratada, celulosa microcristalina, crospovidona, estearatode magnesio.

Cubierta pelicular: Dri-Klear (hipromellosa, macrogol 400, hidroxipropil celulosa, macrogol8000 y dióxido de silicio), Chroma-Tone white DDB-7536W (dióxido de titanio E171,hipromellosa), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo (E172).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Láminas de blister de PVC/ aluminio transparente en un estuche de cartón.Cajas conteniendo láminas de blister de 1, 2, 4, 10, 12 (3 x 4), ó 16 (4 x 4) comprimidos.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN:

Sanofi-aventis, S.A.Josep Pla 208019 Barcelona


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

68.650

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Fecha de la autorización: Abril 2007Fecha de la revalidación: 19 julio 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2007

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