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LOTREVE 10 mg comprimidos de liberacion prolongada; 60 comprimidos

JANSSEN-CILAG, S.A.

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DE PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Lotreve® 5 mg comprimidos de liberación prolongadaLotreve® 10 mg comprimidos de liberación prolongadaLotreve® 15 mg comprimidos de liberación prolongada


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Clorhidrato de oxibutinina 5 mgClorhidrato de oxibutinina 10 mgClorhidrato de oxibutinina 15 mg

Para excipientes ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido de liberación prolongada.

Comprimido redondo de color amarillo con "5 XL " impreso en tinta negra.Comprimido redondo de color rosa con "10 XL" impreso en tinta negra.Comprimido redondo de color gris con "15 XL" impreso en tinta negra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Lotreve está indicado para el tratamiento sintomático de la incontinencia urinaria de urgencia y/odel aumento de la frecuencia urinaria tal y como pueden ocurrir en pacientes con vejiga inestable.

4.2 Posología y forma de administración

Posología (adultos y ancianos)

Dosis inicial: La dosis inicial recomendada es de un comprimido de 5 mg una vez al día.

Ajuste de dosis / dosis de mantenimiento: Para alcanzar una dosis de mantenimiento conun balance adecuado de eficacia y tolerabilidad, después de mantener al menos duranteuna semana la dosis de 5 mg diarios, se debe aumentar la dosis a 10 mg una vez al día;posteriormente la dosis puede aumentarse o reducirse en 5 mg hasta lograr una dosis demantenimiento óptima. Debería haber un intervalo de al menos una semana entre cadacambio de dosis.

Dosis máxima: en los pacientes que precisen una dosis más alta; la dosis total diaria nodebe ser superior a 20 mg.

En pacientes que tomen actualmente oxibutinina de liberación inmediata, se aplicará elcriterio clínico para seleccionar la dosis adecuada de Lotreve. La posología debe ajustarse

a la dosis mínima con la que se consiga un equilibrio óptimo entre eficacia y tolerabilidad,teniendo en cuenta la dosis de liberación inmediata actualNo se ha establecido la seguridad y la eficacia de Lotreve en pacientes menores de 18años. No se recomienda el uso de Lotreve en niños.

Forma de administración

Lotreve debe tragarse entero con la ayuda de líquido y no se debe masticar, dividir nifragmentar.

Se debe informar a los pacientes de que la membrana del comprimido puede pasar por eltracto gastrointestinal sin sufrir modificaciones. Esto no altera la eficacia del producto.

Lotreve puede administrarse con o sin alimentos (véase 5.2 Propiedadesfarmacocinéticas).

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a oxibutinina o a cualquiera de los excipientes- Glaucoma de ángulo estrecho o cámara anterior plana- Miastenia grave- Retención urinaria- Trastorno obstructivo gastrointestinal, íleo paralítico o atonía intestinal- Colitis ulcerosa grave- Megacolon tóxico- Frecuencia urinaria y nicturia debido a insuficiencia renal o cardiaca.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Oxibutinina debe utilizarse con precaución en ancianos ya que pueden ser más sensibles alos efectos de este principio activo, así como en pacientes con insuficiencia renal ohepática.

Oxibutinina debe usarse con precaución en pacientes con trastornos de la motilidadgastrointestinal. Así mismo en aquellos con hernia de hiato, reflujo gastroesofágico ycuando se administre concomitantemente con medicamentos como los bifosfonatos yaque pueden causar o exacerbar una esofagitis

Oxibutinina debe utilizarse con precaución en pacientes con obstrucción vesicalclínicamente significativa ya que los fármacos anticolinérgicos podrían agravar estaobstrucción y causar retención urinaria.

Si existiera una infección del tracto urinario se debería instaurar un tratamientoantibacteriano adecuado.

Oxibutinina puede agravar los síntomas de hipertiroidismo, insuficiencia cardíacacongestiva, arritmias cardíacas, taquicardia, hipertensión e hipertrofia prostática. Se debede utilizar con precaución en pacientes con neuropatía autonómica, deterioro cognitivo yenfermedad de Parkinson.

Los fármacos anticolinérgicos, como la oxibutinina pueden producir visión borrosa ysomnolencia, por lo que debe advertirse, en este sentido, a los pacientes. Debe informarsea los pacientes que el alcohol puede aumentar la somnolencia (ver sección 4.7 Efectossobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas)

Cuando se utiliza oxibutinina en pacientes con fiebre o en medios con temperaturaselevadas, se puede producir postración por calor debido a una menor sudoración.Este medicamento contiene lactosa por lo que deberá ser tenido en cuenta en pacientescon problemas de absorción de glucosa o galactosa, galctosemia o insuficiencia delactasa.

Oxibutitina puede llevar a una disminución de la secreción de saliva que podría dar comoresultado la formación de caries dentales, periodontitis o candidiasis oral.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El uso concomitante de oxibutinina con otros fármacos anticolinérgicos u otros agentesque compiten con el metabolismo enzimático a través del CYP3A4 puede aumentar lafrecuencia o severidad de la sequedad de boca, estreñimiento y somnolencia.

Los agentes anticolinergicos podrían, potencialmente, alterar la absorción de algunosfármacos administrados concomitantemente debido a sus efectos anticolinérgicos sobre lamotilidad gastrointestinal.

Oxibutinina se metaboliza vía isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. Lasconcentraciones medias del clorhidrato de oxibutinina fueron aproximadamente dos vesmayores cuando se administró Lotreve junto con ketoconazol, un potente inhibidor delCYP3A4. Otros inhibidores del sistema enzimatico P4503A4 del citocromo tales comoagentes antimicóticos (ej.: ketoconazol y fluconazol) o antibióticos macrólidos (ej.:eritromicina) podrían alterar la farmacocinética de oxibutinina. No se conoce la relevanciaclínica de esta interacción potencial. Se debe tener precaución cuando se administreconcomitantemente con tales fármacos.

La actividad anticolinérgica de oxibutinina aumenta cuando se usa junto con otros fármacosanticolinérgicos o con fármacos con actividad anticolinérgica tales como amantidina y otrosfármacos anticolinérgicos para el tratamiento del parkinson (ej.: bipirideno, levodopa),antihistamínicos, antipsicóticos (ej.: fenotiazinas, butirofenonas, clozapina), quinidina,antidepresivos tricíclicos, atropina y compuestos antiespasmódicos relacionados con la atropina,dipiridamol.

Los agentes anticolinérgicos pueden disminuir el efecto de los procinéticos. Sin embargo,la interacción entre los procinéticos y oxibutinina no ha sido estudiada.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo hay datos adecuados sobre el uso de oxibutinina en mujeres embarazadas. Losestudios en animales han mostrado una toxicidad reproductiva mínima (ver sección 5.3).Lotreve sólo debe utilizarse durante el embarazo si el efecto beneficioso esperado superael riesgo.

LactanciaCuando se utiliza oxibutinina durante la lactancia, se excreta una pequeña cantidad en laleche de la madre. Por tanto, no se recomienda la lactancia durante el uso de oxibutinina.4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Como oxibutinina puede producir somnolencia o visión borrosa, se debe recomendar al pacienteprecaución a la hora de realizar actividades que requieren un estado de alerta mental, como laconducción de vehículos, el uso de maquinaria o la realización de trabajos peligrosos mientrastoma este fármaco.

4.8 Reacciones adversas

En los ensayos clínicos con Lotreve (n=1006), las reacciones adversas se debieronprincipalmente a los efectos anticolinérgicos de oxibutinina. Al igual que otrasformulaciones de oxibutinina, la sequedad de boca ha sido el efecto adverso notificadocon más frecuencia.Estimación de frecuencias: Muy frecuente 10 %; frecuente 1 % a <10 %;infrecuente 0,1 % a <1 %; raro 0,01 % a <0,1 %; muy raro <0,01 %.Trastornos del sistema linfático y sanguíneo: Raro: leucopenia, trombocitopenia.

Trastornos cardiacos: Frecuente: palpitaciones. Infrecuente: arritmia, arritmia atrial,bradicardia, bloqueo de rama, arritmia nodal, extrasístole supraventricular.

Trastornos de los ojos: Frecuentes: visión borrosa, sequedad ocular. Infrecuentes:Conjuntivitis. Raro: Diplopia, glaucoma, fotofobia.

Trastornos gastrointestinales: Muy Frecuente: Sequedad de boca. Frecuentes:Estreñimiento, diarrea, nauseas, dispepsia, dolor abdominal, disgeusia, flatulencia, reflujogastroesofágico. Infrecuente: disfagia, vómitos, ulceraciones de la boca, distensiónabdominal, glositis, estomatitis. Raro: anormalidades de la defecación, estenosis esofágicaadquirida, gastritis, gastroenteritis viral, hernia, trastornos rectales, atonía gástrica,trastornos de la lengua, edema de lengua.

Generales: Frecuente: Astenia, sequedad de las mucosas. Infrecuentes: dolor torácico,dolor, sensación de necesidad de beber. Raro: rigor, fiebre, síntomas gripales,indisposición, dolor pélvico.

Trastornos del sistema inmune: Raro: hipersensibilidad.

Hallazgos: Infrecuente: electrocardiograma alterado, aumento de urea en sangre, aumentode la creatinina sérica. Raro: aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la lactasadeshidrogenasa sérica, aumento de la aspartato-aminotransferasa sérica, aumento de laalanina aminotrasferasa sérica.

Trastornos metabólicos y de la nutrición: Frecuente: Edema periférico. Infrecuentes:Anorexia, edema, deshidratación, hiperglucemia. Raro: aumento del apetito.

Trastornos de tejido conectivo y musculoesquelético: Infrecuente: calambre muscular,dolor de espalda, mialgia. Raro: Artralgia, artritis.

Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: somnolencia, jaquecas, mareos, insomnio,nerviosismo, confusión. Infrecuente: pesadillas, parestesia, vértigo. Raro: hipertonía,temblores, tinitus.Trastornos psiquiátricos: Infrecuentes: ansiedad, depresión.

Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: trastornos de la micción, volumen urinarioresidual, retención urinaria, infección del tracto urinario, hematuria, nicturia, piuria,urgencia en la micción. Raro: incontinencia urinaria, orina anormal, trastorno urogenital.

Trastornos de las mamas y el sistema reproductivo: Infrecuente: dolor pectoral, vaginitis.Raro: trastorno vulvovaginal, trastorno cervical uterino, secreción genital.

Trastornos mediastínicos, torácicos y respiratorios: Frecuente: faringitis. Infrecuentes:tos, rinitis, ronquera, epístaxis, infecciones del tracto respiratorio alto, disnea, sinusitis.Raro: bronquitis, laringitis, edema laríngeo, trastorno respiratorio, aumento de laproducción de esputos.

Trastorno del tejido subcutáneo y piel: Frecuente: piel seca. Infrecuente; Prurito, rash,acné, urticaria, edema facial, alopecia, eczema, trastornos de las uñas, decoloración de lapiel, anhidrosis. Raro: trastornos del cabello, rash maculo-papular, granuloma, aumentode la sudoración, reacciones de fotosensibilidad.

Trastornos vasculares: Infrecuente: Hipertensión, vasodilatación, migraña. Raro:hipotensión, flebitis, equimosis.

En estudios clínicos, la sequedad de boca se ha notificado con menos frecuencia conLotreve que con formulaciones de oxibutinina de liberación inmediata.

Las reacciones adversas fueron por lo general proporcionales a la dosis. En pacientes queprecisaban dosis finales de 5 ó 10 mg de Lotreve, la incidencia relativa de sequedad deboca aparecida con cualquier nivel de dosis fue 1,8 veces menor que en los pacientes quenecesitaron dosis finales >10 mg.

Experiencia post-comercializaciónTras la comercialización de clorhidrato de oxibutinina se han notificado raramente efectosadversos tales como alucinaciones, convulsiones y disfunción eréctil.

4.9 Sobredosis

Los síntomas de sobredosis con oxibutinina cursan desde una intensificación de lostrastornos habituales del SNC (desde intranquilidad y excitación hasta una conductapsicótica), a cambios circulatorios (rubicundez facial, descenso de la presión arterial,insuficiencia circulatoria, etc.), insuficiencia respiratoria, parálisis y coma.

Las medidas a tomar son:

1) administración de carbón activado2) inyección intravenosa lenta de fisostigmina:

Adultos: 0,5 a 2,0 mg i.v. lentamente, repetida después de 5 minutos si esnecesario, hasta un máximo de 5 mg.

La fiebre debe recibir tratamiento sintomático con la aplicación de paños húmedos obolsas de hielo.En caso de intranquilidad o excitación pronunciada, se puede administrar diazepam 10 mgcomo inyección intravenosa. La taquicardia puede tratarse con propranolol intravenoso yla retención urinaria con sondaje vesical.

En caso de que efectos similares a los provocados por el curare progresen a parálisis delos músculos respiratorios, será necesario aplicar ventilación mecánica.

Para el tratamiento de la sobredosis debe considerarse la liberación continuada deoxibutinina a partir de Lotreve. Se debe vigilar a los pacientes durante un periodo mínimode 24 horas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiespasmódicos urinarios, Código ATC: G04B D04.

Mecanismo de acción: Oxibutinina actúa como un antagonista competitivo de laacetilcolina a nivel del receptor muscarínico post-ganglionar, dando como resultado unarelajación de la musculatura lisa de la vejiga.Efectos farmacodinámicos: Estudios cistométricos en pacientes con vejiga hiperactiva,caracterizada por inestabilidad o hiperreflexia del detrusor, han demostrado que laoxibutinina aumenta la capacidad máxima de la vejiga urinaria y el volumen para laprimera contracción del detrusor. Por tanto, oxibutinina disminuye la urgencia urinaria yla frecuencia tanto de los episodios de incontinencia como de micción voluntaria.

Oxibutinina es una mezcla racémica de los isómeros R y S (50:50). Su actividadantimuscarínica reside predominantemente en el isómero R. El isómero R de laoxibutinina muestra mayor selectividad por los subtipos muscarínicos M1 y M3(predominantes en el músculo detrusor de la vejiga y en la glándula parótida) encomparación con el subtipo M2 (predominante en el tejido cardiaco). El metabolito activo,N-desetiloxibutinina tiene una actividad farmacológica sobre el músculo detrusor humanosimilar a la mostrada por oxibutinina en estudios in vitro pero tiene una afinidad mayorpara actuar sobre el tejido la glándula parótida. La base libre de oxibutinina esfarmacológicamente equivalente al clorhidrato de oxibutinina.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la primera dosis de Lotreve, las concentraciones plasmáticas de oxibutininaaumentan durante 4 a 6 horas; posteriormente, se mantienen unas concentracionesestables durante 24 horas, con lo que se reducen al mínimo las fluctuaciones entre lasconcentraciones máximas y mínimas asociadas con las formulaciones de liberacióninmediata de oxibutinina.

La biodisponibilidad relativa de R-oxibutinina y de S-oxibutinina a partir de Lotreve sondel 156% y 187%, respectivamente, comparada con la de oxibutinina. Después de unadosis única de 10 mg de Lotreve, las concentraciones plasmáticas máximas deR-oxibutinina y de S-oxibutinina, alcanzadas después de 12,7±5,4 y 11,8±5,3 horas,respectivamente, son de 1,0±0,6 y de 1,8±1,0 ng/ml, y los perfiles de concentraciónplasmática-tiempo de ambos enantiómeros tienen una forma similar. La semivida deeliminación es de 13,2±10,3 horas para R-oxibutinina y de 12,4±6,1 horas para S-oxibutinina.

Las concentraciones plasmáticas de oxibutinina en estado de equilibrio se consiguen eltercer día de administración continuada de Lotreve, sin acumulación del fármaco nicambios en los parámetros farmacocinéticos de oxibutinina y desetiloxibutinina.

Los parámetros farmacocinéticos de oxibutinina y desetiloxibutinina (Cmáx y AUC) sonproporcionales a la dosis después de la administración de 5-20 mg de Lotreve.

Las propiedades farmacocinéticas de Lotreve fueron similares en todos los pacientesestudiados, con independencia del sexo o la edad y no están influidas por laadministración de alimentos.

Las propiedades farmacocinéticas de los comprimidos de Lotreve no se han estudiado enniños ni en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

La oxibutinina se metaboliza mayoritariamente en el hígado, principalmente por elsistema enzimático del citocromo P450, en particular CYP3A4 que se localizafundamentalmente en el hígado y en la pared intestinal. La biodisponibilidad absoluta deoxibutinina de liberación inmediata se ha estimado en un 2-11%. Después de laadministración intravenosa de 5 mg de oxibutinina, el aclaramiento y el volumen dedistribución se estimaron en 26 l/h y 193 l respectivamente. Menos del 0,1 % de la dosisadministrada se elimina sin cambios en la orina. Los productos de su metabolismo son elácido fenilciclohexilglucólico, que es inactivo farmacológicamente, y ladesetiloxibutinina, que es activa farmacológicamente. Después de la administración deLotreve, las concentraciones plasmáticas de R- y S-desetiloxibutinina sonrespectivamente del 73% y 92% de las concentraciones observadas con formulaciones deliberación inmediata de oxibutinina.Se desconoce la unión de oxibutinina a proteínas plasmáticas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se han observado efectos genotóxicos ni carcinógenos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Comprimidos de 5 mg:Butilhidroxitolueno (E321), acetato de celulosa 398-10, hipromelosa 5cp, macrogol 3350,estearato magnésico, óxidos de polietileno 200K y 2000K, cloruro sódico, óxido de hierronegro (E172), óxido de hierro amarillo (E172) y lactosa anhidra.Capa de recubrimiento: óxido de hierro amarillo (E172), hipromelosa 3cp y 6 cp,macrogol 400, polisorbato 80 y dióxido de titanio (E171)Tinta para impresión: óxido de hierro negro (E172), hipromelosa 6 cp, alcoholisopropílico, propilenglicol y agua purificada.

Comprimidos de 10 mg:Butilhidroxitolueno (E321), acetato de celulosa 398-10, hipromelosa 5cp, macrogol 3350,estearato magnésico, óxidos de polietileno 200K y 2000K, cloruro sódico, óxido de hierronegro (E172), óxido de hierro rojo (E172) y lactosa anhidra.Capa de recubrimiento: óxido de hierro rojo (E172), hipromelosa 3cp y 6 cp, macrogol400, polisorbato 80 y dióxido de titanio (E171)Tinta para impresión: óxido de hierro negro (E172), hipromelosa 6 cp, alcoholisopropílico, propilenglicol y agua purificada.

Comprimidos de 15 mg:Butilhidroxitolueno (E321), acetato de celulosa 398-10, hipromelosa 5cp, macrogol 3350,estearato magnésico, óxidos de polietileno 200K y 2000K, cloruro sódico, óxido de hierronegro (E172) y lactosa anhidra.Capa de recubrimiento: óxido de hierro negro (E172), hipromelosa 3cp y 6 cp, macrogol400, polisorbato 80 y dióxido de titanio (E171)Tinta para impresión: óxido de hierro negro (E172), hipromelosa 6 cp, alcoholisopropílico, propilenglicol y agua purificada.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

24 meses para los comprimidos de 5 mg18 meses para los comprimidos de 10 mg y 15 mg

6.4 Precauciones especiales de conservación

Mantener el envase perfectamente cerrado para proteger de la humedad. No conservar atemperatura superior a 25 C.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Frascos de polietileno de alta densidad con cierre a prueba de niños y desecante. Frascosde 30 y 60 comprimidos.

6.6 Instrucciones de uso / manipulación

No especificadas.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag, S.A.Paseo de Las Doce Estrellas, 5-728042 ­ MadridEspaña

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Lotreve 5 mg comprimidos de liberación prolongada: 66.081Lotreve 10 mg comprimidos de liberación prolongada: 66.080Lotreve 15 mg comprimidos de liberación prolongada: 66.082

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

Mayo 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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