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LOVASTATINA APHAR 20MG 28 COMPRIMIDOS

REDDY PHARMA IBERIA, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

LOVASTATINA APHAR 20 mg comprimidos EFGLOVASTATINA APHAR 40 mg comprimidos EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

LOVASTATINA APHAR 20 mg comprimidos:Lovastatina (DOE), 20 mg

LOVASTATINA APHAR 40 mg comprimidos:Lovastatina (DOE), 40 mg

Para excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

LOVASTATINA APHAR 20 mg comprimidos: los comprimidos de lovastatina aphar 20 mgcomprimidos son ranurados

LOVASTATINA APHAR 40 mg comprimidos: los comprimidos de lovastatina aphar 20 mgcomprimidos son ranurados


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

HIPERCOLESTEROLEMIAReducción de los niveles elevados de colesterol total y colesterol LDL en pacientes conhipercolesterolemia primaria cuando la respuesta a la dieta y otras medidas solas ha sidoinadecuada.

ATEROSCLEROSIS CORONARIATratamiento, junto con dieta apropiada, para enlentecer la progresión de la aterosclerosiscoronaria en pacientes hipercolesterolémicos con cardiopatía coronaria.

4.2. Posología y forma de administración

El paciente debe seguir una dieta hipocolesterolemiante estándar antes de recibir lovastatina ydebe continuar con esta dieta durante el tratamiento con lovastatina.

Hipercolesterolemia

La dosis inicial recomendada es de 20 mg al día, como dosis única, con la cena. Se ha demostradoque una dosis única diaria con la cena es más efectiva que la misma dosis administrada con eldesayuno, quizás porque el colesterol se sintetiza principalmente por la noche. En los pacientescon hipercolesterolemia leve a moderada se puede iniciar el tratamiento con 10 mg diarios delovastatina.

Si se necesitan, los ajustes en la dosis se harán a intervalos de no menos de 4 semanas, hasta unmáximo de 80 mg diarios, administrados en una sola toma, o en dos tomas al día, con el desayunoy la cena. Dos tomas al día son algo más efectivas que la misma dosis en una sola toma diaria.

La dosis de lovastatina debe ser reducida si los niveles de colesterol LDL descienden por debajode 75 mg/100 ml (1,94 mmol/l) o los niveles de colesterol total descienden por debajo de 140mg/100 ml (3,6 mmol/l).

Aterosclerosis coronaria

En los ensayos de aterosclerosis coronaria en los que se utilizó lovastatina con o sin tratamientoconcomitante, se utilizaron dosis de 20 a 80 mg al día, administrados como una dosis única o envarias tomas. En los dos ensayos en que se utilizó lovastatina sola, se redujo la dosis si el nivelplasmático de colesterol total descendía por debajo de 110 mg/dl (2,85 mmol/l) o si el colesterolLDL descendía por debajo de 80 mg/dl (2,1 mmo/l), respectivamente.

Terapia concomitante

Lovastatina es efectiva sola o en combinación con resinas secuestradoras de ácidos biliares.

En pacientes tratados con ciclosporina, fibratos o niacina concomitantemente con lovastatina ladosis máxima recomendada en general no debe ser superior a 20 mg/día (véase 4.4. Advertenciasy precauciones especiales de empleo, Efectos musculares).

Dosis en la insuficiencia renal

Puesto que la lovastatina no sufre una excreción renal significativa, no debe ser necesariomodificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada.

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), lasdosificaciones mayores de 20 mg diarios deben ser cuidadosamente consideradas y, si se juzgannecesarias, se deben administrar con precaución (véase 4.4. Advertencias y precaucionesespeciales de empleo, Efectos musculares).

Uso en pediatría

No se ha establecido la seguridad y efectividad en niños.

4.3. Contraindicaciones

· Hipersensibilidad a cualquier componente del preparado.· Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes no explicadas de las transaminasasséricas.· Terapia concomitante con el bloqueante de los canales del calcio del grupo tetralolmibefradil (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectosmusculares).· Embarazo y lactancia (véase también 4.6. Embarazo y lactancia).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleoEfectos musculares

Lovastatina y otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa producen esporádicamente miopatía,que se manifiesta como dolor o debilidad muscular asociados a elevaciones muy importantes delos niveles de creatinquinasa (CK) (> 10 x el límite superior de la normalidad). Se ha comunicadola aparición de rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a la mioglobinuria,de forma muy aislada, aunque puede aparecer en cualquier momento. En una extensión de laevaluación clínica de lovastatina (estudio EXCEL), hubo un caso de miopatía entre los 4.933pacientes asignados aleatoriamente a 20-40 mg al día de lovastatina durante 48 semanas, y 4 entrelos 1.649 pacientes asignados aleatoriamente a la dosis de 80 mg al día. Cuando se interrumpió oretiró el tratamiento farmacológico en estos pacientes, los síntomas musculares y las elevacionesde CK se resolvieron rápidamente. El riesgo de miopatía aumenta con el tratamiento concomitantecon determinados fármacos, algunos de los cuales estaban excluidos por el diseño del estudioEXCEL.

Miopatía causada por interacciones farmacológicas

La incidencia y la gravedad de la miopatía aumentan con la administración concomitante deinhibidores de la HMG-CoA reductasa con fármacos que pueden producir miopatía cuando seadministran como monoterapia, como gemfibrocilo y otros fibratos, y niacina (ácido nicotínico) adosis hipolipidemiantes ( 1 g/día).

Además, el riesgo de miopatía puede aumentar con niveles altos de actividad inhibidora de HMG-CoA reductasa en plasma. Lovastatina y otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa sonmetabolizados por la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). Algunos fármacos que soninhibidores potentes de esta vía metabólica pueden elevar el nivel plasmático de la actividadinhibidora de la HMG-CoA reductasa a incrementar el riesgo de miopatía. En este grupo seincluyen la ciclosporina, un antagonista del calcio de la clase tetralol mibefradil, los antimicóticosazólicos itraconazol y ketoconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, losinhibidores de la proteasa del VIH y el antidepresivo nefazodona.

Reducción del riesgo de miopatía

1. Medidas generales

Los pacientes que inicien tratamiento con lovastatina deben ser advertidos del riesgo de miopatía,informándoles de la necesidad de comunicar inmediatamente la aparición no explicada de dolormuscular, cansancio o debilidad. Un nivel de CK mayor de 10 x límite superior normal en unpaciente con síntomas musculares no explicados indica miopatía. Debe interrumpirse eltratamiento con lovastatina si se diagnostica o se sospecha una miopatía. En la mayoría de loscasos, se consigue la resolución de los síntomas musculares y de las elevaciones de CK con lainterrupción precoz del tratamiento.

Muchos de los pacientes con rabdomiólisis tenían historias médicas complicadas. Algunospresentaban insuficiencia renal preexistente, habitualmente como consecuencia de una diabetes delarga evolución. En estos pacientes, el aumento de la dosis debe realizarse con precaución.Además, como no se conocen consecuencias adversas debidas a la interrupción transitoria deltratamiento, debe detenerse el tratamiento con lovastatina varios días antes de una intervenciónquirúrgica programada y cuando aparezca un problema médico o quirúrgico agudo importante.

2. Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones farmacológicas (véasearriba)

Los médicos que se plantean el tratamiento combinado con lovastatina y algunos de los fármacosresponsables de interacciones deben sopesar los beneficios y los riesgos, y vigilar cuidadosamentela aparición de signos y síntomas de dolor muscular, cansancio o debilidad en los pacientes,especialmente durante los primeros meses de tratamiento y durante los períodos de aumento de ladosis de alguno de los fármacos. Debe valorarse la realización de determinaciones periódicas deCK en estas situaciones, aunque no puede asegurarse que dicha vigilancia prevenga la miopatía.

Debe evitarse el uso combinado de lovastatina con fibratos o niacina, salvo que sea probable queel beneficio de una mayor alteración de los niveles lipídicos compense al riesgo elevado de estacombinación de fármacos. Se han utilizado combinaciones de fibratos o niacina con dosis bajas delovastatina sin miopatía en ensayos clínicos pequeños a corto plazo con vigilancia minuciosa. Laadición de estos fármacos a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa proporciona típicamenteuna escasa reducción adicional de los niveles de colesterol LDL, aunque pueden obtenerlereducciones adicionales de los triglicéridos e incrementos adicionales de los niveles de colesterolHDL. Si es necesario utilizar uno de estos fármacos junto con lovastatina, la experiencia clínicaindica que el riesgo de miopatía es menor con la niacina que con los fibratos.

En pacientes tratados de forma concomitante con ciclosporina, fibratos o niacina, la dosis delovastatina generalmente no debe ser mayor de 20 mg/día (véase 4.2. Posología y forma deadministración, Terapia concomitante), ya que el riesgo de miopatía aumenta notablemente condosis más altas. No se recomienda el uso concomitante de lovastatina con itraconazol,ketoconazol, eritromicina o claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, o nefazodona. Sino se dispone de ninguna alternativa para un tratamiento breve con itraconazol, ketaconazol,eritromicina o claritromicina, debe considerarse una suspensión breve de la administración delovastatina durante dicho tratamiento, ya que no se conocen consecuencias adversas de lasinterrupciones breves del tratamiento prolongado con agentes hipocolesterolemiantes. Estácontraindicado el uso de mibefradil junto con lovastatina. Debe evitarse el uso concomitante deotros fármacos con un conocido efecto inhibidor potente de CYP3A4; a dosis terapéuticas, salvoque los beneficios del tratamiento de combinación compensen el aumento del riesgo.

Efectos hepáticos

En los ensayos clínicos iniciales unos cuantos pacientes presentaron aumentos marcados de lastransaminasas (a más de 3 veces el límite superior normal) 3 a 12 meses después de iniciar eltratamiento con lovastatina, pero sin el desarrollo de síntomas de ictericia u otros signos osíntomasclínicos. No hubo evidencia de hipersensibilidad. Algunos de estos pacientes presentaban pruebasde función hepática alteradas antes del tratamiento con lovastatina y/o consumían cantidadesconsiderables de alcohol. En aquellos pacientes en los cuales se suspendió el fármaco porelevación de las transaminasas, los niveles de transaminasas disminuyeron lentamente hastaobtener valores pretratamiento.

En el estudio EXCEL de 48 semanas realizado en 8.245 pacientes, la frecuencia de los aumentosmarcados de las transaminasas (a más de 3 veces el límite superior normal) en pruebas sucesivasfue de 0,1% con placebo, y de 0,1% con 20 mg diarios de lovastatina, 0,9% con 40 mg diarios, y1,5% con 80 mg diarios.

Se recomienda realizar pruebas de transaminasas antes de comenzar el tratamiento, y 4-6 mesesdespués, sobre todo en pacientes que tienen pruebas hepáticas anormales y/o ingieren cantidadessustanciales de alcohol, así como en pacientes en los que la dosis se aumenta a 40 mg/día o más.

Si los valores de transaminasas se elevan por encima de tres veces el limite superior normal debesopesarse el riesgo de continuar el tratamiento con lovastatina frente a los beneficios que se esperaobtener. El control de transaminasas debe repetirse puntualmente, si estas elevaciones sonpersistentes o progresivas debe suspenderse el fármaco.

Al igual que con otros fármacos hipolipemiantes, se han descrito elevaciones moderadas (menosde tres veces el limite superior normal) de las transaminasas séricas durante el tratamiento conlovastatina (véase 4.8. Reacciones adversas). Estos cambios tras el inicio de la terapia conlovastatina, aparecieron pronto, fueron usualmente transitorios y no se acompañaron de síntomas;no se requirió la interrupción del tratamiento.

El fármaco debe usarse con precaución en pacientes con una historia pasada de enfermedadhepática. La enfermedad hepática activa es una contraindicación para el uso de lovastatina (véase4.3. Contraindicaciones).

Evaluaciones oftalmológicas

En ausencia de cualquier tratamiento farmacológico, es de esperar que la frecuencia de opacidadesdel cristalino aumente con el paso del tiempo, como resultado del envejecimiento. Los datosactuales a largo plazo de los estudios clínicos no indican ningún efecto adverso de lovastatinasobre el cristalino humano.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños.

Pacientes de edad avanzada

En un estudio controlado en pacientes mayores de 60 años, la eficacia de la lovastatina fue similara la observada en el total de pacientes tratados y no hubo ningún aumento apreciable de lafrecuencia de efectos adversos clínicas o de laboratorio.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica

En pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, lovastatina ha sido menos efectiva,posiblemente debido a que estos pacientes no tienen receptores para LDL funcionantes.

Lovastatina parece causar, probablemente, más aumento de las transaminasas (véase 4.8.Reacciones adversas) en estos pacientes homocigóticos.

Hipertrigliceridemia

Lovastatina tiene solo un moderado efecto hipotrigliceridemiante y no está indicado cuando lahipertrigliceridemia es la anomalía de más importancia (por ejemplo, hiperlipemias tipos I, IV yV).

Advertencias sobre excipientes

Por contener butilhidroxianisol como excipiente puede ser irritante de ojos, piel y mucosas.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Gemfibrocilo y otros fibratos, dosis hipolipidemiantes ( 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico)

Estos fármacos elevan el riesgo de miopatía cuando se administran concomitantemente conlovastatina, probablemente debido a que pueden producir miopatía cuando se administran comomonoterapia (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectos musculares).No se dispone de ninguna información que indique que estos agentes influyen en lafarmacocinética de lovastatina.

Interacciones con CYP3A4

Lovastatina no tiene actividad inhibidora sobre CYP3A4; por consiguiente, no es de esperar queafecte a los niveles plasmáticos de otros fármacos metabolizados por CYP3A4. Sin embargo,lovastatina por si misma es un sustrato de CYP3A4. Los inhibidores potentes de CYP3A4 puedenelevar el riesgo de miopatía al aumentar el nivel plasmático de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa durante el tratamiento con lovastatina. Estos inhibidores son ciclosporina,mibefradil, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, los inhibidores de la proteasadel VIH y nefazodona (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectosmusculares).

El zumo de pomelo contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y que puedenaumentar los niveles plasmáticos de fármacos metabolizados por CYP3A4. El efecto del consumohabitual (un vaso de 250 ml al día) es mínimo (aumento del 34 % en la actividad inhibidora activade la HMG-CoA reductasa en plasma, medido por el área bajo la curva de concentración-tiempo)y carece de importancia clínica. Sin embargo, grandes cantidades (más de 1 litro al día) aumentansignificativamente el nivel plasmático de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasadurante el tratamiento con lovastatina, por lo que deben evitarse.

Derivados cumarínicos

Cuando se administran concomitantemente lovastatina y anticoagulantes cumarínicos el tiempo deprotrombina puede aumentan en algunos pacientes. Se recomienda determinar el tiempo deprotrombina en pacientes que toman anticoagulantes antes de comenzar el tratamiento conlovastatina y con la frecuencia suficiente durante el inicio del tratamiento como para asegurar queno se produce ninguna alteración importante en el tiempo de protrombina. Después dedocumentar un tiempo de protrombina estable, los tiempos de protrombina pueden vigilarse a losintervalos recomendados habitualmente para los pacientes con anticoagulantes muscarínicos. Si semodifica la dosis de lovastatina, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento conlovastatina no se ha asociado a hemorragias ni a cambios en el tiempo de protrombina enpacientes que no reciben anticoagulantes.

Propranolol

En voluntarios normales, no se presentaron interacciones farmacodinámicas ni farmacocinéticasclínicamente significativas con la administración concomitante de dosis únicas de lovastatina ypropranolol.

DigoxinaEn pacientes con hipercolesterolemia, la administración concomitante de lovastatina y digoxinano tuvo efectos sobre la concentración plasmática de digoxina.

Otros tratamientos concomitantes

En estudios clínicos, lovastatina se usó conjuntamente con beta-bloqueantes, antagonistas delcalcio, diuréticos y antiinflamatorios no esteroideos, sin evidencia de interacciones adversasclínicamente significativas.

4.6. Embarazo y lactancia

Uso en el embarazo

Lovastatina está contraindicada durante el embarazo.

La aterosclerosis es un proceso crónico, y la suspensión de los fármacos hipolipemiantes duranteel embarazo debe tener poco impacto en la evolución del tratamiento a largo plazo de lahipercolesterolemia primaria. Sin embargo, el colesterol y otros productos de su vía de biosíntesisson componentes esenciales para el desarrollo fetal, incluyendo la síntesis de esteroides y lasmembranas celulares. Debido a la capacidad de la lovastatina de disminuir la síntesis de colesteroly posiblemente de otros productos de las vías de biosíntesis del colesterol, la lovastatina estácontraindicada durante el embarazo. La lovastatina debe administrarse a mujeres en edad fértilsólo cuando sea muy improbable que se queden embarazas. Si la paciente queda embarazadamientras torna el fármaco, la lovastatina debe ser suspendida y la paciente informada del riesgopotencial para el feto.

Se ha recibido un pequeño número de comunicaciones sobre anomalías congénitas en niños cuyasmadres fueron tratadas durante el embarazo con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (véase4.3. Contraindicaciones). En una revisión de aproximadamente 100 embarazos con seguimientoprospectivo de mujeres expuestas a lovastatina o a otra inhibidor de la HMG-CoA reductasarelacionado estructuralmente, las incidencias de anomalía congénita, aborto espontáneo y muertefetal/nacido muerto no superaron los valores esperados para la población general. Como no se haestablecido la seguridad en las mujeres embarazadas y el tratamiento con lovastatina durante elembarazo no aporta un beneficio evidente, debe interrumpirse el tratamiento tan pronto como secompruebe la presencia del embarazo.

Lactancia

No se sabe si la lovastatina se excreta en la leche materna. Puesto que muchos fármacos seexcretan en la leche humana y debido al peligro de reacciones adversas graves en lactantes conlovastatina, las pacientes que tomen este fármaco no deben lactar a sus hijos (véase 4.3.Contraindicaciones).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Lovastatina, a las dosis terapéuticas recomendadas, no afecta la capacidad de conducir vehículos omanejar maquinaria.

4.8. Reacciones adversas

La lovastatina es generalmente bien tolerada. La mayoría de las reacciones adversas han sidoleves y transitorias.

En estudios clínicos controlados, las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia mayordel 1%, consideradas por el investigador como posible, probable o definitivamente relacionadascon el fármaco, fueron: flatulencia, diarrea, estreñimiento, náuseas, dispepsia, mareo, visiónborrosa, cefalea, calambres musculares, mialgia, rash, y dolor abdominal. Los pacientes querecibieron agentes activos de control tuvieron una incidencia similar o más alta de efectossecundados gastrointestinales. Otros efectos secundados que ocurrieron en el 0,5% a 1% de lospacientes fueron: fatiga, prurito, sequedad de boca, insomnio, trastornos del sueño, y disgeusia.

Ha habido ocasionalmente casos de miopatía y de rabdomiólisis.

En la extensión de la evaluación clínica de lovastatina durante 48 semanas (estudio EXCEL) en laque se comparó lovastatina con placebo, las reacciones adversas notificadas fueron similares a lasde los estudios iniciales, y su frecuencia no fue estadísticamente diferente con lovastatina que conplacebo.

Desde la comercialización del fármaco se han descrito las siguientes reacciones adversasadicionales: hepatitis, ictericia colestática, vómitos, anorexia, parestesia, neuropatía periférica,trastornos psíquicos incluyendo ansiedad, necrolisis epidérmica tóxica y eritema multiforme,incluyendo síndrome de Stevens-Johnson.

Se ha informado ocasionalmente de un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluidouno o más de los siguientes rasgos: anafilaxia, angioedema, síndrome lupus-like, polimialgiareumática, vasculitis, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, anemia hemolítica, positividad delos anticuerpos antinucleares (ANA), aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG),artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, escalofríos, disnea ymalestar general.

Hallazgos en las pruebas de laboratorio

En raras ocasiones se han comunicado incrementos marcados y persistentes de las transaminasasséricas (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). También se hancomunicado otras anomalías en los tests de función hepática, incluyendo elevación de la fosfatasaalcalina y bilirrubina. Se han comunicado incrementos en los niveles de la creatinquinasa sérica(atribuibles a la fracción no cardiaca de la CK). Estas elevaciones han sido habitualmente ligerasy transitorias, elevaciones marcadas se han comunicado rara vez (véase 4.4. Advertencias yprecauciones especiales de empleo, Efectos musculares).

4.9. Sobredosificación

No se puede recomendar ningún tratamiento específico para la sobredosificación de lovastatinahasta que se obtenga más experiencia. Se deben aplicar medidas generales y vigilar la funciónhepática.

Actualmente se desconoce si la lovastatina y sus metabolitos son dializables.

Cinco voluntarios sanos tomaron hasta 200 mg de lovastatina en una sola dosis y no sufrieronningún trastorno de importancia clínica. Se han notificado unos cuantos casos desobredosificación accidental; ninguno de esos pacientes presentó síntomas específicos, y todos serecuperaron sin secuelas. La mayor cantidad ingerida fue de 5 a 6 g.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: B04A.

Lovastatina es una forma inactiva de la lactona del correspondiente hidroxiácido abierto, que esun potente inhibidor de la síntesis de colesterol endógeno y, por tanto, un fármacohipocolesterolemiante.

La forma activa de lovastatina es un inhibidor específico de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimaA (HMG-CoA) reductasa, el enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, unpago precoz y limitante en la biosíntesis de colesterol.

En estudios con animales, tras dosificación oral, lovastatina presentó una alta selectividad por elhígado, donde alcanzó concentraciones substancialmente más altas que en tejidos no diana.Lovastatina está sujeta a extensa extracción de primer paso hepático, lugar primario de acción,con la subsiguiente excreción del fármaco en bilis.

La lovastatina ha sido estudiada en el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria cuando ladieta sola ha resultado insuficiente. Lovastatina fue sumamente eficaz para reducir el colesteroltotal y el colesterol LDL en las formas familiar heterocigótica y no familiar dehipercolesterolemia y en la hiperlipemia mixta cuando el colesterol elevado fue la causa principal.La respuesta terapéutica fue considerable a las dos semanas, llegó a su máximo en cuatro a seissemanas, y se ha mantenido al continuar el tratamiento. Al suspender la administración delovastatina, las concentraciones de colesterol total han vuelto a sus valores anteriores altratamiento.

Se ha comprobado que la lovastatina es eficaz en la hipercolesterolemia primaria de pacientes condiabetes dependientes de insulina (tipo I) o no dependientes de insulina (tipo II), no complicada ybien controlada. Las disminuciones de los lípidos plasmáticos fueron similares a las obtenidas enpacientes no diabéticos, y no se alteró el control de la glucosa.

Se evaluó el efecto del tratamiento con lovastatina sobre la aterosclerosis coronaria en tresensayos realizados por el método doble ciego, con distribución al azar y controlados con placebode 2 a 2,5 años de duración. Todos los pacientes tenían aterosclerosis coronaria en losangiogramas.

En el Ensayo Canadiense de Intervención en la Aterosclerosis Coronaria, se estudió el efecto deltratamiento con 20 a 80 mg diarios de lovastatina en 331 pacientes con 220-300 mg/dl (5,70-7,77mmo/l) de colesterol sérico. Lovastatina retardó significativamente la progresión de las lesiones ydisminuyó el número de pacientes con lesiones nuevas.

En los otros dos ensayos clínicos, lovastatina, con o sin terapia concomitante con colestipol,retardó la progresión de la aterosclerosis coronaria.En el Estudio de la Placa Asintomática de la Arteria Carótida (ACAPS), el efecto de lovastatinasobre la progresión de la aterosclerosis de las arterias coronarias ha sido corroborado por efectossimilares en las arterias carotídeas. Pacientes con lesiones carotídeas precoces asintomáticas y unpromedio inicial de concentración sérica de colesterol de 235 mg/dl (6,1 mmol/l) fueron tratadosaleatoriamente en un diseño factorial 2 x 2 con placebo, o 10-40 mg diarios de lovastatina y/owarfarina. A los tres años, hubo una regresión significativa de las lesiones carotídeas en lospacientes que recibieron lovastatina sola, en comparación con los que recibieron solo placebo. Eneste estudio, el tratamiento de los pacientes con lovastatina más warfarina no demostró un efectoadicional significativo con respecto al tratamiento con lovastatina sola, según las conclusionesangiográficas o clínicas.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Lovastatina es una lactona que in vivo es convertida rápidamente por hidrólisis en el -hidroxiácido correspondiente, el cual es un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Estainhibición de la reductasa es la base para determinar en los estudios farmacocinéticos losmetabolitos - hidroxiácidos (inhibidores activos) y, después de la hidrólisis de la base, losinhibidores activos más los inhibidores latentes (inhibidores totales) presentes en el plasma tras laadministración de lovastatina.

En el hombre, después de la administración de una dosis oral de lovastatina marcada con 14C, 10%de la dosis fue excretada con la orina y 83% con las heces. Esta última parte representa losequivalentes del medicamento absorbido que fueron excretados con la bilis y el medicamento noabsorbido. La absorción de la lovastatina, calculada en relación con una dosis intravenosa dereferencia en cuatro especies de animales, fue en promedio de alrededor del 30% de la dosis oraladministrada. Estudios realizados en perros indicaron que la disponibilidad del medicamentoabsorbido hacia la circulación general estaba limitada por una considerable extracción de primerpaso en el hígado, su punto primario de acción, con excreción posterior de equivalentes delmedicamento en la bilis.

En un estudio con dosis únicas en cuatro pacientes hipercolesterolémicos se calculó que menosdel 5% de una dosis oral de lovastatina llegaba a la circulación general en forma de inhibidoresactivos. Más del 95% de lovastatina y de su metabolito -hidroxiácido se unen a las proteínasplasmáticas humanas. Los estudios en animales demostraron que lovastatina atraviesa las barrerashematoencefálica y placentaria.

Los principales metabolitos activos de lovastatina que se encuentran en el plasma humano son el-hidroxiácido y sus derivados 6'-hidroxi-, 6'-hidroximetil- y 6'-exometilén-. Tanto los inhibidoresactivos como los totales alcanzaron sus concentraciones plasmáticas máximas 2 a 4 horas despuésde la administración de la dosis.

Las concentraciones plasmáticas de los inhibidores aumentaron linealmente con la dosis hasta los120 mg de lovastatina. Con un régimen de dosificación de una dosis al día, las concentracionesplasmáticas de inhibidores totales entre las dosis alcanzaron su estado de equilibrio entre elsegundo y el tercer día de tratamiento y fueron en promedio unas 1,5 veces mayores que lasproducidas por una dosis única. Cuando lovastatina fue administrada en ayunas, lasconcentraciones plasmáticas de los inhibidores tanto activos como totales fueron en promedioaproximadamente 33% menores que las que se encontraron cuando se administró lovastatinainmediatamente después de una comida estándar de prueba.

MINISTERIOEn un estudio en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 10-30ml/min.), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis delovastatina fueron aproximadamente el doble que las obtenidas en voluntarios sanos.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Lovastatina tiene un amplio margen de seguridad (DL50 por vía oral de lovastatina en ratones 20g/Kg).

Carcinogénesis y mutagénesis

No se observó ningún indicio de efecto tumorigénico en un estudio de 24 meses en ratas querecibieron hasta 180 mg/Kg/día de lovastatina (157 veces mayor que la dosificación máximarecomendada en seres humanos (DMRH) de 80 mg diarios en una persona de 70 Kg de peso).En un estudio sobre carcinogenicidad de 21 meses de duración en ratones, se observó un aumentosignificativo (p < 0,05) en la incidencia de carcinomas y adenomas hepatocelulares espontáneos ala dosificación de 500 mg/Kg/día de lovastatina (aproximadamente 437 veces mayor que laDMRH). No se observaron cambios similares en la rata, ni en los ratones que recibierandosificaciones de 20 y de 100 mg/Kg/día (18 y 90 veces mayores que la DMRH,respectivamente).

No se observó ningún indicio de mutagenicidad en una prueba microbiana de mutágenos en la quese usaron cepas mutantes de Salmonella typhimurium con o sin activación metabólica con hígadode rata o de ratón. Tampoco se encontraron indicios de trastorno del material genético en unaprueba de elución alcalina in vitro con hepatocitos de rata o de ratón, un estudio progresivo demutación en células V-79 de mamífero, un estudio de aberración cromosómica in vitro en célulasde ovario de hámster chino, ni en un estudio de aberración cromosómica in vivo en médula óseade ratón. Estos datos indican que las alteraciones observadas en el estudio con ratones norepresentan un efecto carcinógeno primario del medicamento.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Relación de excipientes

LOVASTATINA APHAR 20 mg comprimidos:celulosa microcristalina, manitol, croscarmelosa sódica, talco, estearato de magnesio, sílicecoloidal anhidra, lauril sulfato de sodio, indigotina laca (E-132).

LOVASTATINA APHAR 40 mg comprimidos:celulosa microcristalina, manitol, croscarmelosa sódica, talco, estearato de magnesio, sílicecoloidal anhidra, lauril sulfato de sodio, indigotina laca (E-132) y amarillo de quinoleína (E-104).

6.2. Incompatibilidades

No se conocen.

6.3. Periodo de validez2 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

LOVASTATINA APHAR 20 mg comprimidos: se presenta, en envase de 28 comprimidos, enblister de PVC- PVDC/AluminioLOVASTATINA APHAR 40 mg comprimidos: se presenta, en envase de 28 comprimidos, enblister de PVC- PVDC/Aluminio

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

Fraccione el comprimido de 20 mg por su ranura si necesita obtener una dosis de 10 mgFraccione el comprimido de 40 mg por su ranura si necesita obtener una dosis de 20 mg


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

REDDY PHARMA IBERIA, S.A.C/ Chile nº 10, 2ª planta, oficina 20328290 LAS MATAS- MADRID


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O REVALIDACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN: Julio 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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