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LOVASTATINA BEXAL 40 mg comprimidos, 28 comprimidos

BEXAL FARMACEUTICA, S.A

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

LOVASTATINA BEXAL 20 mg comprimidos EFG.LOVASTATINA BEXAL 40 mg comprimidos EFG.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 20 o 40 mg de lovastatina.Lista de excipientes, ver epígrafe 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.LOVASTATINA BEXAL 20 mg: Los comprimidos son ranurados, redondos, de color blanco.LOVASTATINA BEXAL 40 mg: Los comprimidos son ranurados, redondos, de color rosa.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

HIPERCOLESTEROLEMIAReducción de los niveles elevados de colesterol total y colesterol-LDL en pacientes conhipercolesterolemia primaria cuando la respuesta a la dieta y otras medidas solas ha sidoinadecuada.

ATEROSCLEROSIS CORONARIATratamiento, junto con dieta apropiada, para enlentecer la progresión de la aterosclerosiscoronaria en pacientes hipercolesterolémicos con cardiopatía coronaria.

4.2 Posología y forma de administración

El paciente debe seguir una dieta hipocolesterolemiante estándar antes de recibirLOVASTATINA BEXAL y debe continuar con esta dieta durante el tratamiento conLOVASTATINA BEXAL.

HipercolesterolemiaLa dosis inicial recomendada es de 20 mg al día, como dosis única, con la cena. Se ha demostradoque una dosis única diaria con la cena es más efectiva que la misma dosis administrada con eldesayuno, quizás porque el colesterol se sintetiza principalmente por la noche. En los pacientescon hipercolesterolemia leve a moderada se puede iniciar el tratamiento con 10 mg diarios deLOVASTATINA BEXAL.

Si se necesitan, los ajustes en la dosis se harán a intervalos de no menos de 4 semanas, hasta unmáximo de 80 mg diarios, administrados en una sola toma, o en dos tomas al día, con el desayunoy la cena. Dos tomas al día son algo más efectivas que la misma dosis en una sola toma diaria.

La dosis de LOVASTATINA BEXAL debe ser reducida si los niveles de colesterol-LDLdescienden por debajo de 75 mg/100 ml (1,94 mmol/L) o los niveles de colesterol total en plasmadescienden por debajo de 140 mg/100 ml (3,6 mmol/L).

Aterosclerosis coronaria

En los ensayos de aterosclerosis coronaria en los que se utilizó LOVASTATINA BEXAL con osin tratamiento concomitante, se utilizaron dosis de 20 a 80 mg al día, administrados como unadosis única o en varias tomas. En los dos ensayos en que se utilizó LOVASTATINA BEXALsola, se redujo la dosis si el nivel plasmático de colesterol total descendía por debajo de 110 mg/dl(2,85 mmol/L) o si el colesterol-LDL descendía por debajo de 80 mg/dl (2,1 mmo/L),respectivamente.

Terapia Concomitante

LOVASTATINA BEXAL es efectiva sola o en combinación con resinas secuestradoras de ácidosbiliares.

En pacientes tratados con ciclosporina, danazol, gemfibrozilo, otros fibratos o dosishipolipemiantes ( 1 g/día) de niacina concomitantemente con LOVASTATINA BEXAL, la dosisde LOVASTATINA BEXAL no debe superar los 20 mg/día. En pacientes que toman amiodaronao verapamilo concomitantemente con LOVASTATINA BEXAL, la dosis de LOVASTATINABEXAL no debe superar los 40 mg/día. (Véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales deempleo, Myopatía/Rabdomiólisis y 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas deinteracción).

Dosis en la Insuficiencia Renal

Puesto que LOVASTATINA BEXAL no sufre una excreción renal significativa, no debe sernecesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada.

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min.), lasdosificaciones mayores de 20 mg diarios deben ser cuidadosamente consideradas y, si se juzgannecesarias, se deben administrar con precaución (véase 4.4 Advertencias y precaucionesespeciales de empleo, Myopatía/Rabdomiólisis).

Uso en Pediatría

No se ha establecido la seguridad y efectividad en niños.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad a lovastatina o a cualquiera de los excipientes.· Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes no explicadas de las transaminasasséricas.· Embarazo y lactancia (véase también 4.6 Embarazo y lactancia).· Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., itraconazol,ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina ynefazodona) (véase 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Miopatía/RabdomiólisisLovastatina, como otros inhibidores de la HMG-COA reductasa, causa ocasionalmente miopatía,que se manifiesta como dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscular con valores de lacreatinina quinasa (CK) superiores a 10 x el límite superior normal. La miopatía a veces toma laforma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria en rarasocasiones con desenlace mortal. El riesgo de miopatía aumenta con niveles altos en plasma deactividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa.

El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la dosis.En un estudio clínico (EXCEL) en el que los pacientes fueron cuidadosamente seleccionados ymonitorizados y se excluyeron algunos fármacos que interaccionan, hubo un caso de miopatíaentre los 4.933 pacientes aleatorizados a lovastatina 20-40 mg al día durante 48 semanas y 4 entre1.649 pacientes aleatorizados a 80 mg al día.

Determinación de la creatinina cinasaLa creatinina cinasa (CK) no debe ser determinada después de ejercicio físico intenso o enpresencia alguna causa posible de aumento de CK, ya que esto hace que el valor que se obtengasea difícilmente interpretable. Si los niveles iniciales de CK están significativamente elevados(> 5 el límite superior normal), se deben volver a determinar las concentraciones en un plazo de 5a 7 días más tarde para confirmar los resultados.

Antes del tratamientoAl comenzar el tratamiento o aumentar la dosis, debe de advertirse a los pacientes acerca delriesgo de miopatía e informarles de que notifiquen a su médico sin tardanza la aparición de dolormuscular inexplicado, tensión o debilidad muscular.

Se debe tener especial precaución en pacientes con factores que predisponen a la aparición derabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor inicial de referencia, se debe determinar el nivelde CK antes de empezar el tratamiento en las siguientes situaciones:

Ancianos (edad > 70 años)·Insuficiencia renal·Hipotiroidismo sin controlar·Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios·Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato·Alcoholismo.·

En estas circunstancias, debe valorarse el riesgo del tratamiento frente al posible beneficio, y serecomienda una estrecha vigilancia clínica. En caso de que el paciente haya tenido antecedentesde toxicidad muscular durante el tratamiento con otra estatina o con fibratos, debe de iniciarse eltratamiento con cautela y no se comenzará si los niveles de CK están elevados (>5 veces el límitesuperior normal) en la determinación basal.

Mientras dure el tratamientoSi el paciente experimenta dolor muscular, debilidad o calambres musculares mientras estárecibiendo tratamiento con una estatina, deben determinarse sus niveles de CK. Si se encuentraque estas concentraciones, en ausencia de ejercicio físico intenso, están significativamenteelevadas (> 5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son gravesy producen malestar diario, incluso si las concentraciones de CK son de < 5 x LSN, debeconsiderarse la interrupción del tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra razón, eltratamiento debe interrumpirse.

En caso de que los síntomas desaparezcan y los niveles de CK vuelvan a la normalidad, puedevalorarse comenzar de nuevo el tratamiento con lovastatina u otra estatina a la dosis más bajas ybajo estrecha supervisión médica.El tratamiento con lovastatina deberá interrumpirse temporalmente unos pocos días antes decirugía mayor programada y cuando se produce cualquier proceso médico o quirúrgicoimportante.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones con medicamentos (véasetambién la sección 4.5).El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con el uso concomitante delovastatina con inhibidores potentes de la CYP3A4 (tales como itraconazol, ketaconazol,eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV, nefazodona), asícomo con gemfibrozilo, ciclosporina y danazol (véase la sección 4.2 Posología y forma deadministración).

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con el uso concomitante de lovastatinacon otros fibratos, dosis hipolipemiantes ( 1g/día) de niacina y el uso concomitante deamiodarona o verapamilo y dosis altas de lovastatina (véase 4.5 Interacciones con otrosmedicamentos y otras formas de interacción).

Consecuentemente, con respecto a los inhibidores de la CYP3A4, el uso de lovastatinaconcomitantemente con itraconazol, ketaconazol, inhibidores de la proteasa del HIV,eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicado (véanse las secciones4.3 Contraindicaciones y 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas deinteracción). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina otelitromicina es inevitable, debe suspenderse el tratamiento con lovastatina durante el ciclo detratamiento. Además, se debe tener precaución cuando se combina lovastatina con ciertos otrosinhibidores menos potentes de la CYP3A4: ciclosporina, verapamilo (véanse las secciones 4.2Posología y forma de administración y 4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formasde interacción). Debe evitarse el consumo concomitante de zumo de pomelo y lovastatina.

La dosis de lovastatina no debe superar los 20 mg al día en pacientes que reciben medicaciónconcomitante con ciclosporina, danazol, gemfibrozilo, o dosis hipolipemiantes (> 1 g/día) deniacina. Debe evitarse el uso combinado de lovastatina con gemfibrozilo, a menos que sea posibleque los beneficios superen los aumentos del riesgo de esta combinación farmacológica. Losbeneficios del uso combinado de lovastatina 20 mg al día con otros fibratos, niacina, ciclosporinao danazol deben ser cuidadosamente sopesados frente a los posibles riesgos de estascombinaciones. (Véanse las secciones 4.2 Posología y forma de administración y 4.5Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Debe evitarse el uso combinado de lovastatina a dosis más altas de 40 mg al día con amiodarona overapamilo a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo demiopatía (véanse las secciones 4.2 Posología y forma de administración y 4.5 Interacciones conotros medicamentos y otras formas de interacción).

EFECTOS HEPÁTICOS

En los ensayos clínicos iniciales, unos cuantos pacientes presentaron aumentos marcados de lastransaminasas (a más de 3 veces el límite superior normal), que normalmente aparecen 3 a 12meses después de iniciar el tratamiento con LOVASTATINA BEXAL, pero sin el desarrollo desíntomas de ictericia u otros signos o síntomas clínicos. No hubo evidencia de hipersensibilidad.Se hizo una biopsia hepática en uno de estos pacientes y demostró hepatitis focal leve. Algunas deestos pacientes presentaban pruebas de función hepática alteradas antes del tratamiento conlovastatina y/o consumían cantidades considerables de alcohol. En pacientes en los cuales sesuspendió o interrumpió el fármaco por elevación de las transaminasas, incluyendo al pacienteque fue sometido a una biopsia de hígado, los niveles de transaminasas disminuyeron lentamentehasta obtener valores pretratamiento.

En el estudio EXCEL realizado en 8.245 pacientes durante 48 semanas, la frecuencia de losaumentos marcados de las transaminasas séricas (a más de 3 veces el límite superior normal) enpruebas sucesivas fue de 0,1% con placebo, 0,1% con 20 mg diarios de lovastatina, 0,9% con 40mg diarios, y 1,5% con 80 mg diarios.

Se recomienda realizar una determinación de los niveles de transaminasas antes de comenzar eltratamiento, y 4-6 meses después, sobre todo en pacientes que tienen algún tipo de alteraciónhepática y/o ingieren cantidades sustanciales de alcohol, así como en pacientes en los que la dosisse aumenta a 40 mg/día o más.

Si los valores de transaminasas se elevan por encima de tres veces el límite superior normal, debevalorarse el posible riesgo de continuar el tratamiento con LOVASTATINA BEXAL frente a losbeneficios que se espera obtener. El control de transaminasas debe repetirse puntualmente; si estaselevaciones son persistentes o progresivas debe suspenderse el fármaco.

Al igual que con otros fármacos hipolipemiantes, se han descrito elevaciones moderadas (menosde tres veces el límite superior normal) de las transaminasas séricas durante el tratamiento conLOVASTATINA BEXAL (véase 4.8 Reacciones adversas). Estos cambios tras el inicio de laterapia con LOVASTATINA BEXAL, aparecieron pronto, fueron usualmente transitorios y no seacompañaron de síntomas; no se requirió la interrupción del tratamiento.

El fármaco debe usarse con precaución en pacientes con una historia pasada de enfermedadhepática. La enfermedad hepática activa es una contraindicación para el uso de LOVASTATINABEXAL (véase 4.3 Contraindicaciones).

EVALUACIONES OFTALMOLÓGICAS

En ausencia de cualquier tratamiento farmacológico, es de esperarse que la frecuencia deopacidades del cristalino aumente con el paso del tiempo, como resultado del envejecimiento. Losdatos actuales a largo plazo de los estudios clínicos no indican ningún efecto adverso delovastatina sobre el cristalino humano.

USO PEDIÁTRICO

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños.

PACIENTES DE EDAD AVANZADA

En un estudio controlado en pacientes mayores de 60 años, la eficacia de LOVASTATINABEXAL fue similar a la observada en el total de pacientes tratados y no hubo ningún aumentoapreciable de la frecuencia de efectos adversos clínicos o de laboratorio.

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR HOMOZIGÓTICA

En pacientes con hipercolesterolemia familiar homozigótica, LOVASTATINA BEXAL ha sidomenos efectiva, posiblemente debido a que estos pacientes no tienen receptores para LDLfuncionantes.

LOVASTATINA BEXAL parece causar, probablemente, más aumento de las transaminasasséricas (véase 4.8 Reacciones adversas) en estos pacientes homozigóticos.

HIPERTRIGLICERIDEMIA

LOVASTATINA BEXAL tiene solo un moderado efecto hipotrigliceridemiante y no estáindicado cuando la hipertrigliceridemia es la anomalía de más importancia (por ejemplo,hiperlipemias tipos I, IV y V).

Esta especialidad contiene lactosa. Se han descrito casos de intolerancia a este componente enniños y adolescentes. Aunque la cantidad presente en el preparado no es, probablemente,suficiente para desencadenar los síntomas de intolerancia, en caso de que aparecieran diarreas,deben tomarse las medidas oportunas..

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Interacciones con especialidades farmacéuticas hipolipemiantes que pueden producir miopatíacuando se administran solasEl riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta con la administración concomitante delovastatina con gemfibrozilo, fibratos y niacina (ácido nicotínico) ( 1 g/día).

Interacciones farmacocinéticas

Efectos de otras especialidades farmacéuticas sobre lovastatina

lnteracciones que afectan a la CYP3A4.Lovastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4, pero no tiene actividad inhibidora de laHMG-CoA reductasa; por tanto no se espera que afecte a las concentraciones en plasma de otrosfármacos metabolizados por CYP3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis por aumento de la concentración plasmática delovastatina..Tales inhibidores incluyen itraconazol, ketoconazol, eritromicina,claritromicina,telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV y nefazodona.

Por tanto, la combinación con itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV,eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicada. Si el tratamiento conitraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es ineludible, el tratamientocon lovastatina debe suspenderse durante el curso del tratamiento. Se debe tener precaucióncuando se combina lovastatina con ciertos otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4:ciclosporina, verapamilo (véanse las secciones 4.2 Posología y forma de administración y 4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Ciclosporina

MINISTERIOEl riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina,especialmente con dosis elevadas de lovastatina (véanse las secciones 4.2 Posología y forma deadministración y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Por tanto, la dosis delovastatina no debe superar los 20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitantecon ciclosporina. Aunque no se conoce completamente el mecanismo, ciclosporina aumenta elAUC de lovastatina ácida, probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4.

DanazolEl riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de danazol condosis elevadas de lovastatina (véase la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales deempleo).

Amiodarona y verapamiloEl riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta cuando amiodarona o verapamilo se administranconcomitantemente con dosis elevadas de un miembro estrechamente relacionado de la clase delos inhibidores de la HMG-CoA reductasa (véase la sección 4.4 Advertencias y precaucionesespeciales de empleo).

Por tanto, el uso combinado de lovastatina no debe superar los 40 mg al día en pacientes quereciben medicación concomitante con amiodarona o verapamilo, a menos que sea posible que elbeneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis.

Zumo de pomeloEl zumo de pomelo inhibe el citocromo P450 3A4. El consumo concomitante de grandescantidades de zumo de pomelo (más de un litro al día) y lovastatina causó un aumentosignificativo en la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa activa en plasma, determinadapor la curva AUC-tiempo. Por tanto, debe evitarse el consumo de zumo de pomelo durante eltratamiento con lovastatina.

Derivados cumarínicosCuando se administran concomitantemente lovastatina y anticoagulantes cumarínicos el tiempo deprotrombina puede aumentan en algunos pacientes. Se recomienda determinar el tiempo deprotrombina en pacientes que toman anticoagulantes antes de comenzar el tratamiento conlovastatina y con la frecuencia suficiente durante el inicio del tratamiento como para asegurar queno se produce ninguna alteración importante en el tiempo de protrombina. Después dedocumentar un tiempo de protrombina estable, los tiempos de protrombina pueden vigilarse a losintervalos recomendados habitualmente para los pacientes en tratamiento con anticoagulantescumarínicos. Si se modifica la dosis de lovastatina, debe repetirse el mismo procedimiento. Eltratamiento con lovastatina no se ha asociado a hemorragias ni a cambios en el tiempo deprotrombina en pacientes que no reciben anticoagulantes.

PropranololEn voluntarios normales, no se presentaron interacciones farmacodinámicas ni farmacocinéticasclínicamente significativas con la administración concomitante de dosis únicas de lovastatina ypropranolol.

DigoxinaEn pacientes con hipercolesterolemia, la administración concomitante de lovastatina y digoxinano tuvo efectos sobre la concentración plasmática de digoxina.

MINISTERIOOtros tratamientos concomitantes.En estudios clínicos, lovastatina se administró conjuntamente con inhibidores de la enzimaconvertidora de angiotensina (ECA), beta-bloqueantes, antagonistas del calcio (exceptoverapamilo), diuréticos y antiinflamatorios no esteroideos, fármacos hipoglucemiantes(cloropropamida, glipizida, gliburida, insulina), sin evidencia de interacciones adversasclínicamente significativas.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo

LOVASTATINA BEXAL está contraindicada durante el embarazo. (véase 4.3Contraindicaciones).

No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. No se han realizado ensayos clínicoscontrolados con lovastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido escasos informes deanomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sinembargo, en un análisis de aproximadamente 200 embarazos seguidos prospectivamenteexpuestos durante el primer trimestre a lovastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasaestrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la observadaen la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir unaumento de 2,5 veces o más en las anomalías congénitas sobre la incidencia histórica.

Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia depacientes que toman lovastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamenterelacionado difiera de la observada en la población general, el tratamiento materno con lovastatinapuede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor de la biosíntesis del colesterol.La aterosclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de los fármacoshipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazoasociado a la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, las mujeres que estén embarazadas,intenten quedarse embarazadas o sospechen que están embarazadas no deben tomarLOVASTATINA BEXAL. El tratamiento con LOVASTATINA BEXAL debe suspendersedurante la duración del embarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no estáembarazada. (Véase 4.3 Contraindicaciones).

Lactancia

No se sabe si lovastatina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Puesto que muchasespecialidades farmacéuticas se excretan en la leche humana y debido al peligro de reaccionesadversas graves,, las mujeres que tomen LOVASTATINA BEXAL no deben dar el pecho a sushijos (véase 4.3 Contraindicaciones).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

LOVASTATINA BEXAL no tiene influencia o es insignificante sobre la capacidad para conduciry utilizar máquinas. Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, debetenerse en cuenta que raramente se han comunicado mareos después de la administración delovastatina.

4.8. Reacciones adversas

Las frecuencias de los siguientes acontecimientos adversos, que se han comunicado durante losestudios clínicos y/o el uso después de la comercialización, se clasifican basándose en unaevaluación de sus índices de incidencia en dos estudios clínicos extensos, de larga duración ycontrolados con placebo, EXCEL y AFCAPS/TexCAPS, con 8.245 y 6.605 pacientes,respectivamente. La duración de los estudios AFCAPS/TexCAPS y EXCEL fue de una media de5,2 años y 48 semanas, respectivamente.

Para AFCAPS/TexCAPS, solo se registraron acontecimientos adversos graves, acontecimientosadversos relacionados con el fármaco o acontecimientos adversos que llevaron a la interrupcióndel tratamiento. Además, se registraron aumentos de las transaminasas séricas y la CK. ParaEXCEL, se registraron todos los acontecimientos adversos. Si los índices de incidencia delovastatina eran inferiores o similares a los de placebo en estos estudios, y había acontecimientossimilares comunicados espontáneamente, estos acontecimientos adversos se clasificaban como"raros".

Las frecuencias de acontecimientos adversos se ordenan según lo siguiente: Muy frecuentes(>1/10), Frecuentes ( 1/100, < 1/10), Poco frecuentes ( 1/1000, < 1/100), Raras( 1/10.000, < 1/1000), Muy raras (< 1/10.000).

Trastornos oculares:Raras: visión borrosa

Trastornos gastrointestinales:Frecuentes: estreñimiento, dispepsiaRaras: dolor abdominal, diarrea, boca seca, flatulencia, nauseas, vómitos

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Raras: fatiga

Trastornos hepáticos:Raras: ictericia colestásica, hepatitis

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Raras: anorexia

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos:Raras: miopatía, rabdomiólisis (véase la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales deempleo), mialgia, calambres musculares

Trastornos del sistema nervioso:Raras: mareos, disgeusia, cefalea, parestesia, neuropatía periférica

Trastornos psiquiátricos:Raras: insomnio, trastornos psíquicos incluyendo ansiedad, trastornos del sueño

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Poco frecuentes: pruritoRaras: alopecia, eritema multiforme incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, erupción cutánea,necrólisis epidérmica tóxica.

Raramente se ha comunicado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido una omás de las siguientes características: anafilaxia, angioedema, síndrome seudolúpico, polimialgiareumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, anemiahemolítica, positividad de los anticuerpos antinucleares (ANA), aumento de la velocidad desedimentación globular, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción,escalofríos, disnea y malestar general.

Exploraciones complementarias:Poco frecuentes: aumentos de las transaminasas (>3 x LSN confirmado por pruebas repetidas)(véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo)Raras: otras anomalías en las pruebas de función hepática, incluyendo elevación de la fosfatasaalcalina y bilirrubina; incrementos en los niveles de la CK sérica (atribuibles a la fracción nocardíaca de la CK). (Véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo,Miopatía/Rabdomiólisis).

4.9. Sobredosis

No se puede recomendar ningún tratamiento específico para la sobredosis de LOVASTATINABEXAL hasta que se obtenga más experiencia. Se deben aplicar medidas generales y vigilar lafunción hepática.

Actualmente se desconoce si la lovastatina y sus metabolitos son dializables en el hombre.

Cinco voluntarios sanos tomaron hasta 200 mg de lovastatina en una sola dosis y no sufrieronexperiencias adversas clínicamente significativas. Se han notificado unos cuantos casos desobredosificación accidental; ninguno de esos pacientes presentó síntomas específicos, y todos serecuperaron sin secuelas. La mayor cantidad ingerida fue de 5 a 6 g.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: B04A.

LOVASTATINA BEXAL es una forma inactiva de la lactona del correspondiente hidroxiácidoabierto, que es un potente inhibidor de la síntesis de colesterol endógeno y, por tanto, un fármacohipocolesterolemiante.

La forma activa de lovastatina es un inhibidor específico de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimaA (HMG-CoA) reductasa, el enzima que cataliza la conversión de HMG-CoA a mevalonato, unpaso precoz y limitante en la biosíntesis de colesterol.

En estudios con animales, tras dosificación oral, lovastatina presentó una alta selectividad por elhígado, donde alcanzó concentraciones substancialmente más altas que en tejidos no diana.Lovastatina sufre una extensa extracción hepática de primer paso, lugar primario de acción, conla subsiguiente excreción del fármaco en bilis.

LOVASTATINA BEXAL ha sido estudiada en el tratamiento de la hipercolesterolemia primariacuando la dieta sola ha resultado insuficiente. LOVASTATINA BEXAL fue sumamente eficazpara reducir el colesterol total y el colesterol-LDL en las formas familiar heterozigótica y no

MINISTERIOfamiliar de hipercolesterolemia y en la hiperlipemia mixta cuando el colesterol elevado fue lacausa principal.

La respuesta terapéutica fue considerable a las dos semanas, llegó a su máximo en cuatro a seissemanas, y se ha mantenido al continuar el tratamiento. Se ha demostrado que al suspender laadministración de LOVASTATINA BEXAL, las concentraciones de colesterol total han vuelto asus valores anteriores al tratamiento.

Se ha comprobado que LOVASTATINA BEXAL es eficaz en la hipercolesterolemia primaria depacientes con diabetes dependientes de insulina (tipo I) o no dependientes de insulina (tipo II), nocomplicada y bien controlada. Las disminuciones de los lípidos plasmáticos fueron similares a lasobtenidas en pacientes no diabéticos, y no se alteró el control de la glucosa.

Se evaluó el efecto del tratamiento con LOVASTATINA BEXAL sobre la aterosclerosiscoronaria en tres ensayos doble ciego, con distribución al azar y controlados con placebo de 2 a2,5 años de duración. Todos los pacientes tenían aterosclerosis coronaria en los angiogramas.

En el Ensayo Canadiense de Intervención en la Aterosclerosis Coronaria, se estudió el efecto deltratamiento con 20 a 80 mg diarios de LOVASTATINA BEXAL en 331 pacientes con 220-300mg/dl (5,70 - 7,77 mmo/L) de colesterol sérico. Lovastatina retardó significativamente laprogresión de las lesiones y disminuyó el número de pacientes con lesiones nuevas.

En los otros dos ensayos clínicos, LOVASTATINA BEXAL, con o sin tratamiento concomitantecon colestipol, retardó la progresión de la aterosclerosis coronaria.

El efecto de lovastatina sobre la progresión de la aterosclerosis de las arterias coronarias ha sidocorroborado por efectos similares en las arterias carotídeas. Pacientes con lesiones carotídeasprecoces asintomáticas y un promedio inicial de concentración sérica de colesterol de 235 mg/dl(6.1 mmol/l) fueron tratados aleatoriamente en un diseño factorial 2 x 2 con placebo o, 10-40 mgdiarios de lovastatina y/o warfarina. A los tres años, hubo una regresión significativa de laslesiones carotídeas en los pacientes que recibieron lovastatina sola, en comparación con los querecibieron solo placebo. En este estudio, el tratamiento de los pacientes con lovastatina máswarfarina no demostró un efecto adicional significativo con respecto al tratamiento conlovastatina sola, según las conclusiones angiográficas o clínicas.5.2. Propiedades farmacocinéticas

Lovastatina es una lactona que in vivo se hidroliza rápidamente en el -hidroxiácidocorrespondiente, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La inhibición de la HMG-CoAreductasa es la base para determinar en los estudios farmacocinéticos los metabolitos -hidroxiácidos (inhibidores activos) y, después de la hidrólisis de la base, los inhibidores activosmás los inhibidores latentes (inhibidores totales) presentes en el plasma tras la administración delovastatina.

En el hombre, después de la administración de una dosis oral de lovastatina marcada con 14C, 10%de la dosis fue excretada con la orina y 83% con las heces. Esta última parte representa losequivalentes del medicamento absorbido que fueron excretados con la bilis y el medicamento noabsorbido. La absorción de la lovastatina, calculada en relación con una dosis intravenosa dereferencia en cuatro especies de animales, fue en promedio de alrededor del 30% de la dosis oraladministrada. Estudios realizados en perros indicaron que la disponibilidad del medicamentoabsorbido hacia la circulación general estaba limitada por una considerable extracción de primerpaso en el hígado, el punto primario de acción, con excreción posterior de equivalentes delmedicamento en la bilis. En un estudio con dosis únicas en cuatro pacientes hipercolesterolémicosse calculó que menos del 5% de una dosis oral de lovastatina llegaba a la circulación general enforma de inhibidores activos. Más del 95% de lovastatina y de su metabolito -bidroxiácido seunen a las proteínas plasmáticas humanas. Los estudios en animales demostraron que lovastatinaatraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria.

Los principales metabolitos activos de lovastatina que se encuentran en el plasma humano son el-hidroxiácido y sus derivados 6 '-hidroxi- 6'-hidroximetil- y 6'-exometilén-. Tanto los inhibidoresactivos como los totales alcanzaron sus concentraciones plasmáticas máximas 2 a 4 horas despuésde la administración de la dosis.

Las concentraciones plasmáticas de los inhibidores aumentaron linealmente con la dosis hasta los120 mg de lovastatina. Con un régimen de dosificación de una dosis al día, las concentracionesplasmáticas de inhibidores totales entre las dosis alcanzaron su estado de equilibrio entre elsegundo y el tercer día de tratamiento y fueron en promedio unas 1,5 veces mayores que lasproducidas por una dosis única. Cuando lovastatina fue administrada en ayunas, lasconcentraciones plasmáticas de los inhibidores tanto activos como totales fueron en promedioaproximadamente 33% menores que las que se encontraron cuando se administró lovastatinainmediatamente después de una comida estándar de prueba.

En un estudio en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaraminto de creatinina de 10-30ml/min.), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis delovastatina fueron aproximadamente el doble que las obtenidas en voluntarios sanos.

Aunque el mecanismo no se comprende totalmente, la ciclosporina incrementa el área bajo lacurva (AUC) del ácido de lovastatina, presumiblemente debido, en parte, a la inhibición de laCYP3A4.

El riesgo de miopatía aumenta con niveles altos de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasaen plasma. Los inhibidores potentes de la CYP3A4 pueden aumentar las concentracionesplasmáticas de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa y aumentar el riesgo de miopatía(véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo, Miopatía/Rabdomiólisis y 4.5Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

LOVASTATINA BEXAL tiene un amplio margen de seguridad (DL50 por vía oral de lovastatinaen ratones 20 g/Kg).

Carcinogénesis y Mutagénesis

No se observó ningún indicio de efecto tumorígeno en un estudio de 24 meses en ratas querecibieron hasta 180 mg/kg/día de lovastatina (157 veces mayor que la dosificación máximarecomendada en seres humanos (DMRH) asumiendo que ésta sea de 80 mg en una persona de 70kg de peso).

En un estudio sobre carcinogenicidad de 21 meses de duración en ratones, se observó un aumentoestadísticamente significativo (p<0.05) en la incidencia de carcinomas y adenomashepatocelulares espontáneos a la dosis de 500 mg/kg/día de lovastatina (aproximadamente 437veces la DMRH). No se observaron cambios similares en la rata, ni en los ratones que recibierandosificaciones de 20 y de 100 mg/kg/día (18 y 90 veces mayores que la DMRH, respectivamente).No se observó ningún indicio de mutagenicidad en una prueba microbiana de mutágenos en la quese usaron cepas mutantes de Salmonella typhimurium con o sin activación metabólica con hígadode rata o de ratón. Tampoco se encontraron indicios de trastorno del material genético en unaprueba in vitro de elución alcalina con hepatocitos de rata o de ratón, un estudio progresivo demutación en células V-79 de mamífero, un estudio in vitro de aberración cromosómica en célulasde ovario de hámster chino (OHC), ni en un estudio in vivo de aberración cromosómica en médulaósea de ratón. Estos datos indican que las alteraciones observadas en el estudio con ratones norepresentan un efecto carcinógeno primario del medicamento.

Estudios de teratogenicidad y de reproducción

El tratamiento de las madres con lovastatina en dosis de 80 y 400 mg/kg/día (10 y 52 veces ladosis terapéutica máxima recomendada basada en mg/m2 área de superficie corporal) en ratas, hamostrado una reducción de los niveles plasmáticos fetales de mevalonato. Los estudiosdesarrollados en ratones y en ratas con una dosis diaria oral de 80 mg/kg/día (5 y 10 veces,respectivamente, la dosis terapéutica máxima recomendada basada en mg/m2 área de superficiecorporal) no tienen efecto en la incidencia de malformaciones congénitas. En ratones, una dosisoral de 800 mg/kg/día (47 veces la dosis terapéutica máxima recomendada basada en mg/m2 áreade superficie corporal) provoca un leve incremento en la incidencia de malformacionesesqueléticas comparado con los controles, pero la incidencia de estas malformaciones esqueléticasse encontraban en el rango de observaciones espontáneas en estas cepas de ratón. Sin embargo, enratas, una dosis oral de 800 mg/kg/día (103 veces la dosis terapéutica máxima recomendadabasada en mg/m2 área de superficie corporal) provoca una alta incidencia de malformacionesesqueléticas comparado con los controles. Estudios subsiguientes conducen a dosis de hasta 800mg/kg/día (103 veces la dosis terapéutica máxima recomendada basada en mg/m2 área desuperficie corporal) mostrando que estas malformaciones esqueléticas eran consecuencia detoxicidad materna (lesiones en el antro asociadas con pérdida de peso materno), peculiar deroedores y muy poco probable que sean debidas al efecto directo del desarrollo del feto. No se haconstatado toxicidad en el desarrollo en ratones con una dosis máxima tolerada de 15 mg/kg/día(aproximadamente 2 veces la dosis terapéutica máxima recomendada basada en mg/m2 área desuperficie corporal).

No se han encontrado efectos relacionados con el fármaco respecto a la fertilidad en los estudioscon ratas. Lovastatina se excreta por leche materna en ratas.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

LOVASTATINA BEXAL 20 MG COMPRIMIDOS: Butil hidroxianisol (E 320), celulosamicrocristalina, almidón de maíz pregelatinizado, estearato magnésico, y lactosa hidratada.

LOVASTATINA BEXAL 40 MG COMPRIMIDOS: Butil hidroxianisol (E 320), celulosamicrocristalina, almidón de maíz pregelatinizado, estearato magnésico, y lactosa hidratada, óxidode hierro rojo.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se precisan condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

LOVASTATINA BEXAL 20 mg comprimidos se presenta en envases de 28 comprimidos, enblister de PVC-PVDC/Aluminio

LOVASTATINA BEXAl 40 mg comprimidos se presenta en envases de 28 comprimidos, enblister de PVC-PVDC/Aluminio

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

Fraccione el comprimido de 20 mg por su ranura si necesita obtener una dosis de 10 mg.Fraccione el comprimido de 40 mg por su ranura si necesita obtener una dosis de 20 mg.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN

BEXAL FARMACEUTICA, S.ACentro Empresarial Osa Mayor. Avda. Osa Mayor, 4 - Area B28023- Aravaca (Madrid)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNLOVASTATINA BEXAL 20 mg Nº Registro: 63.326LOVASTATINA BEXAL 40 mg Nº Registro: 63.327

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero de 2005

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