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LOXIFAN 2,5 mg comprimidos recubiertos con pelicula , 30 COMPRIMIDOS

LABORATORIO PADRO, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Loxifan 2,5 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Principio activo: letrozolCada comprimido recubierto con película contiene 2.5 mg de letrozol.Cada comprimido contiene 61,5 mg de lactosa.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con películaComprimidos recubiertos con película, amarillo oscuro, redondos, ligeramente biconvexos conbordes biselados. En una cara la impresión "FV" y en la otra "CG".


4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas· Tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano con receptor hormonal positivo enmujeres postmenopáusicas.· Tratamiento adyuvante de continuación del cáncer de mama temprano hormonodependienteen mujeres postmenopáusicas que hayan recibido con anterioridad una terapia adyuvanteestándar con tamoxifeno durante 5 años.· Tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado hormonodependiente enmujeres postmenopáusicas.· Cáncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopáusico natural o provocadoartificialmente, tras recaída o progresión de la enfermedad, que hayan sido tratadasanteriormente con antiestrógenos.La eficacia no ha sido demostrada en pacientes con cáncer de mama receptor hormonal negativo.

4.2 Posología y forma de administraciónPacientes adultos y de edad avanzadaLa dosis recomendada de Loxifan es de 2.5 mg una vez al día. No se precisa ajuste de dosis enpacientes de edad avanzada.En la indicación de tratamiento adyuvante, se recomienda el tratamiento durante 5 años o hastaque aparezca una recaída del tumor. En la indicación de tratamiento adyuvante, se dispone de unaexperiencia clínica de 2 años (la mediana de duración del tratamiento fue de 25 meses).En la indicación de tratamiento adyuvante de continuación, se dispone de una experiencia clínicade 4 años (mediana de duración del tratamiento).En pacientes con enfermedad avanzada o metastásica, el tratamiento con Loxifan deberíacontinuarse hasta que la progresión del tumor sea evidente.

NiñosNo procede.Pacientes con disfunción renal y/o hepáticaNo se precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatininamayor de 30 ml/min.No existen datos suficientes en casos de insuficiencia renal con un aclaramiento de creatininainferior a 30 ml/min o en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2 ).

4.3 ContraindicacionesHipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.Estado endocrino premenopáusico; embarazo, lactancia (ver secciones 4.6 Embarazo ylactancia y 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoEn las pacientes en las que no esté claro el estado postmenopáusico, deberán evaluarse los nivelesde LH, FSH y/o estradiol antes de iniciar el tratamiento a fin de establecer claramente el estadomenopáusico.

Insuficiencia renalLoxifan no se ha investigado en un número suficiente de pacientes con aclaramiento de creatininainferior a 10 ml/min. Deberá considerarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo para estospacientes antes de la administración de Loxifan.

Insuficiencia hepáticaLoxifan sólo se ha estudiado en un número limitado de pacientes no metastásicas con diferentesgrados de función hepática: insuficiencia hepática de leve a moderada y severa. En hombresvoluntarios no enfermos de cáncer con disfunción hepática grave (cirrosis hepática y Child-Pughgrado C), la exposición sistémica y la vida media aumentaron de 2 a 3 veces en comparación convoluntarios sanos. Por tanto, Loxifan deberá administrarse con precaución y tras una evaluacióncuidadosa del cociente riesgo/beneficio potencial en tales pacientes (ver sección 5.2 Propiedadesfarmacocinéticas).

Efectos óseosLoxifan es un potente agente que disminuye los estrógenos. En las indicaciones de tratamientoadyuvante y adyuvante de continuación, la duración mediana de seguimiento de 30 y 49 mesesrespectivamente es insuficiente para valorar el riesgo de fractura asociado con el uso a largo plazode Loxifan. Las mujeres con antecedentes de osteoporosis y/o fracturas o con un riesgoaumentado de osteoporosis deberían someterse a una evaluación de densidad mineral óseamediante densitometría ósea antes del inicio del tratamiento adyuvante y adyuvante decontinuación y controlarse para el desarrollo de la osteoporosis durante y después del tratamientocon letrozol. El tratamiento o profilaxis de la osteoporosis debería iniciarse cuando sea apropiadoy controlarse cuidadosamente (ver sección 4.8 Reacciones adversas).Los comprimidos contienen lactosa, por lo tanto no se recomienda el uso de Loxifan en pacientescon problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, de deficiencia grave de lactasa ode mala absorción de glucosa-galactosa.4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónEstudios de interacción clínica con cimetidina y warfarina indicaron que la administraciónconjunta de Loxifan con estos fármacos no produce interacciones clínicamente significativas.Además, una revisión de la base de datos de ensayos clínicos no indicó evidencia de otrasinteracciones clínicamente relevantes con otros fármacos prescritos frecuentemente.Hasta la fecha no existe experiencia clínica sobre el uso de Loxifan en combinación con otrosagentes antineoplásicos.In vitro, letrozol inhibe los isoenzimas 2A6 del citocromo P450 y, moderadamente, 2C19.CYP2A6 y CYP3A4 no tienen un papel importante en el metabolismo del fármaco. Por tanto,deberá tenerse precaución durante la administración concomitante de fármacos cuya disposicióndepende principalmente de estos isoenzimas y cuyo índice terapéutico es estrecho.

4.6 Embarazo y lactanciaMujeres en estado perimenopáusico o en edad fértilEl médico debe comentar la necesidad de un test de embarazo antes de iniciar el tratamiento conLoxifan y métodos anticonceptivos adecuados en mujeres que pueden quedarse embarazadas (esdecir, mujeres que están en la perimenopausia o que son postmenopáusicas recientes) hasta que suestado postmenopáusico esté completamente establecido (ver secciones 4.4 Advertencias yprecauciones especiales de empleo y 5.3 Datos preclínicos de seguridad).

EmbarazoLoxifan está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3 Contraindicaciones y 5.3 Datospreclínicos sobre seguridad ).

LactanciaLoxifan está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3 Contraindicaciones).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasPuesto que se ha observado fatiga y mareos con el uso de Loxifan y de forma poco frecuente se hanotificado somnolencia, se recomienda precaución al conducir o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversasLoxifan fue generalmente bien tolerado en todos los estudios de tratamiento de primera línea ysegunda línea del cáncer de mama avanzado y como tratamiento adyuvante del cáncer de mamatemprano. Hasta aproximadamente un tercio de las pacientes tratadas con Loxifan en la indicaciónmetastática, hasta aproximadamente un 70-75% de las pacientes en la indicación adyuvante(ambos brazos, Loxifan y tamoxifeno), y hasta aproximadamente el 40% de las pacientes tratadasen la indicación adyuvante de continuación (ambos brazos, Loxifan y placebo) presentaronreacciones adversas. Generalmente, las reacciones adversas observadas son principalmente denaturaleza leve o moderada. La mayoría de reacciones adversas se pueden atribuir a lasconsecuencias farmacológicas normales de la supresión de estrógenos (p.ej. sofocos).Las reacciones adversas más frecuentemente observadas en los ensayos clínicos fueron sofocos,artralgia, náuseas y fatiga . Muchas de las reacciones adversas pueden atribuirse a la respuesta

MINISTERIOfarmacológica normal de la supresión de estrógenos (por ejemplo, sofocos, alopecia yhemorragias vaginales).Después del tratamiento adyuvante estándar con tamoxifeno, en base a una mediana deseguimiento de 28 meses, se registraron las siguientes reacciones adversas, independientementede la causalidad, con una frecuencia significativamente mayor con Loxifan que con placebo ­sofocos (50,7% frente a 44,3%), artralgia/artritis (28,5% frente a 23,2%) y mialgia (10,2% frentea 7,0%). La mayoría de estas reacciones adversas se observaron durante el primer año detratamiento. Se observó una incidencia superior, pero no significativa de osteoporosis y defracturas óseas en las pacientes que recibieron Loxifan que en las pacientes que recibieron placebo(7,5% frente a 6,3% y 6,7% frente a 5,9%, respectivamente).En un análisis actualizado en la indicación adyuvante de continuación realizado durante unamediana de tratamiento de 47 meses para letrozol y 28 meses para placebo, se registraron con unafrecuencia significativamente mayor con Loxifan que con placebo las siguientes reaccionesadversas, independientemente de la causalidad, ­ sofocos (60,3% frente a 52,6%), artralgia/artritis(37,9% frente a 26,8%) y mialgia (15,8% frente a 8,9%). La mayoría de estas reacciones adversasse observaron durante el primer año de tratamiento. En las pacientes del brazo de placebo quecambiaron al brazo de Loxifan se observó un patrón similar de efectos generales. Se observó unaincidencia superior de osteoporosis y fracturas óseas, en cualquier momento después de larandomización, en pacientes que recibieron Loxifan que en pacientes que recibieron placebo(12,3% frente a 7,4% y 10,9% frente a 7,2%, respectivamente). En las pacientes que cambiaron algrupo de Loxifan, se notificó osteoporosis de nuevo diagnóstico, en cualquier momento despuésdel cambio, en un 3,6% de pacientes, mientras que se registraron fracturas en el 5,1% de pacientesen cualquier momento tras el cambio.En la indicación adyuvante, se registraron las siguientes reacciones adversas, independientementede la causalidad, en cualquier momento después de la randomización en los grupos de tratamientocon Loxifan y tamoxifeno, respectivamente: eventos tromboembólicos (1,5% frente a 3,2%,P<0,001), angina pectoris (0,8% frente a 0,8%), infarto de miocardio (0,7% frente a 0,4%) einsuficiencia cardiaca (0,9% frente a 0,4%, P=0,006).En los ensayos clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización de Loxifan seregistraron las reacciones adversas que se listan a continuación en la Tabla 1:Tabla 1Las reacciones adversas se clasifican por frecuencias, primero las más frecuentes, utilizando laconvención siguiente: muy frecuente >10%, frecuente >1% - <10%, poco frecuente >0,1% - <1%,rara >0,01% ­ <0,1 %, muy rara < 0,01%, incluyendo casos aislados.

Infecciones e infestacionesPoco frecuente: Infección del tracto urinarioNeoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)Poco frecuente: Dolor tumoral (no aplicable en la indicación adyuvante y adyuvante deTrastornos de la sangre y del sistema linfáticoPoco frecuente: LeucopeniaTrastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuente: Anorexia, aumento del apetito, hipercolesterolemiaPoco frecuente: Edema generalizadoTrastornos psiquiátricosFrecuente: DepresiónPoco frecuente: Ansiedad incluyendo nerviosismo, irritabilidadTrastornos del sistema nerviosoFrecuente: Cefalea, mareoPoco frecuente: Somnolencia, insomnio, deterioro de la memoria, disestesiaTrastonos ocularesPoco frecuente: Cataratas, irritación ocular, visión borrosaTrastornos cardíacosPoco frecuente: Palpitaciones, taquicardiaTrastornos vascularesPoco frecuente: Tromboflebitis incluyendo tromboflebitis superficial y profunda,Rara: Embolismo pulmonar, trombosis arterial, infarto cerebrovascularTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosPoco frecuente: Disnea, tosTrastornos gastrointestinalesFrecuente: Náuseas, vómitos, dispepsia, estreñimiento, diarreaPoco frecuente: Dolor abdominal, estomatitis, sequedad de bocaTrastornos hepatobiliaresPoco frecuente: Aumento de los enzimas hepáticosTrastornos de la piel y del tejido subcutáneoMuy frecuente: Aumento de la sudoraciónFrecuente: Alopecia, erupciones incluyendo erupción eritematosa,

MINISTERIO

Poco frecuente: Prurito, sequedad de piel, urticariaTrastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoMuy frecuente: ArtralgiaFrecuente: Mialgia, dolor óseo, osteoporosis, fracturas óseasPoco frecuente: ArtritisTrastornos renales y urinariosPoco frecuente: Aumento de la frecuencia urinariaTrastornos del aparato reproductor y de la mamaPoco frecuente: Hemorragias vaginales, pérdidas vaginales, sequedad vaginal, dolor de lasTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónMuy frecuente: Sofocos, cansancio, incluyendo asteniaFrecuente: Malestar, edema periféricoPoco frecuente: Pirexia, sequedad de mucosas, sedExploraciones complementariasFrecuente: Aumento de pesoPoco frecuente: Pérdida de peso

4.9 SobredosisSe han descrito casos aislados de sobredosificación con Loxifan.No se conocen tratamientos específicos para la sobredosificación; el tratamiento debería sersintomático y de apoyo.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: Inhibidor enzimático.Inhibidor no esteroideo de la aromatasa(inhibidor de la biosíntesis de estrógenos); agente antineoplásico, código ATC: L02B G04.Efectos farmacodinámicosEn la terapia endocrina, la eliminación de la estimulación del crecimiento mediada por estrógenoses un requisito previo para la respuesta tumoral en aquellos casos en los que el crecimiento deltejido tumoral depende de la presencia de estrógenos. En las mujeres postmenopáusicas, losestrógenos proceden principalmente de la acción del enzima aromatasa, que convierte losandrógenos -principalmente androstendiona y testosterona- en estrona y estradiol. La supresión dela biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el propio tejido neoplásico puedeconseguirse por lo tanto mediante una inhibición específica del enzima aromatasa.Letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa. Inhibe el enzima aromatasa por unióncompetitiva al grupo hemo del citocromo P 450 de la aromatasa, dando lugar a una reducción dela síntesis de estrógenos en todos los tejidos donde está presente.En mujeres postmenopáusicas sanas, dosis únicas de 0.1, 0.5 y 2.5 mg de letrozol suprimen laestrona y estradiol séricos en un 75-78% y 78% de los niveles basales respectivamente. Lasupresión máxima se alcanzó en 48-78 h.En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, dosis diarias de 0.1 a 5 mgsuprimen la concentración plasmática de estradiol, estrona, y sulfato de estrona en un 75%-95%de los niveles basales en todas las pacientes tratadas. Con dosis de 0.5 mg y superiores, muchosde los valores de estrona y de sulfato de estrona están por debajo del límite de detección en losensayos, lo que indica que se alcanza una mayor supresión estrogénica con estas dosis. Lasupresión estrogénica se mantuvo durante todo el tratamiento en todas las pacientes.Letrozol es un inhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se observódeterioro de la esteroidogénesis adrenal. No se hallaron cambios clínicamente relevantes en losniveles plasmáticos de cortisol, aldosterona, 11-deoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona, ACTH, nien la actividad de la renina plasmática, en mujeres postmenopáusicas tratadas con una dosis diariade entre 0.1 a 5 mg de letrozol. La prueba de estimulación de la ACTH realizada después de 6 y12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0.1, 0.25, 0,5, 1, 2.5 y 5 mg no mostródisminución de la producción de aldosterona o cortisol. Por tanto, no es necesaria una adiciónsuplementaria de glucocorticoides y mineralocorticoides.No se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstendiona ytestosterona) en las mujeres postmenopáusicas sanas tratadas con dosis únicas de 0.1, 0.5 y 2.5 mg deletrozol ni en las concentraciones plasmáticas de androstendiona en pacientes postmenopáusicas tratadascon dosis diarias de 0.1 a 5 mg de letrozol, lo que indica que el bloqueo de la síntesis de estrógenos noproduce acumulación de precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH y FSH y la funcióntiroidea evaluada por la captación de TSH, T4 y T3 no se vieron afectados por letrozol.

Tratamiento adyuvanteEn un estudio multicéntrico, doble ciego, se randomizaron más de 8000 mujerespostmenopáusicas con cáncer de mama temprano con receptor positivo tras resección, a una de lassiguientes opciones:Opción 1:A. tamoxifeno durante 5 añosB. Loxifan durante 5 añosC. tamoxifeno durante 2 años seguido por Loxifan durante 3 añosD.Loxifan durante 2 años seguido por tamoxifeno durante 3 añosOpción 2:A. tamoxifeno durante 5 añosB. Loxifan durante 5 años

Los datos en la Tabla 2 reflejan los resultados basados en los datos de los brazos con monoterapia,en cada opción de randomización y datos de los dos brazos con cambio de tratamiento hasta30 días después de la fecha del cambio. El análisis de la monoterapia respecto a la secuenciaciónde tratamientos endocrinos se realizará cuando se alcance el número de acontecimientosnecesarios.

Se ha realizado el seguimiento de las pacientes durante una mediana de 26 meses, un 76% de laspacientes durante más de 2 años y un 16% (1252 pacientes) durante 5 ó más años.

MINISTERIOEl objetivo principal del ensayo fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE), que se evaluócomo el tiempo desde la aleatorización hasta el evento que ocurra más pronto de recurrencia loco-regional o a distancia (metástasis) de la enfermedad primaria, desarrollo de cáncer de mamacontralateral invasivo, aparición de un segundo tumor primario no mamario o muerte por algunacausa. Loxifan redujo el riesgo de recurrencia un 19% comparado con tamoxifeno (cociente deriesgo 0,81; P=0,003). Las tasas de SLE a 5 años fueron del 84,0% para Loxifan y del 81,4% paratamoxifeno. La mejoría en SLE con Loxifan se observa ya a los 12 meses y se mantiene a lo largode 5 años. Loxifan también redujo significativamente el riesgo de recurrencia comparado contamoxifeno cuando se administró quimioterapia adyuvante previa (cociente de riesgo 0,72;P=0,018) o no se administró (cociente de riesgo 0,84; P=0,044).Para el objetivo secundario de supervivencia global, se registraron un total de 358 muertes (166con Loxifan y 192 con tamoxifeno). No se observaron diferencias significativas entre tratamientosrespecto la supervivencia global (cociente de riesgo 0,86; P=0,15). La supervivencia libre deenfermedad a distancia (metástasis distante), un predictor de la supervivencia global, difieresignificativamente a nivel global (cociente de riesgo (HR) 0,73; P=0,001) y en subgrupos deestratificación pre especificados. Loxifan redujo significativamente el riesgo de fallo sistémico un17% comparado con tamoxifeno (cociente de riesgo 0,83; P=0,02).Aunque se obtuvieron diferencias en el cáncer de mama contralateral a favor del letrozol, dichasdiferencias no fueron significativas (cociente de riesgo 0,61; P=0,09). Un análisis exploratorio dela SLE en función del estado nodal mostró que letrozol fue significativamente superior atamoxifeno en la reducción del riesgo de recurrencia en pacientes con enfermedad con gangliospositivos (HR 0,71; IC 95% 0,59, 0,85; P=0,0002) mientras que no se observó diferenciasignificativa entre los tratamientos en pacientes con enfemedad con ganglios negativos (HR 0,98;IC 95% 0,77, 1,25, P=0,89). Este beneficio reducido en pacientes con ganglios negativos seconfirmó mediante un análisis de interacción exploratorio (p=0,03).Las pacientes que recibieron tratamiento con Loxifan, tuvieron, en comparación con tamoxifeno,menos segundas neoplasias (1,9% frente a 2,4%). Particularmente la incidencia de cáncer deendometrio fue menor con Loxifan en comparación con tamoxifeno (0,2% frente a 0,4%).Ver Tablas 2 y 3 que resumen los resultados. Los análisis resumidos en la Tabla 4 no incluyen los2 brazos secuenciales de la opción 1 de aleatorización, es decir, sólo tienen en cuenta los brazosen monoterapia.

Tabla 2 Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global (población IT-Supervivencia libre de enfermedad(primario) 351 428 0,81 (0.70, 0.93) 0,0030- acontecimientos (definición porprotocolo, totales)Supervivencia libre de enfermedad 184 249 0,73 (0.60, 0.88) 0,0012distante (metástasis) (secundario)Supervivencia global (secundario)- número de muertes (total) 166 192 0,86 (0.70, 1.06) 0,1546Supervivencia libre de enfermedadsistémica (secundario) 323 383 0,83 (0.72, 0.97) 0,0172Cáncer de mama contralateral 19 31 0,61 (0.35, 1.08) 0,0910(invasivo) (secundario)IC = intervalo de confianza,1Test de Logrank, estratificado por opción de aleatorización y uso de quimioterapia adyuvante previa

MINISTERIOTabla 3 Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global porestado nodal y quimioterapia adyuvante previa (problación IT)Supervivencia libre de enfermedadEstado nodal- Positivo 0,71 (0.59, 0.85) 0,0002- Negativo 0,98 (0.77, 1.25) 0,8875Quimioterapia adyuvanteprevia 0,72 (0.55, 0.95) 0,0178- Si 0,84 (0.71, 1.00) 0,0435- NoSupervivencia globalEstado nodal- Positivo 0,81 (0.63, 1.05) 0,1127- Negativo 0,88 (0.59, 1.30) 0,5070Quimioterapia adyuvanteprevia 0,76 (0.51, 1.14) 0,1848- Si 0,90 (0.71, 1.15) 0,3951- NoSupervivencia libre deenfermedad distanteEstado nodal- Positivo 0,67 (0.54, 0.84) 0,0005- Negativo 0,90 (0.60, 1.34) 0,5973Quimioterapia adyuvanteprevia 0,69 (0.50, 0.95) 0,0242- Si 0,75 (0.60, 0.95) 0,0184- NoIC = intervalo de confianza1Modelo Cox nivel de significación

Table 4 Análisis central primario: Objetivos de eficacia según la opción derandomización con los brazos de monoterapia (población IT)

Objetivo Opción Estadística Letrozol TamoxifenoSLE (Primaria, definición de 1 acontecimientos / n 100 / 1546 137 / 1548protocolo)

MINISTERIOObjetivo Opción Estadística Letrozol Tamoxifeno

SLE (excluyendo 1 Acontecimientos / n 80 / 1546 110 / 1548malignidades secundarias)

SLE a distancia 1 Acontecimientos / n 57 / 1546 72 / 1548(Secundario)

Supervivencia global 1 Acontecimientos / n 41 / 1546 48 / 1548(Secundario)Valor de P está basado en el test de Logrank, estratificado por quimioterapia adyuvante para cadaopción de randomización, y por opción de randomización y quimioterapia adyuvante para el análisisglobal

La mediana de duración de tratamiento (población de seguridad) fue de 25 meses; el 73% de laspacientes fueron tratadas durante más de 2 años, el 22% de las pacientes durante más de 4 años.La duración mediana de seguimiento fue de 30 meses para ambos letrozol y tamoxifeno.

Se notificaron reacciones adversas sospechosas de estar relacionadas con el fármaco para el 78%de las pacientes tratadas con letrozol comparado con el 73% de los tratados con tamoxifeno. Losefectos adversos más frecuentes con Loxifan fueron sofocos, sudores nocturnos, artralgia,aumento de peso y náusea. De estos, sólo la artralgia apareció de forma significativamente másfrecuente con Loxifan que con tamoxifeno (20% frente al 13% con tamoxifeno). El tratamientocon Loxifan se asoció con un mayor riesgo de osteoporosis (2,2% frente a 1,2% con tamoxifeno).Globalmente, y de forma independiente de la causalidad se notificaron eventoscardiovasculares/cerebrovasculares en cualquier momento después de la randomización paraproporciones similares de pacientes en ambos brazos de tratamiento (10,8% para letrozol, 12,2%para tamoxifeno). Entre estos, los eventos tromboembólicos se notificaron significativamente deforma menos frecuente con Loxifan (1,5%) que con tamoxifeno (3,2%) (P<0,001), mientras que lainsuficiencia cardiaca se notificó de forma significativamente más frecuente con Loxifan (0,9%)que con tamoxifeno (0,4%) (P=0,006). Entre las pacientes que tenían valores basales de colesterolsérico total dentro del rango normal, los aumentos en el colesterol sérico total mayores de 1,5veces el ULN se observaron en el 5,4% de las pacientes en el brazo de Loxifan, comparado con el1,1% en el brazo de tamoxifeno.

Tratamiento adyuvante de continuaciónEn un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, realizado en másde 5100 pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama primario con receptor positivo odesconocido, las pacientes que se mantuvieron libres de la enfermedad tras completar eltratamiento adyuvante con tamoxifeno (4,5 a 6 años) fueron asignadas aleatoriamente a Loxifan oplacebo.El análisis primario realizado con una mediana de seguimiento de aproximadamente 28 meses (el25% de los pacientes fueron seguidas durante al menos 38 meses) mostró que Loxifan reducía elriesgo de recurrencia en un 42% en comparación con placebo (hazard ratio 0,58; P=0.00003). Seobservó un beneficio estadísticamente significativo en SLE a favor de letrozolindependientemente del estado ganglionar ­ ganglios negativos: hazard ratio 0,48 ; P=0,002 ;ganglios positivos: hazard ratio 0,61 ; P=0,002.

Para el objetivo secundario de supervivencia global (SG) se registraron un total de 113 muertes(51 Loxifan, 62 placebo y 15 que cambiaron de placebo a Loxifan). En total, no hubo unadiferencia significativa entre los tratamientos por lo que se refiere a la SG (cociente de riesgo0,82; P=0,29).Posteriormente el estudio continuó de forma abierta y las pacientes en el brazo con placebopudieron pasar a Loxifan, si lo deseaban. Tras abrir el código de aleatorización, más del 60% delas pacientes en el brazo de placebo, con posibilidad de cambiar, optaron por cambiarse a Loxifan(es decir, población con tratamiento adyuvante tardío de continuación). Las pacientes quecambiaron de placebo a Loxifan habían estado sin tratamiento adyuvante con tamoxifeno duranteuna mediana de 31 meses (rango de 14 a 79 meses).

Se realizó un análisis actualizado de intención de tratar con una mediana de seguimiento de49 meses. En el brazo de Loxifan al menos un 30% de las pacientes habían completado 5 años yun 59% habían completado al menos 4 años de seguimiento. En el análisis actualizado de SLE,Loxifan redujo de forma significativa el riesgo de recurrencia de cáncer de mama comparado conplacebo (hazard ratio 0,68; IC95% 0,55, 0,83 ; P=0,0001). Loxifan también redujosignificativamente la probabilidad (odds) de aparición de un nuevo cáncer contralateral invasivoen un 41% comparado con placebo (odds ratio 0,59 ; IC 95% 0,36, 0,96 ; P=0,03). No se observauna diferencia significativa en la supervivencia libre de enfermedad a distancia o la supervivenciaglobal.

Los resultados actualizados (la mediana de duración del seguimiento fue de 40 meses) desde elsubestudio de densidad mineral ósea (DMO) (226 pacientes incluidas) demostró que, a los 2 años,en comparación con el valor basal, las pacientes que recibieron letrozol se asociaron con mayoresdescensos en la DMO de la cadera (mediana de disminución del 3,8% en la DMO de la cadera encomparación con el la disminución mediana del 2,0% del grupo placebo (P=0,012, ajustado por eluso de bisfosfonatos, P=0,018). Las pacientes que recibieron letrozol se asociaron con undescenso mayor de la DMO de la columna lumbar aunque no significativamente diferente. En elsubestudio de DMO fue obligatorio un suplemento de calcio y vitamina D concomitante.

Los resultados actualizados (la mediana de duración y seguimiento fue de 50 meses) delsubestudio de lípidos (347 pacientes incluidos) no mostró una diferencia significativa entre losbrazos de Loxifan y placebo en colesterol total o en cualquier fracción de lípidos.

En el análisis actualizado del estudio central el 11,1 % de pacientes en el brazo de Loxifannotificaron reacciones adversas cardiovasculares durante el tratamiento comparado con el 8,6% enel brazo de placebo hasta el cambio. Estos acontecimientos incluyeron infarto de miocardio(Loxifan 1,30%, placebo 0,9%); angina que requirió intervención quirúrgica (1,0%, placebo 0,8%), aparición de angina o empeoramiento de la misma (Loxifan 1,7% frente a placebo 1,2%),acontecimientos tromboembólicos (Loxifan 1,0%, placebo 0,6%) y accidente cerebrovascular(Loxifan 1,7% frente a placebo 1,3%).

No se observaron diferencias significativas en los resúmenes de las puntuaciones globales físicasy mentales, lo que sugiere sobretodo, que letrozol no empeoró la calidad de vida en relación aplacebo. Se observaron diferencias de tratamiento a favor de placebo en las valoraciones depacientes en particular las medidas de funcionamiento físico, dolor corporal, vitalidad y funciónsexual y vasomotora. A pesar de ser estadísticamente significativas, estas diferencias no seconsideraron clínicamente relevantes.

Tratamiento de primera líneaSe llevó a cabo un ensayo clínico doble ciego, controlado, comparando 2,5 mg de Loxifan(letrozol) versus 20 mg de tamoxifeno como terapia de primera línea en mujerespostmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. En 907 mujeres, letrozol fue superior atamoxifeno en el tiempo hasta la progresión (objetivo principal) y en la respuesta global objetiva,el tiempo hasta el fracaso del tratamiento y el beneficio clínico.Los resultados se resumen en la tabla 5:

Tabla 5 Resultados de una mediana de seguimiento de 32 mesesVariable Estadística Loxifan TamoxifenoTiempo hasta laprogresiónTasa de respuestaobjetiva(TRO)Tasa de beneficioclínico total semanasTiempo hasta elfracaso deltratamiento

El tiempo hasta la progresión fue significativamente más prolongado, y la tasa de respuesta fuesignificativamente superior para letrozol que para tamoxifeno en pacientes con tumores conestado de receptor desconocido así como para aquéllos con estado de receptor positivo. Demanera similar, el tiempo hasta la progresión fue significativamente más prolongado, y la tasa derespuesta significativamente superior para letrozol independientemente de si se habíaadministrado tratamiento adyuvante con antiestrógenos o no. El tiempo hasta la progresión fuesignificativamente más prolongado para letrozol independientemente de la localizaciónpredominante de la enfermedad. La mediana de tiempo hasta la progresión fue casi el doble paralas pacientes con Loxifan con sólo enfermedad en el tejido blando (mediana 12,1 meses paraLoxifan, 6,4 meses para tamoxifeno) y para pacientes con metástasis viscerales (mediana 8,3meses para Loxifan, 4,6 meses para tamoxifeno). La tasa de respuesta fue significativamentesuperior para Loxifan en pacientes con sólo enfermedad en el tejido blando (50% frente a 34%para Loxifan y tamoxifeno, respectivamente), y para pacientes con metástasis viscerales (28%Loxifan frente a 17% tamoxifeno).

El diseño del estudio permitía el cruce de las pacientes al otro tratamiento durante la progresión osalir del estudio. Aproximadamente el 50% de las pacientes cambiaron al grupo de tratamientoopuesto y el cruce se completó virtualmente en 36 meses. La mediana de tiempo hasta el cruce fuede 17 meses (de Loxifan a tamoxifeno) y de 13 meses (de tamoxifeno a Loxifan).

La terapia con Loxifan en el tratamiento de primera línea del cáncer del mama avanzado dio lugara una mediana de supervivencia total de 34 meses en comparación con los 30 meses detamoxifeno (ensayo de log rank P = 0,53, no significativo). Se asoció una mejor supervivenciacon Loxifan hasta un mínimo de 24 meses. La tasa de supervivencia a los 24 meses fue del 64%para el grupo tratado con Loxifan frente al 58% del grupo tratado con tamoxifeno. La ausencia deventaja de Loxifan sobre la supervivencia total pudo explicarse mediante el diseño cruzado delestudio.

La duración total del tratamiento endocrino ("tiempo hasta la quimioterapia") fuesignificativamente más prolongado para Loxifan (mediana 16,3 meses, IC 95% 15 a 18 meses)que para tamoxifeno (mediana 9,3 meses, IC 95% 8 a 12 meses) (log rank P=0,0047).

Tratamiento de segunda líneaSe realizaron dos ensayos clínicos controlados en los que se compararon dos dosis de letrozol (0,5mg y 2,5 mg) con acetato de megestrol y aminoglutetimida, respectivamente, en mujerespostmenopáusicas con cáncer de mama avanzado y previamente tratadas con antiestrógenos.El periodo de tiempo hasta la progresión no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5 mgy acetato de megestrol (P=0,07). Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favorde letrozol 2,5 mg comparado con acetato de megestrol en el índice de respuesta tumoral objetivaglobal (24% vs 16%, P=0,04), y en el periodo de tiempo hasta fracaso del tratamiento (P=0,04).La supervivencia global no fue significativamente diferente entre los dos grupos (P=0,2).En el segundo estudio, el índice de respuesta no fue significativamente diferente entre letrozol 2,5mg y aminoglutetimida (P=0,06). Letrozol 2,5 mg fue estadísticamente superior aaminoglutetimida en cuanto al periodo de tiempo hasta progresión (P=0,008), periodo de tiempohasta fracaso del tratamiento (P=0,003) y supervivencia global (P=0,002).

5.2 Propiedades farmacocinéticasAbsorción

Letrozol se absorbe rápida y completamente desde el tracto gastrointestinal (biodisponibilidadabsoluta media: 99.9%). Los alimentos disminuyen ligeramente la velocidad de absorción (tmaxmediana: 1 hora en ayunas versus 2 horas con la comida; Cmax media: 129 ± 20.3 nmol/l enayunas versus 98.7 ± 18.6 nmol/l con la comida), pero no altera la magnitud de la absorción(AUC). Este efecto menor en la velocidad de absorción no se considera clínicamente relevante ypor lo tanto letrozol puede administrarse independientemente de las comidas.DistribuciónLetrozol se une a las proteínas plasmáticas en un 60% aproximadamente, principalmente aalbúmina (55%). La concentración de letrozol en eritrocitos es aproximadamente del 80% de laconcentración en plasma. Después de la administración de 2.5 mg de letrozol marcado con C,aproximadamente el 82% de la radioactividad en plasma correspondía al compuesto inalterado. Laexposición sistémica a los metabolitos es, por lo tanto, baja. Letrozol se distribuye rápida yextensamente hacia los tejidos. Su volumen aparente de distribución en estado estacionario esaproximadamente de 1.87±0.47 l/kg.Metabolismo y eliminaciónEl aclaramiento metabólico a un metabolito carbinol, inactivo farmacológicamente, es la vía deeliminación principal de letrozol (CLm = 2.1 l/h) pero es relativamente lento cuando se comparacon el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Se observó que los isoenzimas delcitocromo P 450, 3A4 y 2A6 eran capaces de convertir letrozol en este metabolito. La formaciónde metabolitos menos frecuentes no identificados y la excreción renal y fecal directa juegan sóloun papel menor en la eliminación global de letrozol. Durante las dos semanas siguientes a laadministración de 2.5 mg de letrozol marcado con 14C a voluntarias postmenopáusicas sanas, serecuperó en orina un 88.2 ± 7.6% de la radioactividad y en heces un 3.8 + 0.9%. Por lo menos un75% de la radioactividad recuperada en la orina en 216 horas (84.7 ± 7.8% de la dosis) se atribuíaal glucurónido del metabolito carbinol, un 9% aproximadamente a dos metabolitos noidentificados y un 6% a letrozol inalterado.La semivida de eliminación terminal aparente en plasma es de unos dos días. Tras administracióndiaria de 2.5 mg se alcanzan niveles en estado estacionario en 2-6 semanas. Las concentracionesplasmáticas en estado estacionario son aproximadamente 7 veces mayores que las concentracionestras una dosis única de 2.5 mg, mientras que son 1.5 a 2 veces mayores que los valores en estadoestacionario predichos a partir de las concentraciones tras una dosis única, indicando una ligera nolinealidad en la farmacocinética de letrozol tras la administración diaria de 2.5 mg. Teniendo encuenta que se mantienen niveles en estado estacionario con el tiempo, puede concluirse que no seproduce acumulación continua de letrozol.La edad no afecta a la farmacocinética de letrozol.Poblaciones especialesEn un estudio con 19 voluntarios con diversos grados de disfunción renal (aclaramiento decreatinina de 24 horas: 9-116 ml/min) no se observó efecto en la farmacocinética de letrozoldespués de que se les administrara una dosis única de 2.5 mg. En un estudio similar con pacientescon diversos grados de disfunción hepática, los valores medios del AUC de los voluntarios condeterioro hepático moderado (Child-Pugh grado B) fue un 37% mayor que los de los sujetosnormales, pero dentro del rango observado en sujetos sin deterioro funcional. En un estudiocomparando la farmacocinética de letrozol después de una dosis oral única en ocho sujetos desexo masculino con cirrosis hepática y disfunción hepática grave (Child-Pugh grado C) con lafarmacocinética en voluntarios sanos (N = 8), el AUC y el t1/2 aumentaron en un 95 y 187 %respectivamente. Por tanto, Loxifan debe administrarse con precaución y después de considerar elposible riesgo/beneficio en este tipo de pacientes.5.3 Datos preclínicos sobre seguridadEn una serie de estudios de seguridad preclínica llevados a cabo con especies animales estándar,no se encontraron indicios de toxicidad sistémica o en órganos diana.Letrozol mostró un bajo grado de toxicidad aguda en roedores expuestos a dosis de hasta 2000mg/kg. En perros, letrozol causó signos de toxicidad moderada a dosis de 100 mg/kg.En estudios de toxicidad de hasta 12 meses con dosis repetidas en ratas y en perros, losprincipales hallazgos observados pueden atribuirse a la acción farmacológica de la sustanciaactiva. El nivel de no efecto adverso fue de 0.3 mg/kg en ambas especies.Investigaciones in vivo e in vitro sobre el potencial mutagénico de letrozol no revelaron indiciosde genotoxicidad.En un estudio de carcinogénesis de 104 semanas en ratas, no se observó ningún tumor relacionadocon el tratamiento en las ratas macho. En las ratas hembra se encontró una baja incidencia detumores de mama benignos y malignos con todas las dosis de letrozol.La administración oral de letrozol a ratas gestantes resultó en un ligero aumento de la incidenciade malformaciones fetales en los animales tratados. Sin embargo, no se ha podido demostrar siello era una consecuencia indirecta de las propiedades farmacológicas (inhibición de la biosíntesisde estrógenos) o a un efecto directo del propio letrozol (ver la recomendación en las secciones 4.3Contraindicaciones y 4.6 Embarazo y lactancia).Las observaciones preclínicas se limitaron a aquellas asociadas a la acción farmacológica yaconocida que es la única de interés en la seguridad en humanos derivada de los estudios enanimales.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesContenido del comprimido: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón de maíz,glicolato sódico de almidón, estearato de magnesio y anhídrido silícico coloidal.Recubrimiento: hipromelosa, talco, macrogol 8000, dióxido de titanio (E 171) y óxido de hierroamarillo (E 172).

6.2 IncompatibilidadesNo procede.

6.3 Período de validez5 años.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el embalaje original para proteger de lahumedad.

MINISTERIO6.5 Naturaleza y contenido del envaseBlíster de Al/PVC/PE/PVDC.Tamaños de envase: 30 comprimidos en envase blíster y 10 envases blíster de 10 comprimidos:caja de 100.No todas las presentaciones se encuentran comercializadas.

6.6 Precauciones especiales de eliminaciónNinguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorio Padró, S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 76408013 Barcelona

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN62.079

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓNFecha de la primera autorización: 20 Junio 2003Fecha de la renovación de la autorización: 24 julio 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTOMarzo 2008

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