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LYSODREN 500MG 100 COMPRIMIDOS

LABORATOIRE HRA PHARMA

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Lysodren 500 mg comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 500 mg de mitotano.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.Comprimidos blancos, biconvexos, redondeados, con incisión.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático del carcinoma adrenocortical avanzado (inextirpable, metastásico orecidivante). No se ha determinado el efecto de Lysodren en el carcinoma adrenocortical no funcional.

4.2 Posología y forma de administración

El inicio y el seguimiento del tratamiento deben correr a cargo de un especialista con la experienciaadecuada.

Los ajustes de dosis pretenden alcanzar una ventana terapéutica (niveles plasmáticos de mitotano entre14 y 20 mg/l) que garantice el uso óptimo de Lysodren con una seguridad aceptable. De hecho, se haasociado toxicidad neurológica con niveles superiores a 20 mg/l, por lo que no se debería alcanzar esteumbral. Existe evidencia poco sólida que sugiere que niveles de mitotano en plasma superiores a 14mg/l podrían ser más eficaces. Por ello, los niveles de mitotano en plasma deberían ser monitorizadoscon el fin de ajustar la dosis de Lysodren y evitar que se alcancen niveles tóxicos).

Se recomienda realizar determinaciones de los niveles plasmáticos de mitotano después de cada ajustede dosis y a intervalos frecuentes (por ejemplo, cada dos semanas) hasta alcanzar la dosis óptima demantenimiento. En los ajustes de dosis, se debería tener en cuenta que dichos ajustes no producencambios inmediatos en los niveles de mitotano en plasma (ver sección 4.4). Además, debido a laacumulación en los tejidos, la monitorización de los niveles de mitotano en plasma debe hacerse conregularidad (por ejemplo, una vez al mes) una vez que se ha alcanzado la dosis de mantenimiento.También es necesario controlar regularmente (por ejemplo cada dos meses) los niveles de mitotano enplasma después de la interrupción del tratamiento. Éste puede ser retomado cuando los niveles demitotano en plasma se encuentren entre 14 y 20 mg/l. Como consecuencia de la prolongada semividade eliminación del mitotano, pueden persistir concentraciones relevantes en plasma durante semanasdespués de la suspensión del tratamiento.

AdultosEl tratamiento se iniciará con 2-3 g diarios de Lysodren y se irá incrementando progresivamente hastaque el nivel de mitotano en plasma alcance la ventana terapéutica con una seguridad aceptable, lo quehabitualmente se corresponde con una dosis acumulativa de 75 g. La dosis diaria total se podrá dividiren dos o tres tomas, según convenga al paciente, y el tratamiento se administrará preferentementedurante las comidas (ver sección 4.5).

En pacientes en los que sea urgente controlar los síntomas del síndrome de Cushing, la dosis inicial deLysodren podría llegar a 4-6 g diarios, divididos en varias tomas, hasta alcanzar una dosis acumulativade 75 g (en aproximadamente 15 días). En este caso, los niveles de mitotano en plasma deberían sermonitorizados rigurosamente (por ejemplo, una vez por semana). En general se recomienda noexceder los 6 g/día.

Si aparecieran reacciones adversas graves, como neurotoxicidad, puede que haya que interrumpirtemporalmente el tratamiento con mitotano. En caso de toxicidad leve, se debe reducir la dosis hastaalcanzar la máxima tolerada.

El tratamiento con Lysodren se debe continuar mientras se observen beneficios clínicos. Si no seobservaran beneficios clínicos después de 3 meses con la dosis óptima, el tratamiento debesuspenderse.

NiñosNo se ha determinado la seguridad y eficacia del mitotano en pacientes menores de 18 años y en laactualidad sólo se dispone de datos limitados para este grupo de edad.

La dosis pediátrica del mitotano no se ha determinado con exactitud, pero parece corresponderse conla dosis en adultos: en niños y adolescentes, el tratamiento se debe iniciar con dosis entre 1,5 y 3,5g/m2/día y se podrá reducir después de 2 ó 3 meses según los niveles de mitotano en plasma. Al igualque en adultos, la dosis debe reducirse en caso de toxicidad grave (ver apartado anterior).

La dosis diaria total se podrá dividir en dos o tres tomas, como convenga al paciente y se tomarápreferentemente durante las comidas.

Insuficiencia hepáticaDado que el mitotano se metaboliza principalmente a nivel hepático, cabe esperar que sus nivelesplasmáticos del mitotano aumenten en caso de insuficiencia hepática. No hay experiencia sobre el usode mitotano en pacientes con insuficiencia hepática, por lo que no hay suficientes datos para estableceruna pauta posológica para este grupo. Hasta que se disponga de más datos, no se recomienda el uso delmitotano en pacientes con insuficiencia hepática grave y se debe actuar con precaución en los casos deinsuficiencia hepática leve a moderada. En estos pacientes es especialmente recomendable monitorizarlos niveles plasmáticos de mitotano (ver sección 4.4).

Insuficiencia renalNo hay experiencia sobre el uso de mitotano en pacientes con insuficiencia renal, por lo que no haysuficientes datos para establecer una pauta posológica para este grupo. Hasta que se disponga de másdatos, no se recomienda el uso del mitotano en pacientes con insuficiencia renal grave y se debe actuarcon precaución en los casos de insuficiencia renal leve a moderada. En estos pacientes esespecialmente recomendable monitorizar los niveles plasmáticos de mitotano (ver sección 4.4).

Pacientes de edad avanzadaNo hay experiencia con el uso de mitotano en pacientes de edad avanzada, por lo que no haysuficientes datos para establecer una pauta posológica para este grupo. Hasta que se disponga de másdatos, se debe actuar con precaución y se recomienda encarecidamente monitorizar los niveles demitotano en plasma.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

La lactancia materna está contraindicada durante el tratamiento con mitotano. Se debe tener en cuentael periodo de eliminación prolongado del mitotano después de interrumpir el tratamiento con Lysodren(ver sección 4.6).

No se deben utilizar de forma concomitante Lysodren y espironolactona (ver sección 4.5).

34.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Antes de iniciar el tratamiento: Antes de iniciar la administración de mitotano se debe, en la medidade lo posible, extirpar quirúrgicamente el tejido tumoral de todas las grandes masas metastásicas. Estaintervención es necesaria para minimizar la probabilidad de infarto y hemorragia en el tumor debido alrápido efecto citotóxico del mitotano.

Shocks, traumatismos graves o infecciones: La administración de mitotano se debe interrumpir deinmediato y temporalmente después de un shock, traumatismo grave o infección, ya que su principalacción es la supresión suprarrenal. En estas circunstancias se deben administrar esteroides exógenos,ya que puede que la glándula suprarrenal inhibida no empiece a secretar esteroides inmediatamente. Sedebe pedir a los pacientes que se pongan en contacto con su médico inmediatamente si sufren unalesión, infección u otra enfermedad, ya que tienen un mayor riesgo de desarrollar una insuficienciaadrenocortical aguda. Los pacientes deben llevar consigo la tarjeta que se incluye con el prospecto queadvierte de su predisposición a la insuficiencia suprarrenal y que se deben tomar medidas cautelaresadecuadas en el caso de requerir atención sanitaria urgente.

Control de los niveles plasmáticos: Debe hacerse un control de los niveles plasmáticos de mitotanocon objeto de ajustar la dosis de Lysodren. Puede ser especialmente recomendable en los casos en losque se considere necesario administrar dosis iniciales mayores (por ejemplo, en pacientes muysintomáticos) para alcanzar los niveles terapéuticos deseados más rápidamente. La ventana terapéuticadel mitotano está entre 14 mg/ y 20 mg/l. Puede que sea necesario ajustar la dosis para alcanzar elnivel terapéutico adecuado (ver sección 4.2) y evitar reacciones adversas específicas. Los niveles demitotano en plasma superiores a 20 mg/l pueden dar lugar a reacciones adversas graves sin ofrecer unbeneficio adicional en términos de eficacia.

Pacientes con insuficiencia hepática o renal grave: No hay suficientes datos para respaldar el uso demitotano en estos pacientes (ver sección 4.2). En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderadase debe actuar con prudencia y monitorizar la bioquímica hepática. En pacientes con insuficienciarenal leve a moderada se debe actuar con prudencia. La monitorización de los niveles de mitotano enplasma es particularmente recomendable en pacientes con insuficiencia hepática y/o renal (ver sección4.2) tratados con Lysodren.

Acumulación tisular de mitotano: El mitotano se almacena en el tejido adiposo, que actúa comoreservorio del principio activo, lo que resulta en una prolongación de su semivida de eliminaciónplasmática. En consecuencia los niveles de mitotano pueden aumentar, a pesar de que se administreuna dosis constante. Por tanto, la monitorización de los niveles plasmáticos de mitotano (por ejemplo,cada dos meses) también es necesaria después de la interrupción del tratamiento. Además, se debeactuar con precaución en el tratamiento de pacientes con sobrepeso, ya que puede darse una liberaciónprolongada de mitotano, por lo que en estos casos es muy recomendable la monitorización rigurosa delos niveles plasmáticos de mitotano.

Trastornos del sistema nervioso central: La administración crónica a largo plazo de dosis altas demitotano puede provocar lesiones cerebrales reversibles y afectar a la función del cerebro. Se debenrealizar periódicamente evaluaciones neurológicas y del comportamiento, sobre todo cuando losniveles de mitotano en plasma superen los 20 mg/l (ver sección 4.8).

Riesgo de insuficiencia suprarrenal: Un porcentaje considerable de pacientes tratados muestransíntomas de insuficiencia suprarrenal. Por lo tanto, puede que en estos casos sea necesaria una terapiade reemplazo hormonal con esteroides. Como el mitotano aumenta los niveles plasmáticos de lasproteínas de unión a esteroides, es necesario determinar los niveles de cortisol libre y corticotropina(ACTH) para establecer la dosificación óptima de los esteroides de reemplazo (ver sección 4.8).

Mujeres potencialmente fértiles: Las mujeres potencialmente fértiles deben utilizar un métodoanticonceptivo eficaz durante el tratamiento con mitotano (ver sección 4.6).

Tiempo de hemorragia: Se ha observado un aumento del tiempo de hemorragia en pacientes tratadoscon mitotano, lo que debe tenerse en cuenta en caso de cirugía (ver la sección 4.8).

Warfarina y anticoagulantes del tipo cumarina: Los médicos deben monitorizar rigurosamente a lospacientes por la posible necesidad de ajustar la dosis de anticoagulantes, cuando administren mitotanoa pacientes que estén tomando anticoagulantes del tipo cumarina (ver sección 4.5).

El mitotano es un inductor de enzimas hepáticas y se debe utilizar con precaución si se administraconjuntamente con medicamentos que puedan verse afectados por la inducción de enzimas hepáticas(ver sección 4.5).

Niños:En niños puede observarse un retraso neuropsicológico durante el tratamiento con mitotano. En estoscasos se debe evaluar la función tiroidea para diagnosticar una posible insuficiencia asociada altratamiento con mitotano.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Espironolactona: No se debe administrar mitotano en combinación con espironolactona, ya que estemedicamento puede bloquear la acción del mitotano (ver sección 4.3).

Warfarina y anticoagulantes del tipo cumarina: Se ha observado que el mitotano acelera elmetabolismo de la warfarina mediante la inducción de las enzimas microsomales hepáticas, lo quehace que aumente la dosis necesaria de warfarina. Por lo tanto, los médicos deben monitorizarrigurosamente a los pacientes por la posible necesidad de ajustar la dosis de anticoagulantes cuandoadministren mitotano a pacientes que estén tomando anticoagulantes del tipo cumarina.

Sustancias metabolizadas por el citocromo P450: Se ha demostrado que el mitotano tiene un efectoinductor sobre los isoenzimas del citocromo P450. Por lo tanto, puede que modifique lasconcentraciones en plasma de sustancias metabolizadas por el citocromo P450. Al no conocerse losisoenzimas CYP450 específicos afectados, se debe tener cuidado cuando se receten simultáneamenteprincipios activos metabolizados por esta vía, entre otros determinados anticonvulsivos, rifabutina,rifampicina, griseofulvina y la hierba de San Juan o hipérico (Hypericum perforatum).

Medicamentos con actividad sobre el sistema nervioso central: A altas concentraciones, el mitotanopuede ocasionar reacciones adversas en el sistema nervioso central (ver sección 4.8). Aunque no sedispone de información específica sobre las interacciones farmacodinámicas a nivel del sistemanervioso central, debe tenerse en cuenta cuando se receten simultáneamente medicamentos conactividad depresora del sistema nervioso central.

Alimentos y aceites: Los datos obtenidos con varias formulaciones de mitotano sugieren que laadministración conjunta con alimentos y/o aceites mejora la absorción del principio activo (versección 5.2).

Proteína de unión a hormonas: Se ha demostrado que el mitotano aumenta el nivel en plasma de laproteína de unión a hormonas, lo que se debe tener en cuenta cuando se interpreten los resultados delas pruebas hormonales.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Los datos disponibles, procedentes de un número limitado de embarazos con exposición a estemedicamento, indican que el mitotano tiene efectos adversos sobre la salud del feto. No se hanrealizado estudios de toxicidad en la reproducción en animales con el mitotano. Los estudiosrealizados en animales con sustancias similares han mostrado que existe toxicidad en la reproducción

(ver sección 5.3). Lysodren sólo debe administrarse a mujeres embarazadas si es claramente necesarioy si el beneficio clínico compensa claramente cualquier riesgo potencial para el feto.

Las mujeres potencialmente fértiles deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante eltratamiento. Se debe tener en cuenta que el mitotano tarda un cierto tiempo en eliminarse del cuerpouna vez interrumpido el tratamiento con Lysodren.

Lactancia

Dada la naturaleza lipofílica del mitotano, es probable que se excrete a la leche materna. La lactanciamaterna está contraindicada durante el tratamiento con mitotano (ver sección 4.3). Se debe decidirentre dejar de dar el pecho o interrumpir el tratamiento con Lysodren, teniendo en cuenta, en cada casoindividual, la importancia del tratamiento para la madre.Se debe tener en cuenta que el mitotano tarda un cierto tiempo en eliminarse una vez interrumpido eltratamiento con Lysodren.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Lysodren sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante. Se debeadvertir a los pacientes ambulantes de que no conduzcan, utilicen máquinas ni realicen otrasactividades peligrosas que precisen un estado de alerta mental y física, ya que pueden experimentarsedación, letargo, vértigo y otras reacciones adversas a nivel del sistema nervioso central.

4.8 Reacciones adversas

Más del 80 % de los pacientes tratados con mitotano han presentado al menos un tipo de reacciónadversa. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cadaintervalo de frecuencia.

Reacción adversa (frecuencia)Sistema de Muy frecuente Frecuente Raraclasificación de (1/10) (1/100 , < 1/10) (1/10.000, <1/1.000) oórganos muy rara (<1/10.000,Infecciones e Micosis oportunistasinfestacionesTrastornos de la Leucopenia Trombocitopeniasangre y del sistema Aumento del tiempo Anemialinfático de hemorragia

Trastornos del Hipercolesterolemia Hipouricemiametabolismo y de la HipertrigliceridemianutriciónTrastornos Ataxia Polineuropatíapsiquiátricos Confusión Discapacidad mentalTrastornos del Parestesia movimientosistema nervioso Anorexia MareosTrastornos oculares Maculopatía

6

Trastornos cardiacos HipertensiónTrastornos Hipotensión ortostáticavasculares RuborTrastornos Vómitos Hipersecreción salivargastrointestinales Diarrea

Trastornos hepato- Daño hepáticobiliares (hepatocelular/colestátiTrastornos de la piel Erupciones cutáneasy del tejidosubcutáneoTrastornos renales y Cistitis hemorrágicaurinarios HematuriaTrastornos del Ginecomastiaaparato reproductor yde la mamaTrastornos generales Hiperpirexiay alteraciones en ellugar deadministraciónExploraciones Aumento del Disminución del ácidocomplementarias colesterol en plasma úrico en sangre

Los trastornos gastrointestinales son los que se observan con mayor frecuencia (muy frecuentes,1/10) y son reversibles cuando se reduce la dosis. Algunas de estas reacciones (anorexia) podríanindicar el inicio del deterioro del sistema nervioso central.

Las reacciones adversas a nivel del sistema nervioso aparecen en aproximadamente el 40 % de lospacientes. En la literatura se describen otras reacciones adversas a nivel del sistema nervioso central,como problemas de memoria, agresividad, síndrome vestibular central, disartria o síndrome deParkinson. Las reacciones adversas graves parecen estar asociadas con la exposición acumulativa almitotano, y su probabilidad de aparición es máxima cuando los niveles de mitotano en plasma son de20 mg/l o mayores. Con dosis elevadas y tras un uso prolongado, puede verse afectada la funcióncerebral. Las reacciones adversas a nivel del sistema nervioso parecen ser reversibles tras lainterrupción del tratamiento con mitotano y el descenso de los niveles en plasma (ver sección 4.4).

Los trastornos metabólicos como el aumento de los niveles de colesterol o triglicéridos en plasmason muy frecuentes.

Las erupciones cutáneas, que se observaron entre el 5 y el 25 % de los pacientes, no parecen estarrelacionadas con la dosis.

7Se han observado casos de leucopenia en un 8 al 12 % de los pacientes. El aumento del tiempo dehemorragia es muy frecuente (90% de los pacientes): aunque se desconoce el mecanismo exacto deesta reacción y su relación con el mitotano o con la enfermedad subyacente es incierta, se debe teneren cuenta cuando se considere una intervención quirúrgica.

Es frecuente el aumento de la actividad de las enzimas hepáticas (gamma-GT, transaminasas yfosfatasa alcalina). Se han observado casos de hepatitis autoinmune en el 7% de los pacientes, pero nose dispone de más información sobre el mecanismo. Las enzimas hepáticas se normalizan cuando sedisminuye la dosis de mitotano. Se ha notificado un caso de hepatitis colestática. Por ello, no se puededescartar una posible relación entre el daño hepático y el mitotano.

Se han observado casos aislados de reacciones adversas que afectan: al ojo (discapacidad visual,maculopatía, visión borrosa, dioplia, opacidad del cristalino y toxicidad retiniana); al sistema renal yurinario (hematuria, cistitis hemorrágica y proteinuria); al sistema cardiovascular (hipertensión ohipotensión ortostática y rubor) y otras reacciones adversas de naturaleza diversa, entre ellas dolorgeneralizado, hiperpirexia y disminución del ácido úrico en plasma.

Debido a su actividad adrenolítica y a su acción sobre el metabolismo del cortisol, el tratamiento conmitotano induce un estado de insuficiencia suprarrenal funcional que precisa un tratamiento hormonalsuplementario. Como el mitotano aumenta los niveles plasmáticos de las proteínas de unión aesteroides, es necesario determinar los niveles de cortisol libre y corticotropina (ACTH) paraestablecer la dosificación óptima de los esteroides de reemplazo (ver sección 4.4).

Niños:Trastornos del sistema nervioso: puede observarse un retraso neuropsicológico durante el tratamientocon mitotano. En estos casos se debe evaluar la función tiroidea para diagnosticar una posibleinsuficiencia tiroidea asociada al tratamiento con mitotano.

También pueden observarse durante el tratamiento con mitotano hipotiroidismo y retraso delcrecimiento.

4.9 Sobredosis

La sobredosis de mitotano puede conducir al deterioro del sistema nervioso central, sobre todo si losniveles de mitotano en plasma superan los 20 mg/l. No se han encontrado antídotos de eficaciaprobada contra la sobredosis de mitotano. El paciente debe ser objeto de un riguroso seguimiento,teniendo en cuenta que, a pesar de la reversibilidad del deterioro, puede que pasen semanas hasta quese recupere la normalidad, debido a la larga semivida de eliminación del mitotano y a su naturalezalipofílica. Las demás reacciones se deben tratar sintomáticamente. Debido a su naturaleza lipofílica, noes probable que se pueda dializar el mitotano. Se recomienda aumentar la frecuencia demonitorización del nivel plasmático de mitotano (por ejemplo, cada dos semanas) en pacientes en losque exista un riesgo de sobredosis (por ejemplo, en casos de insuficiencia renal o hepática, pacientesobesos o pacientes que hayan perdido peso recientemente).


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos. Código ATC: L01XX23

El mitotano tiene actividad citotóxica sobre la corteza suprarrenal, aunque también puede causarinhibición suprarrenal sin destrucción celular aparente. Se desconoce el mecanismo de acción a nivelbioquímico. Existen datos que sugieren que el mitotano modifica el metabolismo de esteroides a nivelperiférico además de causar una supresión directa de la corteza suprarrenal. La administración demitotano altera el metabolismo extra-adrenal del cortisol en humanos, lo que conlleva una reducciónde los 17-hidroxicorticoesteroides determinables analíticamente, incluso sin que disminuyan los

8niveles de corticoesteroides en plasma. Aparentemente, el mitotano aumenta la síntesis del 6-betahidroxicolesterol.

El mitotano no se ha estudiado en el marco de ningún programa terapéutico clínico. La informaciónclínica disponible procede principalmente de datos publicados obtenidos en pacientes con carcinomasuprarrenal inoperable o metastásico. En lo referente a la supervivencia global, cuatro ensayos clínicoshan concluido que el tratamiento con mitotano no aumenta la supervivencia, mientras que otros cincohan observado un aumento de la supervivencia. De estos últimos, tres sólo observan dicha mejoría enpacientes con niveles de mitotano en plasma superiores a los 14 mg/l. En lo que respecta a la remisióntotal o parcial del tumor y/o de las metástasis, once ensayos han demostrado una cierta mejoría y enocasiones remisiones duraderas. No obstante, en varios ensayos faltan o no se indican los criteriosobjetivos de evaluación de la respuesta del tumor. Existen, sin embargo, algunos ensayos que ofreceninformación precisa sobre la remisión parcial o total del tumor y que demuestran la necesidad dealcanzar el umbral de 14 mg/l para inducir una regresión tumoral objetiva. Además, el mitotano induceun estado de insuficiencia suprarrenal que conduce a la desaparición del síndrome de Cushing enpacientes con carcinoma suprarrenal secretor, por lo que puede requerirse una terapia hormonal dereemplazo.

Niños: la información clínica procede principalmente de un estudio retrospectivo grande en niños(mediana de la edad, 4 años) con un tumor primario no resecable o con recidivas o metástasis. Lamayoría de los niños (75%) presentaban síntomas endocrinos.El mitotano se administró solo o combinado con diversos agentes quimioterapéuticos. Globalmente, elperiodo libre de enfermedad fue de 7 meses (entre 2 y 16 meses), se observaron recidivas en el 40% delos niños y la supervivencia a los 5 años fue del 49%.

Las reacciones adversas observadas fueron prácticamente comparables a las de los adultos, y ademásse observaron casos de retraso neuropsicológico, hipotiroidismo y retraso del crecimiento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En un ensayo realizado en pacientes con carcinoma suprarrenal tratados con 2 a 3 g diarios demitotano, se observó una correlación significativa entre la concentración plasmática de mitotano y ladosis total de mitotano. La concentración de mitotano en plasma marcada como objetivo (14 mg/l) sealcanzó en todos los pacientes a los 3 a 5 meses y el rango de dosis total de Lysodren abarcó entre 283y 387 g x días de tratamiento (valor medio: 363 g x días de tratamiento). El umbral de 20 mg/l sealcanzó con dosis acumulativas de mitotano de aproximadamente 500 g. En otro ensayo, 3 pacientescon carcinoma suprarrenal fueron tratados con Lysodren de acuerdo con un protocolo definido quepermitía el ajuste rápido a una dosis alta si se toleraba bien el medicamento: 3 g diarios (divididos en 3tomas) el primer día ; seguidos de 4,5 g el segundo, 6 g el tercero, 7,5 g el cuarto y 9 g el quinto. Estaúltima dosis de Lysodren se mantuvo o redujo en función de los efectos adversos y de los niveles demitotano en plasma. Se observó una correlación lineal directa entre la dosis acumulativa de Lysodreny los niveles de mitotano en plasma. En 2 de los 3 pacientes se alcanzaron niveles en plasmasuperiores a 14 mg/l al cabo de 15 días y en uno de ellos se alcanzaron niveles superiores a 20 mg alcabo de aproximadamente 30 días. Además, en ambos ensayos se observó que en algunos pacienteslos niveles de mitotano en plasma continuaban aumentando aunque se mantuviera o redujera la dosisdiaria de mitotano.

La administración de los comprimidos de Lysodren con alimentos resultó en un aumento de laabsorción del principio activo (ver sección 4.2), aunque no se han realizado determinacionescuantitativas de la biodisponibilidad relativa.

La información procedente de autopsias de pacientes indica que el mitotano se distribuye en lamayoría de los tejidos del cuerpo, siendo el tejido adiposo el principal lugar de almacenamiento.

Los ensayos de metabolismo en humanos han identificado el correspondiente ácido (o,p'-DDA) comoel principal metabolito circulante, junto con cantidades menores del análogo o,p'-DDE del mitotano.

No se ha encontrado mitotano inalterado en bilis o en orina, donde predomina el o,p'-DDA junto convarios de sus derivados hidroxilados.

Tras la administración intravenosa, el 25% de la dosis se excretaba como metabolito en un plazo de 24horas. Tras la interrupción del tratamiento, el mitotano se libera lentamente desde los lugares dealmacenamiento en el tejido adiposo, lo que explica la gran variabilidad de la semivida de eliminaciónplasmática, en un intervalo de 18 a 159 días.

Para más información sobre la inducción del citocromo P450, ver sección 4.5.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Hay pocos datos no clínicos sobre la toxicidad general del mitotano. No se han realizado estudiosacerca de la toxicidad del mitotano en la reproducción. No obstante, se sabe que el DDT y otrosanálogos del bifenil policlorinado tienen efectos deletéreos sobre la fertilidad, el embarazo y eldesarrollo, y cabría esperar lo mismo del mitotano. No se ha estudiado el potencial genotóxico ycarcinogénico del mitotano.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Almidón de maízCelulosa microcristalina (E 460)Polietinelglicol 3350Sílice coloidal anhidro

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

Una vez abierto: 1 año.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco cuadrado, opaco y blanco de polietileno de alta densidad (HDPE) que contiene 100comprimidos. Embalajes con 1 frasco.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Este medicamento sólo debe ser manipulado por el paciente y las personas encargadas de su cuidado,y especialmente no por mujeres embarazadas. Las personas a cargo del cuidado del paciente debenllevar guantes desechables cuando manipulen los comprimidos.No se debe tomar ningún comprimido que presente indicios de deterioro, sino que en tal caso seeliminará de acuerdo con la normativa local.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él se realizará de acuerdo con la normativa local.

10


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratoire HRA Pharma15 rue Béranger75003 ParísFrancia


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/273/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

28/04/2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

23/03/2007

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

ANEXO II

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Bristol-Myers Squibb S.p.A.Via del Murillo Km 2.80004010 Sermoneta (Latina)Italia

B CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase Anexo I: Ficha Técnica o Resumen delas Características del Producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

14A. ETIQUETADO

15INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SUDEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIOEMBALAJE EXTERIOR

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Lysodren 500 mg comprimidosMitotano

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 500 mg de mitotano.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Comprimido.Frasco de 100 comprimidos.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral.Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSEFUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD:Una vez abierto: 1 año

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en el envase original.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

La eliminación de los envases no utilizados o de los frascos parcialmente vacíos se establecerá deacuerdo con las exigencias locales.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Laboratoire HRA Pharma15 rue Béranger75003 ParísFrancia

12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/273/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote:

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Lysodren 5

B. PROSPECTO

18

Lysodren 500 mg comprimidos

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.- Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tenganlos mismos sintomas, ya que puede perjudicarles.- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido de este prospecto:1. Qué es Lysodren y para qué se utiliza2. Antes de tomar Lysodren3. Cómo tomar Lysodren4. Posibles efectos adversos5. Conservación de Lysodren6. Información adicional

Al final de este prospecto se incluye la Tarjeta del paciente - Lysodren. Debe rellenarlacuidadosamente, recortarla y llevarla siempre consigo.

1. QUÉ ES LYSODREN Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Lysodren es un medicamento para el tratamiento del cáncer.

Este medicamento se utiliza para el tratamiento sintomático de tumores malignos avanzados de lasglándulas adrenales, no operables, secundarios o recidivantes (recaídas).


2. ANTES DE TOMAR LYSODREN

No tome Lysodren

Si es alérgico (hipersensible) al mitotano o a cualquiera de los demás componentes de-Lysodren.Si está dando el pecho (ver "Lactancia").-Si está usando espironolactona (un medicamento para tratar enfermedades del corazón, hígado-o riñones). Debe consultar a su médico para asegurarse de si está usando o no espironolactona(ver "Uso de otros medicamentos").

Tenga especial cuidado con Lysodren

Debido a los efectos de Lysodren, puede que su médico le recete algún tratamiento hormonal(corticoides) mientras está tomando Lysodren.

- Debe ponerse en contacto con su médico inmediatamente si sufre alguna lesión, tiene una infección ose pone enfermo.

- Si sufre usted un shock, traumatismo grave o infección, es posible que su médico decida interrumpirtemporalmente el tratamiento con Lysodren. Lleve siempre consigo la tarjeta del paciente Lysodrenque encontrará al final de este prospecto.

- Si tiene una enfermedad grave de hígado o de riñón, comuníqueselo a su médico, ya que es posibleque Lysodren no sea el tratamiento adecuado en su caso.

Uso de otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otrosmedicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

Lysodren no se debe tomar junto con la espironolactona (un medicamento que se usa para tratarenfermedades del corazón, hígado o riñones. Ver "No tome Lysodren").

Lysodren disminuye los efectos de la warfarina (un medicamento que se utiliza para prevenir lostrombos o coágulos de sangre) y similares. Por lo tanto, si toma un medicamento de este tipo debedecírselo a su médico.

Lysodren puede además interferir con otros medicamentos, como los utilizados en el:- tratamiento de la epilepsia (p.ej. anticonvulsivos)- tratamiento de la tuberculosis (p.ej. rifabutina o rifampicina)- tratamiento de las infecciones por hongos (p.ej. griseofulvina)

Lysodren también puede interferir con una planta medicinal llamada hierba de San Juan o hipérico(Hypericum perforatum).

Toma de Lysodren con los alimentos y bebidas

Lysodren se tomará preferentemente durante las comidas.

Tomar Lysodren con alimentos y/o aceites puede favorecer su absorción.

Embarazo y lactancia

Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento.

Embarazo

En caso de embarazo, puede que su médico decida modificar su tratamiento, ya que Lysodren puededañar al feto. Por lo tanto, advierta a su médico si está embarazada o tiene intención de quedarseembarazada.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento conLysodren, incluso una vez interrumpido el tratamiento. Dado que Lysodren se elimina muy despacio,pueden pasar varios meses antes de que Lysodren desaparezca de su cuerpo. Por lo tanto, después deinterrumpir el tratamiento con Lysodren, debe consultar a su médico sobre el uso de un métodoanticonceptivo eficaz.

Lactancia

No tome Lysodren mientras esté dando el pecho a su hijo. Es probable que Lysodren pase a la lechematerna.

20Por lo tanto, advierta a su médico si está dando el pecho a su hijo o si tiene intención de hacerlo (ver"No tome Lysodren"). Su médico decidirá si es más conveniente que deje de tomar Lysodren o de darel pecho.

Conducción y uso de máquinas

La influencia de Lysodren sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante. Por lotanto, debe consultar a su médico sobre la conducción y el uso de máquinas, o si tiene intención derealizar actividades potencialmente peligrosas que precisen alerta mental y física.


3. CÓMO TOMAR LYSODREN

Dosificación y administración

El tratamiento debe iniciarlo un médico especialista con la experiencia adecuada hasta que seestablezca una pauta de dosificación estable.

Siga exactamente las instrucciones de administración de Lysodren indicadas por su médico. Consulte asu médico o farmacéutico si tiene dudas.

Con el fin de seleccionar la dosis óptima para tratar su enfermedad, su médico podría controlarregularmente la cantidad de Lysodren que tiene en la sangre.

Adultos

La dosis normal al inicio del tratamiento es de 2-3 g (4 a 6 comprimidos) de Lysodren al día. Enocasiones, su médico puede comenzar el tratamiento con dosis más altas como 4-6 g (8 a 12comprimidos) al día. La dosis diaria total se puede administrar en dos o tres tomas. Los comprimidosdeben tragarse con agua y preferiblemente durante las comidas.

Si sufre cualquier efecto adverso mientras está tomando Lysodren, comuníqueselo a su médico ofarmacéutico. Puede que su médico decida interrumpir el tratamiento con Lysodren temporalmente oreducir la dosis si sufre determinados efectos adversos (sobre todo si afectan al sistema nerviosocentral).

Niños

Se dispone de datos muy limitados sobre este grupo de edad (< 18 años).Su médico calculará la dosis diaria infantil de Lysodren según el peso y la altura del niño. Si le resultamás conveniente, puede dividir en dos o tres la dosis de Lysodren para el niño.

Si toma más Lysodren del que debiera

Si toma accidentalmente más Lysodren del que debiera o si un niño ingiere algo y si usted o el niñosufren efectos adversos (que afecten al sistema nervioso central o al digestivo), comuníqueseloinmediatamente a su médico.

Si olvidó tomar Lysodren

Si puntualmente olvida tomar una dosis, simplemente tome la siguiente dosis a la hora habitual. Notome una dosis doble para compensar la dosis olvidada.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Lysodren puede causar efectos adversos, aunque no todas laspersonas los sufran.Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.Un porcentaje muy alto de pacientes tratados con Lysodren experimentaron efectos adversos mientrasestaban tomando Lysodren, principalmente los siguientes:

Efectos adversos muy frecuentes (al menos 1 de cada 10 pacientes)Debe contactar con su médico inmediatamente si sufre:- Trastornos que afectan al movimiento y la coordinación: confusión, trastornos musculares, vértigo,sensaciones extrañas como pinchazos o calambres, somnolencia, irritación cutáneaDebe contactar con su médico lo antes posible si sufre:- Vómitos, diarrea, náusea, falta de apetito, fatigaOtros efectos adversos muy frecuentes son: aumento del colesterol y otras grasas en la sangre

Efectos adversos frecuentes (al menos 1 de cada 100 pacientes)Debe contactar con su médico inmediatamente en caso de:- Palidez cutánea, tendencia a la fatiga muscular, vértigo al levantarse, pequeños moratones, sangradonasal, mareos, dolores de cabeza, agresividad, dificultad para hablar.

Efectos adversos raros (al menos 1 de cada 10.000 pacientes) o muy raros (menos de 1 por cada10.000 pacientes, incluidos casos aislados)Debe contactar con su medico inmediatamente en caso de:- Fiebre, infección, deterioro de la visión, visión borrosa, visión doble, color amarillento de la piel ylos ojos (ictericia), picor, orina de color oscuro, sangre en la orinaOtros efectos raros o muy raros: presión arterial baja o alta, sensación de calor en la cara, disminucióndel ácido úrico en la sangre.Algunos síntomas pueden indicar complicaciones, para las que puede ser apropiado recurrir a unamedicación específica:- Insuficiencia suprarrenal: fatiga, dolor abdominal, nausea, vómitos, diarrea, confusión- Anemia: palidez, fatiga muscular, dificultad para respirar, vértigo al levantarse- Enfermedad del hígado: color amarillento de la piel y los ojos (ictericia), picor, náusea, diarrea,fatiga, orina de color oscuro

En niños:Se observaron además los siguientes efectos adversos en niños: trastornos a nivel del sistema nerviosocentral (retraso mental), problemas de tiroides y retraso del crecimiento.


5. CONSERVACIÓN DE LYSODREN

Conservar en el envase original.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No utilice Lysodren después de la fecha de caducidad que aparece en el cartón o en la etiqueta delfrasco.No debe tomar nunca comprimidos que presenten indicios de deterioro, sino que deben eliminarse deacuerdo con la normativa local. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materialesque hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Los medicamentosno se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de losenvases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de Lysodren

- El principio activo es mitotano. Cada comprimido contiene 500 mg de mitotano.- Los demás componentes son almidón de maíz, celulosa microcristalina (E460), macrogol 3350 ysílice coloidal anhidro.

Aspecto del producto y contenido del envase

Los comprimidos de Lysodren son blancos, biconvexos, redondos y marcados.El medicamento se presenta en frascos de 100 comprimidos

Titular de la autorización de comercialización:Laboratoire HRA Pharma15 rue BérangerF - 75003 ParisFrancia

Responsable de la fabricación:Bristol-Myers Squibb S.p.A.,Via del Murillo Km. 2.800I - 04010 Sermoneta (LT)Italia

Este prospecto fue aprobado el 03/2007

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al titular de laautorización de comercialización.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea de Medicamentos (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

LYSODREN: TARJETA DEL PACIENTE

Estoy bajo tratamiento con Lysodren El nombre de mi médico es:(mitotano)Tengo tendencia a la insuficienciasuprarrenal agudaSi necesitara atención sanitaria urgente,se deben tomar las precauciones adecuadas

Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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