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MABCAMPATH 30MG/ML 3 VIALES 1ML SOL PERF

GENZYME EUROPE, BV

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

MabCampath 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de concentrado contiene 10 mg de alemtuzumab.Cada ampolla contiene 30 mg de alemtuzumab.

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado, obtenido por ingeniería genética,específico para una glicoproteína de superficie de los linfocitos, de 21-28 kD (CD52). El anticuerpo seproduce en un cultivo en suspensión de células de mamíferos (ovario de hámster chino) en un medionutriente.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver la sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.Concentrado entre incoloro y amarillo muy claro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

MabCampath está indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica de célulasB (LLC-B) en los que el tratamiento con quimioterapia con combinaciones de fludarabina no seaadecuado.

4.2 Posología y forma de administración

MabCampath debe administrarse bajo la supervisión de un médico experto en el uso de tratamientosoncológicos.

La solución de MabCampath se debe preparar según las instrucciones que se presentan en la sección6.6. Todas las dosis se deben administrar por perfusión intravenosa, durante un período aproximadode 2 horas.

Se debe premedicar a los pacientes con esteroides orales o intravenosos. Asimismo, durante elescalado de dosis, se les administrará un antihistamínico y un analgésico apropiados entre 30 y60 minutos antes de cada perfusión de MabCampath y, despues de la perfusión, según estéclínicamente indicado (ver sección 4.4).

Se debe administrar de forma rutinaria tratamiento antibiótico y antivírico a todos los pacientesdurante el tratamiento y una vez concluido éste (ver sección 4.4).

Durante la primera semana de tratamiento, MabCampath debe administrarse a dosis crecientes: 3 mgel día 1, 10 mg el día 2 y 30 mg el día 3, asumiendo que cada dosis sea bien tolerada. Posteriormente,la dosis recomendada es de 30 mg al día, administrada 3 veces por semana en días alternos, hasta unmáximo de 12 semanas.

En la mayoría de los pacientes, el incremento de la dosis hasta 30 mg se puede lograr en 3-7 días. Noobstante, si con las dosis de 3 mg o de 10 mg aparecen reacciones adversas de moderadas a gravesproducidas por la liberación de citocinas (hipotensión, rigidez, fiebre, dificultad respiratoria,

2escalofríos, erupciones cutáneas y broncoespasmo), entonces estas dosis deben administrarsediariamente hasta que sean bien toleradas antes de intentar aumentar la dosis (ver la sección 4.4).

La mediana de la duración del tratamiento fue de 11,7 semanas para los pacientes en primera línea yde 8,0 semanas para los pacientes previamente tratados.

Una vez que un paciente reúne todos los criterios clínicos y de laboratorio de respuesta completa, sedebe interrumpir la administración de MabCampath y monitorizar al paciente. Si un paciente mejora(es decir, alcanza una respuesta parcial o una situación estable de la enfermedad) y a continuación semantiene en una situación de meseta sin mejoría adicional durante 4 semanas o más, se debeinterrumpir la administración de MabCampath y monitorizar al paciente. El tratamiento debeinterrumpirse si existe evidencia de progresión de la enfermedad.

En caso de infección grave o de toxicidad hematológica grave, se debe interrumpir la administraciónde MabCampath hasta que el acontecimiento se resuelva. Se recomienda interrumpir la administraciónde MabCampath en los pacientes en los que el recuento de plaquetas sea < 25,000/l o en los quemuestren una caída en el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) a < 250/µL. El tratamiento conMabCampath se puede reiniciar una vez resuelta la infección o el cuadro de toxicidad. Laadministración de MabCampath debe interrumpirse definitivamente si aparece anemia autoinmune otrombocitopenia autoinmune. La siguiente tabla muestra el procedimiento adecuado para lamodificación de la dosis en caso de aparición de una toxicidad hematológica durante el tratamiento:

Toxicidad hematológica Reinicio del tratamiento con MabCampath(plaquetas < 25,000/µL y/o RAN < 250/l)Primer episodio Tras la resolución, comience de nuevo con 30 mg.*Segundo episodio Tras la resolución, comience de nuevo con 10 mg.*Tercer episodio Interrumpir el tratamiento de forma permanente.Para una reducción del RAN y/o del recuento Retrasar el tratamiento con MabCampath. Cuando elde plaquetas de hasta un 50% del valor RAN y/o el recuento de plaquetas vuelvan a losbasal en pacientes que inician el tratamiento valores basales, reanude el tratamiento concon un RAN basal de 500/l y/o un MabCampath.*recuento de plaquetas basal de 25.000/l*Si el tratamiento se ha interrumpido durante más de 7 días, la administración de MabCampath sedebe iniciar nuevamente mediante incremento progresivo de la dosis (escalado de dosis progresivo).

Considerando el mecanismo de acción de MabCampath, no se recomienda realizar modificaciones delas dosis en pacientes con linfopenia grave.Niños y adolescentes (menores de 17 años):

No se han llevado a cabo estudios en estas poblaciones. Por lo tanto, no se recomienda la utilizaciónde MabCampath en población pediátrica.

Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años):

Las recomendaciones son las mismas que para los adultos. Los pacientes deben monitorizarsecuidadosamente (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal o hepática:

No se han llevado a cabo estudios en estas poblaciones..

4.3 Contraindicaciones

- hipersensibilidad al alemtuzumab, a las proteínas murinas o a cualquiera de los excipientes;- pacientes que presentan infecciones sistémicas activas;- pacientes que están infectados por el VIH;

3- pacientes que presentan neoplasias secundarias activas;- embarazo.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Las reacciones adversas agudas, que pueden producirse durante el escalado de dosis inicial aconsecuencia de la liberación de citocinas, incluyen hipotensión, escalofríos/rigidez, fiebre,dificultades respiratorias y erupciones cutáneas. Otras reacciones que pueden producirse son náuseas,urticaria, vómitos, fatiga, disnea, dolor de cabeza, prurito, diarrea y broncoespasmo. La frecuencia deaparición de reacciones adversas relacionadas con la perfusión fue mayor en la primera semana detratamiento y se redujo en la segunda o tercera semana de tratamiento tanto en pacientes tratados conMabCampath en primera línea de tratamiento como en pacientes previamente tratados con otrosmedicamentos..

Si estos efectos son de moderados a graves, se debe mantener la dosis en el mismo niveladministrando la premedicación adecuada hasta que cada dosis sea bien tolerada antes de realizar cadaescalado de dosis. ,. Si el tratamiento se interrumpe durante más de 7 días, la administración deMabCampath se debería reiniciar con un aumento gradual de la dosis (escalado de dosis progresivo)..

En pacientes tratados con MabCampath han aparecido episodios transitorios de hipotensión. Hay quetener precaución al tratar pacientes que padezcan cardiopatía isquémica, angina de pecho y/o enpacientes que estén siendo tratados con medicamentos antihipertensivos. En esta población depacientes, se han observado casos de infarto de miocardio y de paro cardiaco asociados con laperfusión de MabCampath.

Se debe considerar la evaluación y monitorización continua de la función cardíaca (por ejemplo;ecocardiografía, frecuencia cardiaca y peso corporal) en pacientes tratados previamente con agentespotencialmente cardiotóxicos.

Se recomienda que los pacientes estén premedicados con esteroides por vía oral o intravenosa 30-60minutos antes de cada perfusión de MabCampath durante el escalado de dosis y según estéclínicamente indicado. Una vez se haya realizad el escalado de dosis, se puede interrumpir laadministración de esteroides, según sea necesario. Además, se pueden administrar un antihistamínicooral, p. ej., 50 mg de difenhidramina, y un analgésico, p. ej., 500 mg paracetamol. En caso de que lasreacciones agudas a la perfusión persistan, el tiempo de la perfusión se puede prolongar hasta 8 horasdesde el momento de la reconstitución de MabCampath a solución para perfusión.

Es inevitable que se produzca una importante depleción de linfocitos, ya que es un efectofarmacológico esperado de MabCampath, y este efecto, puede tener una duración prolongada. Losrecuentos de células T CD4 y CD8 comienzan a aumentar entre las semanas 8-12 de tratamiento, y sesiguen recuperando durante varios meses después de la interrupción del tratamiento. En los pacientesque reciben MabCampath como primera línea de tratamiento, la recuperación de los recuentos deCD4+ a valores 200 células/µl ocurrió a los 6 meses después del tratamiento; sin embargo, a los2 meses después del tratamiento, la mediana fue de 183 células/l. En los pacientes que recibieronMabCampath como segunda línea de tratamiento, la mediana del tiempo hasta alcanzar un nivel de200 células/µl fue de 2 meses tras la última perfusión de MabCampath, si bien, pueden tardar 6 meseso más en aproximarse a los niveles previos al tratamiento. Esto puede predisponer a la aparición deinfecciones oportunistas en los pacientes. Es altamente recomendable iniciar una profilaxisantiinfecciosa durante el tratamiento con MabCampath (p. ej., trimetoprim/sulfametoxazol, uncomprimido dos veces al día, 3 veces por semana, u otra profilaxis frente a la neumonía porPneumocystis jiroveci (PCP) y un agente antiherpético efectivo por vía oral, como famciclovir, 250mg dos veces al día) y mantener este tratamiento profiláctico después de finalizar el tratamiento conMabCampath hasta que el recuento de CD4+ se haya recuperado hasta un nivel igual o superior a 200células/µl.

Dada la posibilidad de que se produzca una enfermedad del injerto contra el huésped (graft versus hostdisease, GVHD) en pacientes con linfopenia grave , los derivados sanguíneos deben irradiarse antes

4de ser utilizados hasta que la linfopenia haya desaparecido, y en particular, hasta que las células T sehayan repoblado adecuadamente hasta alcanzar un recuento de al menos 200 células/µl o mayor.

La viremia por citomegalovirus (CMV) positiva en pruebas de laboratorio pero asintomática, no debeconsiderarse necesariamente una infección grave que requiera la interrupción de la terapia. Deberealizarse una valoración clínica continua de los pacientes que presenten infección porcitomegalovirus (CMV) sintomática durante el tratamiento con MabCampath y durante un periodomínimo de 2 meses después de finalizar el tratamiento.

Con mucha frecuencia aparece una neutropenia transitoria, de grado 3 ó 4, a las 4-8 semanas despuésde iniciar el tratamiento. Durante las 2 primeras semanas de tratamiento aparece con mucha frecuenciauna trombopenia transitoria, de grado 3 o 4, que posteriormente mejora de forma progresiva en lamayoría de los pacientes. Por tanto, está indicado realizar una monitorización hematológica de lospacientes. Si aparece un cuadro de toxicidad hematológica grave, se debe interrumpir el tratamientocon MabCampath hasta que el cuadro desaparezca. El tratamiento con MabCampath se puede reiniciaruna vez resuelta la toxicidad hematológica (ver sección 4.2). La administración de MabCampath debeinterrumpirse de forma permanente si aparece anemia autoinmune o trombocitopenia autoinmune.

Durante el tratamiento con MabCampath se deben realizar de forma periódica hemogramas yrecuentos de plaquetas, la frecuencia de estas pruebas debe ser mayor en los pacientes que desarrollencuadros de citopenias.

No se propone que se practique una monitorización regular y sistemática de la expresión de CD52como práctica rutinaria en la clínica. Sin embargo, si se plantea la posibilidad de un retratamiento,puede ser prudente confirmar la presencia de expresión de CD52. En los datos disponibles de lospacientes tratados con MabCampath como tratamiento en primera línea, no se observó una pérdida dela expresión de CD52 en el momento de progresión de la enfermedad o la muerte.

Los pacientes pueden presentar reacciones de hipersensibilidad o alergia a MabCampath y a losanticuerpos monoclonales murinos o quiméricos.

En caso de que se produzca una reacción de hipersensibilidad durante la administración deMabCampath, son necesarios tanto los medicamentos para el tratamiento de las reacciones dehipersensibilidad como la preparación para iniciar medidas de emergencia (ver sección 4.2).

Tanto hombres como mujeres que se encuentren en edad fértil, deben utilizar medidas anticonceptivasefectivas durante el tratamiento con MabCampath y durante los 6 meses posteriores al tratamiento (versecciones 4.6 y 5.3).

No se han realizado estudios para evaluar el efecto de la edad sobre la disposición y la toxicidad deMabCampath. En general, los pacientes de edad avanzada (de edad superior a 65 años) toleran eltratamiento citotóxico peor que los individuos más jóvenes. Dado que la LLC aparece frecuentementeen este grupo de edad avanzada, estos pacientes deben monitorizarse cuidadosamente (ver sección4.2). En los estudios realizados en pacientes a los que se administró MabCampath como tratamientoen primera línea y en pacientes tratados anteriormente con otros medicamentos, no se observarondiferencias sustanciales en la seguridad y la eficacia relacionadas con la edad; sin embargo, lostamaños de las bases de datos son limitados.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Aunque no se han realizado estudios formales de interacciones de medicamentos con MabCampath,no se conocen interacciones clínicamente significativas entre MabCampath y otros medicamentos.Como MabCampath es una proteína recombinante humanizada, no se espera que se produzcaninteracciones entre medicamentos mediadas por el citocromo P450. No obstante, se recomienda queMabCampath no se administre hasta 3 semanas después de la administración de otros agentesquimioterápicos.

Aunque este tema no ha sido estudiado, se recomienda que durante un período de al menos 12 mesestras el tratamiento con MabCampath los pacientes no sean sometidos a vacunaciones víricas basadasen virus vivos. La capacidad para generar una respuesta humoral primaria o anamnésica frente acualquier vacuna no ha sido estudiada.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:

MabCampath está contraindicado durante el embarazo. Se sabe que la IgG humana atraviesa la barreraplacentaria y de este modo puede, de forma potencial, provocar una depleción de linfocitos B y T en elfeto. No se han efectuado estudios con MabCampath para evaluar los efectos sobre la reproducción enanimales. Se desonoce si MabCampath puede provocar daños al feto cuando se administre a mujeresgestantes o si puede afectar a la capacidad reproductora.

Los hombres y las mujeres que se encuentren en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivasefectivas durante el tratamiento con MabCampath y durante los 6 meses posteriores al tratamiento.

Lactancia:

Se desconoce si MabCampath se excreta en la leche humana. Si es necesario administrar eltratamiento con MabCampath, la lactancia se debe interrumpir durante todo el tiempo que dure eltratamiento con MabCampath y durante al menos 4 semanas después del tratamiento..

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han efectuado estudios sobre la capacidad para conducir o para utilizar máquinas. No obstante,se debe tener precaución, ya que se han notificado casos de somnolencia y confusión.

4.8 Reacciones adversas

Se puede esperar que más del 80% de los pacientes tratados previamente con otros medicamentospresenten reacciones adversas. Las reacciones notificadas con mayor frecuencia suelen aparecerdurante la primera semana de tratamiento. Aproximadamente el 97% de los pacientes en los que seutilizó el medicamento en primera línea experimentó reacciones adversas; las reacciones notificadascon más frecuencia en estos pacientes ocurrieron normalmente durante la primera semana detratamiento.

Las reacciones adversas incluidas en las siguientes tablas, se clasifican siguiendo el sistema declasificacion por órganos y sistemas MedDRA (MeDRA SOCs). Las frecuencias se basan en los datosobtenidos en los ensayos clínicos.Se usa el término MedDRA más adecuado para describir cada reacción determinada así como sussinónimos y afecciones relacionadas.

Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes(1/1.000, <1/100). Debido al tamaño de la población estudiada, no se dispone de información sobrereacciones que se produzcan con una frecuencia inferior.; n=147 para los pacientes tratados en primeralínea y n=149 para los pacientes tratados anteriormente.

Reacciones adversas notificadas en los pacientes tratados en primera línea

Los datos de seguridad obtenidos en pacientes con LLC-B tratados en primera línea se basan en lasreacciones adversas que se produjeron en un ensayo clínico aleatorizado y controlado en el que seincluyeron 147 pacientes a los que se les administró MabCampath como agente único a una dosis de30 mg por vía intravenosa tres veces a la semana hasta un máximo de 12 semanas, incluido el períodode escalado de dosis. Las reacciones adversas observadas durante el tratamiento con MabCampathhasta 30 días después de finalizar el tratamiento se exponen por orden decreciente de gravedad dentro

6de cada grupo de frecuencia.

SISTEMA DE MUY FRECUENTES FRECUENTES POCO FRECUENTESCLASIFICACIÓNPOR ÓRGANOS YSISTEMAS MedDRAInfecciones e Viremia por Neumonía Sepsisinfestaciones citomegalovirusTrastornos de la sangre Neutropenia febril Agranulocitosisy del sistema linfático Neutropenia LinfopeniaTrastornos del sistema Reacción anafilácticainmunológico HipersensibilidadTrastornos del Pérdida de peso Síndrome de lisis tumoralmetabolismo y de la Hiperglucemianutrición Reducción del total deTrastornos psiquiátricos AnsiedadTrastornos del sistema Síncope Vértigonervioso MareoTrastornos oculares ConjuntivitisTrastornos cardiacos Cianosis Parada cardiacaTrastornos vasculares Hipotensión Hipertensión Hipotensión ortostática

7SISTEMA DE MUY FRECUENTES FRECUENTES POCO FRECUENTESCLASIFICACIÓNPOR ÓRGANOS YSISTEMAS MedDRATrastornos Broncoespasmo Hipoxiarespiratorios, torácicos Disnea Derrame pleuraly mediastínicos Disnea

Trastornos Náuseas Vómitos Íleogastrointestinales Dolor abdominal Molestias bucalesTrastornos de la piel y Urticaria Dermatitis alérgica Erupción pruríticadel tejido conjuntivoTrastornos Mialgia Osalgiamusculoesqueléticos y Dolor Artralgiadel tejido conjuntivo musculoesqueléticoTrastornos renales y Reducción de laurinarios evacuación de orinaTrastornos generales y Fiebre Fatiga Inflamación de la mucosaalteraciones en el lugar Escalofríos Astenia Eritema en el lugar de lade administración perfusión

Reacciones adversas en los pacientes previamente tratados con otros medicamentos

Los datos de seguridad obtenidos en pacientes con LLC-B previamente tratados con otrosmedicamentos se basan en las reacciones adversas recogidas en 149 pacientes incluidos en estudios deun solo brazo con MabCampath (Estudios 1, 2 y 3). Las reacciones que se describen en la columna"Frecuencia Desconocida" (no se puede estimar a partir de los datos disponibles) han sido notificadasdurante el periodo posterior a la comercialización. las reacciones adversas se exponen por ordendecreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

SISTEMA DE Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes FrecuenciaCLASIFICACIÓN desconocidaPOR ÓRGANOS YSISTEMASMedDRAInfecciones e Sepsis Infección por Infección Infecciones oportunistas,infestaciones citomegalovirus bacteriana reactivación y apariciónNeoplasias benignas, Trastorno Infección por VEBmalignas y no similar al asociada a síndromeespecificadas linfoma linfoproliferativo(incluyendo quistes ypólipos)Trastornos de la Granulocitopeni Neutropenia Aplasia de la Reaccionessangre y del sistema a febril médula ósea hemorrágicas graveslinfático

Anemia Leucopenia Anemia

SISTEMA DE Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes FrecuenciaCLASIFICACIÓN desconocidaPOR ÓRGANOS YSISTEMASMedDRATrastornos delsistemainmunológico

del AnorexiaTrastornos Hiponatremia Hipocalemia Síndrome de lisismetabolismo y de la tumoral*nutrición Hipocalcemia AgravamientoTrastornos Confusión Despersonaliza-psiquiátricos ciónTrastornos del Cefalea Vértigo Síncope Hemorragia intracranealsistema nervioso en pacientes conTrastornos oculares Conjuntivitis EndoftalmitisTrastornos del oído y Sorderadel laberinto TinnitusTrastornos cardiacos Palpitaciones Parada cardíaca Insuficiencia cardiaca

10SISTEMA DE Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes FrecuenciaCLASIFICACIÓN desconocidaPOR ÓRGANOS YSISTEMASMedDRATrastornos Hipotensión Hipertensión Isquemiavasculares periféricaTrastornos Disnea Hipoxia Estridorrespiratorios, Hemoptisis Opresión detorácicos y gargantamediastínicos Broncoespasmo InfiltradosTrastornos Vómitos Hemorragia Gastroenteritisgastrointestina-les gastrointestinalTrastornos Anomalía de lahepatobiliares función hepática

Trastornos de la piel Prurito Erupción bullosa Erupcióny del tejido máculo-papularsubcutáneo Urticaria Erupción TrastornoTrastornos Artralgia Dolor en lasmusculoesqueléticos piernasy del tejido Mialgia Hipertoníaconjuntivo Dolor esquelético

11SISTEMA DE Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes FrecuenciaCLASIFICACIÓN desconocidaPOR ÓRGANOS YSISTEMASMedDRATrastornos renales y Hematuriaurinarios IncontinenciaTrastornos generales Escalofríos Dolor de pecho Edema Reacciones gravesy alteraciones en el pulmonar relacionadas con lalugar de perfusión* (véase eladministración texto del pié de tabla)* pueden presentar riesgo de muerte o ser mortales

Reacciones relacionadas con la perfusión: las reacciones agudas relacionadas con la perfusión han sidoreacciones notificadas con mucha frecuencia (debido a la liberación de citocinas) entre las que seincluyen fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos, hipotensión, fatiga, erupción cutánea, urticaria, disnea,cefalea, prurito y diarrea. La mayor parte de estas reacciones son de leves a moderadas en cuanto agravedad. Se han producido reacciones graves, incluyendo broncoespasmo, hipoxia, síncope,infiltrados pulmonares, síndrome de distrés respiratorio agudo, parada respiratoria, infarto demiocardio, arritmias, insuficiencia cardiaca grave y parada cardiaca, asociadas a la liberación decitocinas y que, en raras ocasiones, fueron mortales.. Las reacciones agudas relacionadas con laperfusión por lo general, aparecen durante la primera semana de tratamiento, y se reducen de formasustancial a partir de entonces. Las reacciones de grado 3 o 4 relacionadas con la perfusión son pocofrecuentes después de la primera semana de tratamiento. Tras la administración de MabCampath sehan notificado con poca frecuencia reacciones anafilácticas graves y otros tipos de reacciones dehipersensibilidad, incluyendo shock anafiláctico y angioedema. Estos síntomas se pueden aminorar oevitar si se administra premedicación y si se aumenta gradualmente la dosis (ver sección 4.4).

12Infecciones e infestaciones: entre los pacientes tratados en primera línea, durante el período detratamiento, se notificaron las siguientes reacciones adversas al medicamento con gravedad de grado3: se notificaron con frecuencia episodios de infección/viremia por citomegalovirus (CMV) yneumonía; se notificaron con poca frecuencia los siguientes: bronconeumonía, tiña corporal,candidiasis genital, sepsis, tuberculosis e infección de las vías urinarias. No se notificaron infeccionese infestaciones de grado 4 relacionadas con la administración del medicamento.

En los pacientes tratados anteriormente con otros medicamentos, se han notificado con muchafrecuencia infecciones de grado 3 o 4, incluyendo infecciones por herpes simple y neumonía de grado3 ó 4 de gravedad. Frecuentemente aparecen infecciones oportunistas, incluyendo las debidas areactivación (por ejemplo, neumonía por Pneumocystis jiroveci (NPC), citomegalovirus (CMV),neumonía por Aspergillus y herpes zoster). Se han notificado casos de mucormicosis rinocerebral,pero son poco frecuentes. Durante la farmacovigilancia posterior a la comercialización se hanobservado casos de otras infecciones graves y en ocasiones mortales; víricas (p. ej., adenovirus,parainfluenza, hepatitis B, Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP)), bacterianas (incluyendotuberculosis y micobacteriosis atípicas, nocardiosis), protozoarias (por ejemplo, Toxoplasma gondii) yfúngicas, incluyendo las debidas a la reactivación de infecciones latentes. El tratamiento profilácticoantiinfeccioso recomendado parece ser efectivo para reducir el riesgo de NPC e infecciones por herpeszoster (ver sección 4.4).

La disminución prolongada de los linfocitos T que puede relacionarse con el tratamiento conMabCampath puede producir un aumento del riesgo de la reactivación viral latente del virus Epstein-Barr (VEB). En pacientes inmunocomprometidos se ha observado, en casos raros, la evolución de unainfección/reactivación por VEB a un trastorno linfoproliferativo asociado a VEB.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: no se observaron reacciones adversas depancitopenia/hipoplasia medular en los pacientes tratados con MabCampath en primera línea. En lospacientes previamente tratados con otros medicamentos, frecuentemente se han notificado reaccioneshemorrágicas graves. La pancitopenia se ha notificado frecuentemente y puede ser de grado 3 ó 4 degravedad o de naturaleza grave.

Trastornos del sistema inmunológico: ninguno de los pacientes tratados con MabCampath en primeralínea desarrolló trombocitopenia autoinmune ni se han recogido notificaciones de reacciones adversasde anemia hemolítica autoinmune.

Con poca frecuencia se ha notificado la aparición de fenómenos autoinmunes durante el tratamiento odespués del tratamiento con MabCampath (por ejemplo, anemia hemolítica autoinmune,trombocitopenia autoinmune, anemia aplásica, síndrome de Guillain Barré y su forma crónica,polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica). En raras ocasiones, estas reacciones,pueden entrañar riesgo de muerte o ser mortales. .

Una prueba de Coombs positiva es también un acontecimiento frecuente.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: En raras ocasiones se ha comunicado un síndrome delisis tumoral con resultado de muerte.

Trastornos del sistema nervioso: En raras ocasiones se ha observado una hemorragia intracraneal enpacientes con trombocitopenia con resultado de muerte.

Trastornos cardiacos: Se ha comunicado con poca frecuencia insuficiencia cardíaca congestiva,cardiomiopatía y disminución de la fracción de eyección en pacientes tratados previamente conagentes potencialmente cardiotóxicos.

4.9 Sobredosis

Los pacientes han recibido dosis de hasta 240 mg de MabCampath. La frecuencia de efectos adversos

13de grado 3 o 4, como fiebre, hipotensión y anemia puede ser más elevada en estos pacientes. No existeun antídoto específico conocido para la sobredosificación de MabCampath. El tratamiento consiste eninterrumpir la administración de MabCampath y en la administración de un tratamiento de soporte.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: anticuerpo monoclonal, código ATC: L01XC04.

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado, obtenido mediante ingenieríagenética, específico para una glicoproteína de 21-28 kD de la superficie celular de los linfocitos(CD52), expresada fundamentalmente en la superficie de los linfocitos B y T normales y malignos dela sangre periférica. Alemtuzumab se generó mediante la inserción de seis regiones complementarias-determinantes de un anticuerpo monoclonal IgG2a de la rata en una molécula de inmunoglobulinaIgG1 humana.

Alemtuzumab provoca la lisis de los linfocitos mediante la unión a la CD52, un antígeno altamenteexpresado, no modulador, que está presente en la superficie de esencialmente todos los linfocitos B yT, así como en los monocitos, los timocitos y los macrófagos. El anticuerpo media la lisis de loslinfocitos por medio de la fijación del complemento y de la citotoxicidad mediada por células,dependiente de anticuerpos. El antígeno ha sido detectado en un pequeño porcentaje (< 5%) de losgranulocitos, pero no se ha detectado en los eritrocitos o en las plaquetas. Alemtuzumab no parecedañar a las células madre hematopoyéticas o a las células progenitoras.

Pacientes con LLC-B tratados con MabCampath en primera línea

La seguridad y eficacia de MabCampath se evaluaron en un ensayo clínico de fase 3, abierto,aleatorizado, comparativo con pacientes que padecían LLC-B en estadio I-IV de Rai en primera línea(no tratados previamente, naïve) que necesitaban tratamiento (Estudio 4). Se demostró queMabCampath era superior al clorambucil medido por la variable principal de supervivencia libre deprogresión (SLP) (ver Figura 1).

Figura 1: Supervivencia libre de progresión en el estudio de primera línea (por grupo de

Estimación de laprobabilidad

Prueba de rangos logarítmicos estratificada:

Nº que corre riesgo

Las variables secundarias incluyeron las tasas de respuesta completa (RC) y la respuesta global (RC orespuesta parcial) usando los criterios NCIWG de 1996, la duración de la respuesta, el tiempotranscurrido hasta el tratamiento alternativo y la seguridad de los dos grupos de tratamiento.

Resumen de la población de pacientes en primera línea y resultados

Revisión independiente de la tasa de respuesta y laMediana de edad (años)Enfermedad en estado III/IV deRai

83,2% 55,4% <0,0001*Tasa de respuesta globalRespuesta completaMRD negativo****Respuesta parcialDuración de la respuesta**, RC oRP (meses)Mediana K-M (intervalo deconfianza del 95%)Tiempo transcurrido hasta eltratamiento alternativo (meses)Mediana K-M (intervalo deconfianza del 95%)*Prueba de la chi-cuadrado de Pearson o prueba exacta** Duración de la mejor respuesta*** Prueba de rangos logarítmicos estratificada por grupo de Rai (estadios I-II frente a III-IV)**** por flujo de 4 colores

Análisis citogenéticos en pacientes con LLC-B con tratamiento en primera línea:

Se reconoce cada vez más que el perfil citogenético de la LLC-B proporciona información importantesobre el pronóstico y puede predecir la respuesta a determina dos tratamientos. De los pacientes enprimera línea (n=282) de quienes se disponía de datos citogenéticos basales (FISH) en el Estudio 4, sedetectaron aberraciones cromosómicas en el 82%, y se detectó un cariotipo normal en el 18%. Lasaberraciones cromosómicas se clasificaron de acuerdo con el modelo jerárquico de Döhner. En lospacientes tratados con MabCampath o con clorambucil en primera línea, hubo 21 pacientes condeleción de 17p, 54 pacientes con deleción de 11q, 34 pacientes con trisomía 12, 51 pacientes concariotipo normal y 67 pacientes que únicamente presentaron deleción de 13q.

La tasa de respuesta global (TRG) en los pacientes con cualquier deleción de 11q (87% frente al 29%;p<0,0001) o bien, únicamente con deleción de 13q (91% frente al 62%; p=0,0087) fue superior en lospacientes tratados con MabCampath en comparación con los tratados con clorambucil. Se observó unatendencia hacia una TRG mejorada en los pacientes con deleción de 17p tratados con MabCampath(64% frente al 20%; p=0,0805). Las remisiones completas también fueron superiores en los pacientesque únicamente presentaron deleción de 13q tratados con MabCampath (27% frente al 0%; p=0,0009).La mediana de la SLP fue superior en los pacientes con deleción de 13q solamente tratados conMabCampath (24,4 frente a 13,0 meses; p=0,0170 estratificados según el estadio de Rai). Se observóuna tendencia mejorada en la SLP en los pacientes con deleción de 17p, trisomía 12 y cariotipo normalque no alcanzó significación debido a que el tamaño de la muestra era pequeño.

Valoración del citomegalovirus (CMV) según la RCP:

En el ensayo clínico aleatorizado controlado realizado en pacientes tratados en primera línea (Estudio4), los pacientes del grupo de MabCampath fueron examinados semanalmente con respecto alcitomegalovirus (CMV) usando el análisis de la RCP (reacción en cadena de la polimerasa) desde elinicio hasta la finalización del tratamiento, y cada 2 semanas durante los 2 primeros meses después deltratamiento. En este estudio, se notificó una RCP positiva asintomática sólo para el citomegalovirus(CMV) en 77/147 (52,4%) de los pacientes tratados con MabCampath; se notificó una infecciónsintomática por citomegalovirus (CMV) con menor frecuencia en 23/147 pacientes tratados conMabCampath (16%). En el grupo de MabCampath 36/77 (46,8%) de los pacientes con una RCPasintomática positiva para citomegalovirus (CMV) recibieron una terapia antiviral y en 47/77 (61%)de esos pacientes se interrumpió la terapia con MabCampath. La presencia de una RCP positivaasintomática para citomegalovirus (CMV) o de una infección por citomegalovirus (CMV) positiva enla RCP sintomática durante el tratamiento con MabCampath no tuvo un impacto medible en lasupervivencia libre de progresión (SLP).

Pacientes con LLC-B tratados anteriormente con otros medicamentos:

La determinación de la eficacia de MabCampath se basa en las tasas globales de respuesta y desupervivencia. Los datos disponibles de tres estudios no controlados sobre leucemia linfocítica crónicade células B (LLC-B) se resumen en la siguiente tabla:

Parámetros de eficacia Estudio 1 Estudio 2 Estudio 3Número de pacientes 93 32 24Grupo diagnóstico Pacientes con LLC-BMediana de la edad (años) 66 57 62Características de la enfermedad (%)Estadio Rai III/IVSíntomas BTratamientos previos (%):Agentes alquilantes 100 100 92Fludarabina 100 34 100Número de regímenes previos(intervalo) 3 (2-7) 3 (1-10) 3 (1-8)Régimen de dosificación inicial Aumento gradual de Aumento gradual de Aumento gradual deRégimen de dosificación final 30 mg i.v. 3 veces por 30 mg i.v. 3 veces 30 mg i.v. 3 vecesTasa global de respuesta (%)(Intervalo de confianza del 95%)Respuesta completaRespuesta parcialMediana de la duración de la respuesta(meses) 7 7 11(Intervalo de confianza del 95%) (5 - 8) (5 - 23) (6 - 19)Mediana del tiempo hasta la respuesta(meses) 2 4 4(Intervalo de confianza del 95%) (1-2) (1-5) (2-4)Supervivencia libre de progresión de laenfermedad (meses) 4 5 7(Intervalo de confianza del 95%) (3-5) (3-7) (3-9)Supervivencia (meses):(Intervalo de confianza del 95%)Todos los pacientesRespondedoresNA = no alcanzado.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética se determinó en pacientes con una leucemia linfocítica crónica de células B (LLC-B) no tratados previamente con MabCampath y en los que había fracasado un tratamiento previo conanálogos de las purinas. Se administró MabCampath en forma de perfusión intravenosa de 2 horas deduración, a la pauta de dosificación recomendada, comenzando con una dosis de 3 mg y aumentándolahasta 30 mg, 3 veces por semana, durante un período de hasta 12 semanas. La farmacocinética deMabCampath siguió un modelo bicompartimental, y mostró una cinética de eliminación no lineal. Trasla última dosis de 30 mg, la mediana del volumen de distribución en estado estacionario fue de0,15 l/kg (intervalo: 0,1-0,4 l/kg), hecho que indicaba que la distribución se efectuaba principalmentehacia los compartimientos del líquido extracelular y plasmático. El aclaramiento sistémico disminuyó

17con la administración repetida, debido a una reducción del aclaramiento mediado por receptor (esdecir, a la pérdida de receptores CD52 en la periferia). Con la administración repetida y el aumentoconsiguiente de la concentración plasmática, la tasa de eliminación se aproximó a una cinética deorden cero. De este modo, la vida media fue de 8 horas (intervalo: 2-32 horas) después de la primeradosis de 30 mg, y fue de 6 días (intervalo: 1-14 días) después de la última dosis de 30 mg. Lasconcentraciones en el estado estacionario se alcanzaron después de aproximadamente 6 semanas deadministración. No se observó una diferencia aparente en la farmacocinética entre hombres y mujeres,ni se observó tampoco un efecto aparente de la edad.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La evaluación preclínica de alemtuzumab en animales se ha limitado al mono Cynomolgus debido a lafalta de expresión del antígeno CD52 en las especies no primates.

En esta especie, la linfopenia fue el efecto adverso relacionado con el tratamiento que se observó conmayor frecuencia. En los estudios a dosis repetidas se observó un ligero efecto acumulativo en elgrado de depleción de linfocitos, cuando se compararon con los estudios a dosis únicas. La depleciónde linfocitos revirtió rápidamente tras la interrupción de la administración del medicamento. Seobservó una neutropenia reversible tras la administración intravenosa o subcutánea diaria mantenidadurante 30 días, pero no tras la administración de dosis aisladas o la administración diaria mantenidadurante 14 días. Los resultados histopatológicos de las muestras de médula ósea no mostraron cambiosimportantes atribuibles al tratamiento. Las dosis intravenosas aisladas de 10 y 30 mg/kg provocaronuna hipotensión moderada o grave, dependiente de la dosis, que se acompañaba de una ligerataquicardia.

Se ha observado la fijación del Fab de MabCampath en los tejidos linfoides y en el sistema fagocíticomononuclear. También se ha observado una fijación significativa del Fab en el tracto reproductor delvarón (epidídimo, esperma, vesículas seminales) y en la piel.

En los estudios sobre toxicidad anteriormente descritos, ningún otro signo proporciona información deimportancia significativa para el uso clínico.

No se han realizado estudios a corto o a largo plazo con MabCampath en animales para evaluar supotencial mutágeno o carcinógeno.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Edetato disódicoPolisorbato 80Cloruro potásicoDihidrógeno fosfato de potasioCloruro sódicoFosfato sódico dibásicoAgua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto los mencionados en la sección 6.6.

No existen incompatibilidades conocidas con otros medicamentos. Sin embargo, no se deben añadirotros medicamentos a la solución para perfusión de MabCampath ni tampoco perfundirsimultáneamente varios medicamentos a través de la misma vía intravenosa.

186.3 Período de validez

3 años.

Solución reconstituida: MabCampath no contiene ningún conservante con poder antimicrobiano.MabCampath debe utilizarse en de las 8 horas posteriores a la preparación de la dilución. Lassoluciones se pueden almacenar a 15 °C-30 °C o en nevera. Este periodo de validez sólo se puedeaceptar si la preparación de la solución se lleva a cabo bajo condiciones asépticas estrictas y lasolución se protege de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).No congelar.Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para consultar las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

1 ampolla de 5 ml (vidrio transparente tipo I) que contiene 3 ml de concentrado.

Tamaño del envase: embalaje con 3 ampollas.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El contenido de la ampolla debe examinarse visulamente antes de cada administración para descartarla existencia de partículas o decoloración. Si el concentrado contiene partículas o presenta coloración,la ampolla no debe utilizarse.

MabCampath no contiene conservantes antimicrobianos, por tanto, se recomienda la utilización detécnicas asépticas durante la preparación de MabCampath para perfusión intravenosa. Asimismo, serecomienda proteger de la luz la solución diluida para perfusión y administrarla dentro de las 8 horassiguientes a su preparación. Para preparar la solución, se debe añadir la cantidad necesaria delconcentrado (contenido de la ampolla) en 100 ml de una solución de 9 mg/ml de cloruro sódico paraperfusión (0,9%) o una solución de glucosa para perfusión al 5%, mediante un filtro estéril, con bajafijación de proteínas, sin fibra y de 5 m. Se debe invertir suavemente la bolsa para lograr la mezclade la solución. Se debe tener cuidado para garantizar la esterilidad de la solución preparada, ya que nocontiene conservantes antimicrobianos.

No se debe añadir otros medicamentos a la solución para perfusión de MabCampath ni perfundirsesimultáneamente varios medicamentos a través de la misma línea intravenosa.

Se debe tener cuidado al manipular y preparar la solución de MabCampath. Se recomienda utilizarguantes de látex y gafas de seguridad para evitar exposiciones en caso de rotura de la ampolla u otrovertido accidental. Las mujeres que están embarazadas o que planeen quedarse embarazadas no debenmanipular MabCampath.

Se deben seguir procedimientos adecuados para la manipulación y eliminación. Cualquier vertido omaterial residual debe eliminarse por incineración.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Genzyme Europe BV

19Gooimeer 101411 DD NaardenPaíses Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/193/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 06/07/2001Fecha de la última renovación: 28/07/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

MabCampath 30 mg/ml concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de concentrado contiene 30 mg de alemtuzumab.Cada vial contiene 30 mg de alemtuzumab.

Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado, obtenido por ingeniería genética,específico para una glicoproteína de superficie de los linfocitos, de 21-28 kD (CD52). El anticuerpo seproduce en un cultivo en suspensión de células de mamíferos (ovario de hámster chino) en un medionutriente.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.Concentrado entre incoloro y amarillo muy claro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

MabCampath está indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica de lascélulas B (LLC-B), en los que el tratamiento con quimioterapia con combinaciones de fludarabina nosea adecuado.

4.2 Posología y forma de administración

MabCampath debe administrarse bajo la supervisión de un médico experto en el uso de tratamientosoncológicos.

La solución de MabCampath se debe preparar según las instrucciones que se presentan en la sección6.6. Todas las dosis se deben administrar por perfusión intravenosa, durante un período aproximado de2 horas.

Se deberá premedicar a los pacientes con esteroides orales o intravenosos. Asimismo, durante elescalado de dosis, se les administrará un antihistamínico y un analgésico apropiados entre 30 y60 minutos antes de cada perfusión de MabCampath y, después de la perfusión según estéclínicamente indicado (ver sección 4.4).

Se debe administrar de forma rutinaria tratamiento antibiótico y antivírico a todos los pacientesdurante el tratamiento y una vez concluido éste (ver sección 4.4).

Durante la primera semana de tratamiento, MabCampath debe administrarse a dosis crecientes: 3 mgel día 1, 10 mg el día 2 y 30 mg el día 3, asumiendo que cada dosis sea bien tolerada. Posteriormente,la dosis recomendada es de 30 mg al día, administrada 3 veces por semana en días alternos, hasta unmáximo de 12 semanas.

En la mayoría de los pacientes, el incremento de la dosis hasta 30 mg se puede lograr en 3-7 días. Noobstante, si con la dosis de 3 mg o de 10 mg aparecen reacciones adversas de moderadas a gravesproducidas por la liberación de citocinas (hipotensión, rigidez, fiebre, dificultad respiratoria,

21escalofríos, erupciones cutáneas y broncoespasmo) entonces estas dosis deben administarsediariamente hasta que sean bien toleradas antes de intentar aumentar la dosis (ver sección 4.4).

La mediana de la duración del tratamiento fue de 11,7 semanas para los pacientes en primera línea yde 8,0 semanas para los pacientes tratados anteriormente.

Una vez que un paciente reúne todos los criterios clínicos y de laboratorio de respuesta completa, sedebería interrumpir la administración de MabCampath y monitorizar al paciente. Si un pacientemejora (es decir, alcanza una respuesta parcial o una situación estable de la enfermedad) y acontinuación se mantiene en una situación de meseta sin mejoría adicional durante 4 semanas o más,se debería interrumpir la administración de MabCampath y monitorizar al paciente. El tratamientodebe interrumpirse si existe evidencia de progresión de la enfermedad.

En caso de infección grave o de toxicidad hematológica grave, se debe interrumpir la administraciónde MabCampath hasta que el acontecimiento se resuelva. Se recomienda interrumpir la administraciónde MabCampath en los pacientes en los que el recuento de plaquetas sea < 25,000/l o en los quemuestren una caída en el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) a < 250/µL. El tratamiento conMabCampath se puede reiniciar una vez resuelta la infección o el cuadro de toxicidad. Laadministración de MabCampath debe interrumpirse definitivamente si aparece anemia autoinmune otrombocitopenia autoinmune. La siguiente tabla muestra el procedimiento adecuado para lamodificación de la dosis en caso de aparición de una toxicidad hematológica durante el tratamiento:

Toxicidad hematológica Reinicio del tratamiento con MabCampath(plaquetas < 25,000/µL y/o RAN < 250/l)Primer episodio Tras la resolución, comience de nuevo con 30 mg.*Segundo episodio Tras la resolución, comience de nuevo con 10 mg.*Tercer episodio Interrumpir el tratamiento de forma permanente.Para una reducción del RAN y/o del recuento Retrasar el tratamiento con MabCampath. Cuando elde plaquetas hasta un 50% del valor basal RAN y/o el recuento de plaquetas vuelvan a losen los pacientes que inician el tratamiento valores basales, reanude el tratamiento concon un RAN basal de 500/l y/o un MabCampath.*recuento de plaquetas basal de 25.000/l*Si el tratamiento se ha interrumpido durante más de 7 días, el tratamiento con MabCampath se debeiniciar nuevamente mediante incremento progresivo de la dosis.

Considerando el mecanismo de acción de MabCampath, no se recomienda realizar modificaciones delas dosis en pacientes con linfopenia grave.

Niños y adolescentes (menores de 17 años):

No se han llevado a cabo estudios en estas poblaciones. Por lo tanto, no se recomienda la utilizaciónde MabCampath en población pediátrica.

Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años):

Las recomendaciones son las mismas que para los adultos. Los pacientes deberían ser monitorizadoscuidadosamente (véase la sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal o hepática:

No se han llevado a cabo estudios en estas poblaciones.

4.3 Contraindicaciones

- hipersensibilidad al alemtuzumab, a las proteínas murinas o a cualquiera de los excipientes;- pacientes que presentan infecciones sistémicas activas;

22- pacientes que están infectados por el VIH;- pacientes que presentan neoplasias secundarias activas;- embarazo.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Las reacciones adversas agudas, que pueden producirse durante el escalado de dosis inicial aconsecuencia de la liberación de citocinas, incluyen hipotensión, escalofríos/rigidez, fiebre,dificultades respiratorias y erupciones cutáneas. Otras reacciones que pueden producirse son incluyennáuseas, urticaria, vómitos, fatiga, disnea, dolor de cabeza, prurito, diarrea y broncoespasmo. Lafrecuencia de aparición de las reacciones adversas relacionadas con la perfusión fue mayor en laprimera semana de tratamiento y se redujo en la segunda o tercera semana de tratamiento tanto enpacientes tratados con MabCampath en primera línea como en pacientes previamente tratados conotros medicamentos.

Si estos efectos son de moderados a graves, se debe mantener la dosis en el mismo nivel,administrando la premedicación adecuada, hasta que cada dosis sea bien tolerada antes de realizarcada escalado de dosis. Si el tratamiento se interrumpe durante más de 7 días, la administración deMabCampath se debería reiniciar con un aumento gradual de la dosis (escalado de dosisis progresivo).

En pacientes tratados con MabCampath han aparecido episodios transitorios de hipotensión. Hay quetener precaución al tratar pacientes que padezcan cardiopatía isquémica, angina de pecho y/o enpacientes que estén siendo tratados con medicamentos antihipertensivos. En esta población depacientes se han observado casos de infarto de miocardio y de paro cardiaco asociados con laperfusión de MabCampath.

Se debe considerar la evaluación y monitorización continua de la función cardiaca (por ejemplo,ecocardiografía, frecuencia cardiaca y peso corporal) en pacientes tratados previamente con agentespotencialmente cardiotóxicos.

Se recomienda que los pacientes estén premedicados con esteroides por vía oral o intravenosa 30-60minutos antes de cada perfusión de MabCampath durante el escalado de dosis y según estéclínicamente indicado. Una vez se haya realizado el escalado de dosis, se puede interrumpir laadministración de esteroides, según sea necesario. Además, se pueden administrar un antihistamínicooral, p. ej., 50 mg de difenhidramina, y un analgésico, p. ej., 500 mg de paracetamol. En caso de quelas reacciones agudas a la perfusión persistan, el tiempo de la perfusión se puede prolongar hasta 8horas desde el momento de la reconstitución de MabCampath a solución para perfusión.

Es inevitable que se produzca una importante depleción de linfocitos, ya que es un efectofarmacológico esperado de MabCampath, y este efecto, puede tener una duración prolongada. Losrecuentos de células T CD4 y CD8 comienzan a aumentar entre las semanas 8-12 de tratamiento, y sesiguen recuperando durante varios meses después de la interrupción del tratamiento. En los pacientesque reciben MabCampath como primera línea de tratamiento, la recuperación de los recuentos deCD4+ a valores 200 células/µl ocurrió a los 6 meses después del tratamiento; sin embargo, a los2 meses después del tratamiento, la mediana fue de 183 células/l. En los pacientes que recibieronMabCampath, como segunda línea de tratamiento, la mediana del tiempo hasta alcanzar un nivel de200 células/µl fue de 2 meses tras la última perfusión de MabCampath, si bien, pueden tardar 6 meseso más en aproximarse a los niveles previos al tratamiento. Esto puede predisponer a la aparición deinfecciones oportunistas en los pacientes. Es altamente recomendable iniciar una profilaxisantiinfecciosa durante el tratamiento con MabCampath (p. ej., trimetoprim/sulfametoxazol, uncomprimido dos veces al día, 3 veces por semana, u otra profilaxis frente a la neumonía porPneumocystis jiroveci (PCP) y un agente antiherpético efectivo por vía oral, como famciclovir, 250mg dos veces al día) y mantener este tratamiento profiláctico después de finalizar el tratamiento conMabCampath hasta que el recuento de CD4+ se haya recuperado hasta un nivel igual o superior a 200células/µl.

Dada la posibilidad de que se produzca una enfermedad del injerto contra el huésped (graft versus host

23disease, GVHD) en pacientes con linfopenia grave, los derivados sanguíneos deben irradiarse antes deser utilizados hasta que la linfopenia haya desaparecido, y en particular, hasta que las células T sehayan repoblado adecuadamente hasta alcanzar una población de al menos 200 células/µl o mayor.

La viremia por citomegalovirus (CMV) positiva en pruebas de laboratorio pero asintomática no debeconsiderarse necesariamente una infección grave que requiera la interrupción de la terapia. Deberealizarse una valoración clínica continua de los pacientes que presentan infección porcitomegalovirus (CMV) sintomática durante el tratamiento con MabCampath y durante un periodomínimo de 2 meses después de finalizar el tratamiento.

Con mucha frecuencia aparece una neutropenia transitoria, de grado 3 ó 4, a las 4-8 semanas de iniciarel tratamiento. Durante las 2 primeras semanas de tratamiento aparece con mucha frecuencia unatrombopenia pasajera, de grado 3 o 4, que posteriormente mejora de forma progresiva en la mayoríade los pacientes. Por tanto, está indicado realizar una monitorización hematológica de los pacientes. Siaparece un cuadro de toxicidad hematológica grave, se debería interrumpir el tratamiento conMabCampath hasta que el cuadro desaparezca. El tratamiento con MabCampath se puede reiniciar unavez resuelta la toxicidad hematológica (ver sección 4.2). La administración de MabCampath debeinterrumpirse de forma permanente si aparece anemia autoinmune o trombocitopenia autoinmune.

Durante el tratamiento con MabCampath se deben realizar de forma periódica hemogramas yrecuentos de plaquetas, la frecuencia de estas pruebas debe ser mayor en los pacientes que desarrollencuadros de citopenias.

No se propone que se practique una monitorización regular y sistemática de la expresión de CD52como práctica rutinaria en la clínica. Sin embargo, si se plantea la posibilidad de un retratamiento,puede ser prudente confirmar la presencia de expresión de CD52. En los datos disponibles de lospacientes en primera línea tratados con MabCampath, no se observó una pérdida de la expresión deCD52 en el momento de progresión de la enfermedad o la muerte.

Los pacientes pueden presentar reacciones de hipersensibilidad o alergia a MabCampath y a losanticuerpos monoclonales murinos o quiméricos.

Son necesarios tanto los medicamentos para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad comola preparación para iniciar medidas de emergencia en caso de reacción durante la administración(véase la sección 4.2).

Tanto hombres como mujeres que se encuentren en edad fértil, deben utilizar medidas anticonceptivasefectivas durante el tratamiento con MabCampath y durante los 6 meses posteriores al tratamiento (versecciones 4.6 y 5.3).

No se han realizado estudios para evaluar el efecto de la edad sobre la disposición y la toxicidad deMabCampath. En general, los pacientes de edad avanzada (de edad superior a 65 años) toleran eltratamiento citotóxico peor que los individuos más jóvenes. Dado que la LLC aparece frecuentementeen este grupo de edad avanzada, estos pacientes deben monitorizarse cuidadosamente (ver sección4.2). En los estudios realizados en pacientes en primera línea y tratados anteriormente no seobservaron diferencias sustanciales en la seguridad y la eficacia relacionadas con la edad; sinembargo, los tamaños de las bases de datos son limitados.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Aunque no se han realizado estudios formales sobre interacciones de medicamentos con MabCampath,no se conocen interacciones clínicamente significativas entre MabCampath y otros medicamentos.Como MabCampath es una proteína recombinante humanizada, no se espera que se produzcaninteracciones entre medicamentos medidadas por el citocromo P450. No obstante, se recomienda queMabCampath no se administre hasta 3 semanas después de la administración de otros agentesquimioterápicos.

Aunque este tema no ha sido estudiado, se recomienda que durante un período de al menos 12 mesestras el tratamiento con MabCampath los pacientes no sean sometidos a vacunaciones víricas basadasen virus vivos. La capacidad para generar una respuesta humoral primaria o anamnésica frente acualquier vacuna no ha sido estudiada.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:

MabCampath está contraindicado durante el embarazo. Se sabe que la IgG humana atraviesa la barreraplacentaria y de este modo puede, de forma potencial, provocar una depleción de linfocitos B y T en elfeto. No se han efectuado estudios con MabCampath para evaluar los efectos sobre la reproducción enanimales. Se desconoce si MabCampath puede provocar daños al feto cuando se administra a mujeresgestantes o si puede afectar a la capacidad reproductora.

Los hombres y las mujeres que se encuentren en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivasefectivas durante el tratamiento con MabCampath y durante los 6 meses posteriores al tratamiento.

Lactancia:

Se desconoce si MabCampath se excreta en la leche humana. Si es necesario administrar eltratamiento con MabCamath, la lactancia se debe interrumpir durante todo el tiempo que dure eltratamiento y durante al menos 4 semanas después del tratamiento.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han efectuado estudios sobre la capacidad para conducir o para utilizar máquinas. No obstante,se debería tener precaución, ya que se han notificado casos de somnolencia y confusión.

4.8 Reacciones adversas

Se puede esperar que más del 80% de los pacientes tratados previamente con otros medicamentospresenten reacciones adversas. Las reacciones notificadas con mayor frecuencia suelen aparecerhabitualmente durante la primera semana de tratamiento. Aproximadamente el 97% de los pacientesen los que se utilizó el medicamento en primera línea experimentó reacciones adversas; las reaccionesnotificadas con más frecuencia en estos pacientes ocurrieron normalmente durante la primera semanade tratamiento.

Las reacciones adversas incluidas en las siguientes tablas, se clasifican siguiendo el sistema declasificación por órganos y sistemas MedDRA (MedDRA SOCs). Las frecuencias se basan en losdatos obtenidos en los ensayos clínicos.Se usa el término MedDRA más adecuado para describir cada reacción determinada asi como sussinónimos y afecciones relacionadas.

Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10), pocofrecuentes ( 1/1.000, < 1/100). Debido al tamaño de la población estudiada, no se dispone deinformación sobre acontecimientos que ocurran con una frecuencia menor, d n=147 para los pacientestratados en primera línea y n=149 para los pacientes tratados anteriormente.

Reacciones adversas notificadas en los pacientes tratados en primera línea

Los datos de seguridad obtenidos en los pacients con LLC-B en primera línea se basan en lasreacciones adversas que se produjeron en un ensayo clínico aleatorizado y controlado en el que seincluyeron 147 pacientes a los que se administró MabCampath como agente único a una dosis de30 mg por vía intravenosa tres veces a la semana durante un máximo de 12 semanas, incluido elSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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