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MABTHERA 500 MG 1 VIAL 50 ML

ROCHE REGISTRATION LIMITED

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

MabThera 100 mg (10 mg/ml) concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada solución contiene 10 mg/ml de Rituximab

Cada vial monodosis contiene 100 mg de Rituximab

Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano, obtenido por ingeniería genética,que representa una inmunoglobulina glucosilada con las regiones constantes de la IgG1 humana y lassecuencias de la región variable de las cadenas ligeras y cadenas pesadas murinas. Este anticuerpo seproduce a partir de un cultivo en suspensión de células de mamífero (células de ovario de hámsterchino) y se purifica mediante cromatografía de afinidad y de intercambio iónico, incluyendoprocedimientos específicos de inactivación y de eliminación viral.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

MabThera es un líquido transparente e incoloro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Linfoma no-Hodgkin (LNH)

MabThera está indicado en combinación con quimioterapia en el tratamiento de pacientes con linfomano-Hodgkin folicular estadio III-IV que no hayan sido tratados previamente.

MabThera está indicado en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con linfoma no-Hodgkinfolicular en recidiva o refractario que respondan a la terapia de inducción con quimioterapia sola o encombinación con MabThera.

MabThera en monoterapia está indicado en el tratamiento de pacientes con linfoma no-Hodgkinfolicular estadio III-IV que son quimiorresistentes o están en su segunda o posterior recidiva tras laquimioterapia.

MabThera está indicado en combinación con quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina,vincristina, prednisolona) en el tratamiento de pacientes con linfoma no-Hodgkin difuso de células Bgrandes CD20 positivas.

Para más información ver sección 5.1.

Artritis reumatoide

MabThera, en combinación con metotrexato, está indicado para el tratamiento de pacientes adultoscon artritis reumatoide activa grave que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a

2otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs), incluyendo uno o mástratamientos con inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF).

4.2 Posología y forma de administración

Las perfusiones de MabThera deben administrarse bajo la estrecha supervisión de un médico conexperiencia, y en un entorno que disponga de forma inmediata de un equipo completo de reanimación.

Posología

Linfoma no-Hodgkin

Se debe considerar la premedicación con glucocorticoides si MabThera no se va a administrar encombinación con quimioterapia que incluya glucocorticoides para el tratamiento del linfoma no-Hodgkin.

Primera perfusiónLa velocidad inicial recomendada para la perfusión es 50 mg/h, después de los primeros 30 minutos sepuede aumentar en intervalos de 50 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Siguientes perfusionesLas siguientes dosis de MabThera pueden ser perfundidas a una velocidad inicial de 100 mg/h, quepuede incrementarse en intervalos de 100 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Ajuste de dosis durante el tratamientoNo están recomendadas las reducciones de dosis de MabThera. Cuando MabThera se administre encombinación con quimioterapia, se deben aplicar las reducciones de dosis estándar a la quimioterapia.

Linfoma no-Hodgkin folicular

Terapia combinadaPara el tratamiento de inducción en pacientes con linfoma no-Hodgkin folicular en recidiva orefractario o que no hayan sido previamente tratados, la posología recomendada de MabThera encombinación con quimioterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporal por ciclo, hasta 8 ciclos.MabThera debe ser administrado el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, después de la administraciónintravenosadel componente glucocorticoide de la quimioterapia, si procede.

Monoterapia/MantenimientoLa posología recomendada de MabThera, cuando se utiliza para el tratamiento de mantenimiento enpacientes con linfoma no-Hodgkin folicular en recidiva o refractario que hayan respondido a laquimioterapia de inducción con o sin MabThera, es de 375 mg/m2 de superficie corporal una vez cada3 meses hasta progresión de la enfermedad o hasta un periodo máximo de dos años.

La posología recomendada de MabThera en monoterapia usado como tratamiento de inducción enpacientes adultos con linfoma folicular estadio III-IV que sean quimiorresistentes o estén en susegunda o subsiguientes recidivas tras la quimioterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporaladministrada en forma de perfusión intravenosa una vez por semana durante cuatro semanas.

La posología recomendada para repetir el tratamiento con MabThera en monoterapia en pacientes conlinfoma no-Hodgkin folicular en recidiva o refractario que ya habían respondido a un tratamientoprevio con MabThera en monoterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporal administrada en formade perfusión intravenosa una vez por semana durante cuatro semanas (ver sección 5.1).

Linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandesMabThera debe usarse en combinación con quimioterapia CHOP. La posología recomendada es de375 mg/m2 de superficie corporal el primer día de cada ciclo de quimioterapia, durante 8 ciclos, tras laperfusión intravenosa del componente glucocorticoide de CHOP. No se han establecido la seguridad y

eficacia de la combinación de MabThera con otras quimioterapias en el linfoma no-Hodgkin difuso decélulas B grandes.

Artritis reumatoide

Cada ciclo de MabThera se compone de dos perfusiones intravenosas de 1.000 mg. La dosisrecomendada de MabThera es de 1.000 mg en perfusión intravenosa, seguida, dos semanas más tarde,de una segunda perfusión intravenosa de 1.000 mg.

La actividad de la enfermedad se debe monitorizar periódicamente. Existen datos clínicos limitadossobre la seguridad y eficacia con más ciclos de tratamiento con MabThera. En un pequeño estudio decohortes observacional, aproximadamente 600 pacientes que presentaban evidencias de actividadcontinuada de la enfermedad se repitió el tratamiento con 2-5 ciclos a los 6 a 12 meses después delciclo anterior (ver secciones 4.8 y 5.1).Algunos pacientes han desarrollado anticuerpos humanos anti-quiméricos (HACA) después del primerciclo de tratamiento (ver sección 5.1). La presencia de los HACA puede estar asociada con unagravamiento de las reacciones relacionadas con la perfusión o de las reacciones alérgicas después dela segunda perfusión de los ciclos siguientes. Además, en un caso con HACA, se ha observado fallo enla depleción de células B después de recibir más ciclos de tratamiento. Por tanto, el balancebeneficio/riesgo de la terapia con MabThera debe ser cuidadosamente considerado antes deadministrar los siguientes ciclos de MabThera. Si se considera repetir un ciclo de tratamiento, no sedebe administrar a intervalos menores de 16 semanas.Durante el tratamiento con MabThera se puede continuar con el tratamiento base glucocorticoides,salicilatos, antiinflamatorios no esteroideos o analgésicos.

Los pacientes con artritis reumatoide deben recibir tratamiento con 100 mg de metilprednisolonaintravenosa30 minutos antes de MabThera para reducir la incidencia y la gravedad de las reaccionesagudas a la perfusión (ver Forma de administración).

Primera perfusión de cada cicloLa velocidad inicial recomendada de la perfusión es de 50 mg/h, y después de los primeros 30 minutosse puede aumentar, en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Segunda perfusión de cada cicloLas dosis posteriores de MabThera se pueden perfundir con una velocidad inicial de 100 mg/h, yaumentar, en incrementos de 100 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Poblaciones especiales

Uso en pediatríaMabThera no está recomendado para uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobreseguridad y eficacia.

AncianosNo se requiere ajustar la dosis en los pacientes ancianos (> 65 años).

Forma de administración

La solución preparada de MabThera debe administrarse como perfusión intravenosa empleando unavía específica. Las soluciones preparadas no deben administrarse en perfusión rápida o en bolointravenoso.

Siempre se debe administrar premedicación consistente en un antipirético y un medicamentoantihistamínico ej. paracetamol y difenhidramina, antes de cada perfusión de MabThera. También sedebe considerar la premedicación con glucocorticoides (ver posología).

Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar el inicio de un síndrome deliberación de citoquinas (ver sección 4.4). Se debe interrumpir inmediatamente la perfusión enaquellos pacientes que muestren evidencia de reacciones graves, especialmente disnea grave,broncoespasmo o hipoxia. En los pacientes con linfoma no-Hodgkin se debe evaluar posteriormente laevidencia de síndrome de lisis tumoral incluyendo pruebas de laboratorio adecuadas, y la evidencia deinfiltración pulmonar por radiología torácica. En ningún paciente debe reiniciarse la perfusión hasta laremisión completa de todos los síntomas, y normalización de los valores de laboratorio y de losresultados de la radiología torácica. A partir de ese momento, la perfusión puede reiniciarseinicialmente como máximo a la mitad de la velocidad de la perfusión previa. Si se presentasen porsegunda vez las mismas reacciones adversas graves, se debe considerar seriamente, y caso por caso, ladecisión de finalizar el tratamiento.

Las reacciones relacionadas con la perfusión de grado leve o moderado (sección 4.8) se resuelvengeneralmente reduciendo la velocidad de perfusión. La velocidad de perfusión puede incrementarsecuando mejoren los síntomas.

4.3 Contraindicaciones

Linfoma no-Hodgkin

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas murinas.

Artritis reumatoide

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas murinas.

Infecciones graves y activas (ver sección 4.4).

Insuficiencia cardiaca grave (clase IV de la New York Heart Association) o enfermedades cardiacasgraves no controladas.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Linfoma no-Hodgkin

Los pacientes con gran masa tumoral o con un elevado número de células tumorales circulantes( 25 x 109/l), que pueden tener un riesgo mayor de desarrollar un síndrome de liberación decitoquinas muy grave, deben tratarse únicamente cuando se hayan descartado otras alternativasterapéuticas, extremando las precauciones durante el tratamiento. Estos pacientes deben monitorizarsemuy estrechamente durante la primera perfusión. En estos pacientes se debe considerar reducir lavelocidad de la primera perfusión.

El síndrome de liberación de citoquinas grave se caracteriza por disnea grave, frecuentementeacompañada de broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, rigidez, urticaria yangioedema. Este síndrome puede estar asociado con algunas características del síndrome de lisistumoral, tales como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, fallo renal agudo,elevación de la Lactato dehidrogenasa (LDH)y puede estar asociado con fallo respiratorio agudo ymuerte. El fallo respiratorio agudo puede estar acompañado de infiltración intersticial o edemapulmonar, visibles a la exploración radiológica torácica. El síndrome se manifiesta frecuentementedentro de la primera o segunda hora después de iniciar la primera perfusión. Los pacientes conhistorial de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral pulmonar, pueden tener un riesgo mayorde mal pronóstico y deben aumentarse las precauciones durante su tratamiento. En aquellos pacientesque desarrollen síndrome de liberación de citoquinas grave (ver sección 4.2) se debe interrumpir laperfusión inmediatamente y deben recibir tratamiento sintomático de choque. Dado que a la mejoríainicial de los síntomas clínicos puede seguir una recidiva, se debe monitorizar estrechamente a estospacientes hasta que el síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar se hayan resuelto o hayansido descartados. Una vez resueltos completamente los signos y síntomas, raramente se repite el

síndrome de liberación de citoquinas en tratamientos posteriores. En el 10 % de los pacientes tratadoscon MabThera se han observado reacciones adversas relacionadas con la perfusión, incluyendo elsíndrome de liberación de citoquinas (ver sección 4.8) acompañado de hipotensión y broncoespasmo.Generalmente, estos síntomas son reversibles tras la interrupción de la perfusión de MabThera y laadministración de un antipirético, un antihistamínico, y ocasionalmente, oxígeno, solución salinaintravenosa o broncodilatadores, y, en caso de necesidad, glucocorticoides. Para reacciones graves, versíndrome de liberación de citoquinas.

Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilácticas, después de laadministración intravenosa de proteínas. A diferencia del síndrome de liberación de citoquinas, lasreacciones de hipersensibilidad verdaderas se presentan típicamente durante los primeros minutos dela perfusión. Conviene disponer para uso inmediato de medicamentos utilizados para combatir lasreacciones de hipersensibilidad, es decir, adrenalina, antihistamínicos y glucocorticoides, por siocurriera una reacción alérgica durante la administración de MabThera. Las manifestaciones clínicasde anafilaxia pueden parecerse a las del síndrome de liberación de citoquinas (anteriormente descrito).Las reacciones atribuibles a la hipersensibilidad se han notificado menos frecuentemente que lasatribuidas a la liberación de citoquinas.

Dado que se puede producir hipotensión durante la perfusión con MabThera, se debe considerarinterrumpir los tratamientos antihipertensivos 12 horas antes de dicha perfusión.

Se han notificado casos de angina de pecho, arritmias cardiacas tales como flutter y fibrilaciónauricular, fallo cardiaco o infarto de miocardio en pacientes tratados con MabThera. Por lo tanto, sedeben monitorizar cuidadosamente los pacientes con historial de enfermedad cardiaca y/ocardiotoxicidad asociada a la quimioterapia.

Aunque MabThera en monoterapia no tiene efecto mielosupresor, se recomienda prudencia antes deaplicar el tratamiento a pacientes con un recuento de neutrófilos < 1,5 × 109/l y/o plaquetas < 75 ×109/l, puesto que la experiencia clínica en esta población es limitada. MabThera se ha utilizado en 21pacientes sometidos a trasplante autólogo de médula ósea y en otros grupos de riesgo con una funciónde la médula ósea presumiblemente reducida, sin que haya inducido mielotoxicidad.

Se debe considerar la necesidad de realizar recuentos de sangre total de forma regular, incluyendorecuentos de plaquetas, durante la monoterapia con MabThera. Cuando MabThera se administre encombinación con quimioterapia CHOP o CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona), se debenrealizar de forma regular recuentos de sangre total de acuerdo a la práctica médica habitual.

Se han notificado casos muy raros de reactivación de hepatitis Ben pacientes tratados con rituximabque incluyeron hepatitis fulminante con fallecimiento. La mayoría de estos pacientes habían estadoexpuestos también a quimioterapia citotóxica. Tanto el estado de la enfermedad subyacente como laquimioterapia citotóxica pueden considerarse factores de confusión en la notificación de los casos.Cuando rituximab se utilice en combinación con quimioterapia citotóxica, los pacientes conantecedentes de hepatitis B deben ser monitorizados cuidadosamente para detectar signos de infecciónactiva por el virus de la hepatitis B.

Se han notificado casos muy raros de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP), durante el usopost-comercialización de MabThera en LNH(ver sección 4.8). La mayoría de los pacientes habíanrecibido rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un transplante de células madrehematopoyéticas. Los médicos que traten a pacientes con linfoma no-Hodgkin deben considerar laposibilidad de LMP en el diagnóstico diferencial de pacientes que presenten síntomas neurológicos yconsiderar la consulta del caso a un neurólogo conforme a su criterio clínico.

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con ninguna vacuna, especialmente con vacunasde virus vivos, después de recibir tratamiento con MabThera. Tampoco se ha estudiado la capacidadpara generar una respuesta humoral primaria o anamnésica frente a ninguna vacuna.

Artritis reumatoide

Reacciones a la perfusiónEl uso de MabThera se asocia con reacciones a la perfusión que pueden estar mediadas por laliberación de citoquinas y/o otros mediadores químicos. La premedicación con glucocorticoides porvía intravenosa redujo significativamente la incidencia y la gravedad de estas reacciones (ver sección4.8).

La mayoría de las reacciones a la perfusión notificadas fueron de gravedad leve a moderada. Elporcentaje de pacientes afectados disminuye con las sucesivas perfusiones. Las reacciones notificadasrevirtieron, por lo general, tras disminuir la velocidad de perfusión de MabThera o suspender laperfusión y administrar un antipirético, un antihistamínico y, en ocasiones, oxígeno, una soluciónsalina intravenosa o broncodilatadores, y, en caso de necesidad, glucocorticoides. En la mayoría de loscasos, la perfusión se pudo reanudar al 50% de la velocidad anterior (p. ej., de 100 mg/h a 50 mg/h),una vez resueltos completamente todos los síntomas.

Después de la administración intravenosa de proteínas, incluyendo MabThera, se han notificadoreacciones anafilácticas y otras reacciones de hipersensibilidad. Los medicamentos para tratar lasreacciones de hipersensibilidad, como la adrenalina, los antihistamínicos y los glucocorticoides debenestar disponibles para su uso inmediato por si ocurre una reacción alérgica durante la administraciónde MabThera. La presencia de los anticuerpos humanos anti-quiméricos (HACA) puede estar asociadacon un empeoramiento en la perfusión o con reacciones alérgicas después de la segunda perfusión delos ciclos siguientes (ver sección 5.1).

Durante los ensayos clínicos, 10/990 (1 %) pacientes con artritis reumatoide que habían recibido laprimera perfusión de MabThera experimentaron una reacción adversa durante la perfusión (versección 4.8), independientemente de la dosis.

No existen datos sobre la seguridad de MabThera en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada(clase III de la NYHA) o enfermedad cardiovascular grave no controlada. En pacientes con isquemiamiocárdica preexistente se ha notificado con MabThera su exacerbación sintomática, resultando enangina de pecho, así como fibrilación auricular y flutter. Por lo tanto, si el paciente refiereantecedentes de cardiopatía, se sopesará el riesgo de complicaciones cardiovasculares derivadas de lasreacciones a la perfusión antes de administrar MabThera y se monitorizará rigurosamente a lospacientes durante el tratamiento. Dado que se puede producir hipotensión durante la perfusión deMabThera, se evaluará la necesidad de interrumpir temporalmente cualquier medicaciónantihipertensiva 12 horas antes de la perfusión de MabThera.

InfeccionesSe han producido infecciones graves, incluyendo casos mortales (ver sección 4.8), durante eltratamiento con MabThera. No debe administrarse MabThera a pacientes con una infección activa y/ograve (es decir tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas, ver sección 4.3) ni a aquéllos coninmunodeficiencia grave (p. ej., hipogammaglobulinemia o a los que tengan niveles de CD4 o CD8muy bajos). Los médicos extremarán la prudencia antes de administrar MabThera a pacientes querefieran antecedentes de infecciones recidivantes o crónicas o con patologías subyacentes que puedanpredisponer a infecciones graves (ver sección 4.8).Se evaluará de inmediato y se tratará convenientemente a todo paciente que manifieste signos ysíntomas de infección después del tratamiento con MabThera. Antes de administrar los ciclossiguientes del tratamiento con MabThera, en estos pacientes debe ser re-evaluado el riesgo potencialde infecciones.

Se han notificado casos muy raros de reactivación de la hepatitis B entre pacientes con linfoma no-Hodgkin que habían recibido rituximab en combinación con la quimioterapia citotóxica (ver linfomano-Hodgkin, sección 4.4).

VacunaciónNo hay datos relativos al uso de las vacunas en pacientes mientras persista la depleción de linfocitos Bdespués del tratamiento con MabThera (ver sección 5.1). Los médicos deben revisar el estado devacunación de los pacientes que se estén considerando para el tratamiento con MabThera y seguir lasdirectrices locales/nacionales para la vacunación de los adultos frente a las enfermedades infecciosas.La vacunación se debe haber completado por lo menos cuatro semanas antes de la primeraadministración de MabThera. No se recomienda la administración de vacunas vivas a pacientesmientras persista la depleción de linfocitos B.

Uso concomitante/secuencial con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad(FAMEs)No está recomendado el uso concomitante de MabThera y otros tratamientos antirreumáticos distintosa los incluidos en la indicación y la posología de artritis reumatoide.

No hay datos suficientes en los ensayos clínicos para evaluar totalmente la seguridad del usosecuencial de otros FAMEs (incluidos los inhibidores del TNF) tras la terapia con MabThera (versección 4.5). Si se administra un agente biológico y/o un FAME después de la terapia con MabThera,los pacientes deben ser estrechamente monitorizados por si hubiese signos de infección.

Neoplasias malignasLos fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas. En base a lalimitada experiencia con MabThera en pacientes con artritis reumatoide (ver sección 4.8) no se puedeexcluir un posible riesgo de desarrollo de tumores sólidos en este momento, aunque los datosexistentes no parecen sugerir un aumento del riesgo.

Notificación espontáneaSe han notificado casos mortales de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva tras el uso enindicaciones no autorizadas de MabThera para el tratamiento de ciertas enfermedades autoinmunes,incluyendo Lupus Eritematoso Sistémico (LES) y vasculitis. Los pacientes con enfermedadesautoinmunes tenían una historia de terapia inmunosupresora anterior o concurrente y se les diagnosticóLMP en los 12 meses siguientes a la última perfusión de MabThera. No se ha notificado ningún casode LMP en pacientes con artritis reumatoide. También se han notificado casos de LMP en pacientescon enfermedad autoinmune no tratados con MabThera. Los casos notificados tenían múltiplesfactores de riesgo de LMP, incluyendo la enfermedad subyacente y la terapia inmunosupresora a largoplazo. Los médicos que traten a pacientes con enfermedades autoinmunes deben considerar laposibilidad de LMP en el diagnóstico diferencial de pacientes que presenten síntomas neurológicos yconsiderar la consulta del caso a un neurólogo conforme a su criterio clínico.

No se han establecido la eficacia y seguridad de MabThera para el tratamiento de enfermedadesautoinmunes diferentes a la artritis reumatoide.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Actualmente existen datos limitados sobre las posibles interacciones medicamentosas con MabThera.

La coadministración con metotrexato no modifica la farmacocinética de MabThera en los pacientescon artritis reumatoide.

Los pacientes con títulos de anticuerpos humanos anti-murinos o anti-quiméricos (HAMA/HACA)pueden sufrir reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al ser tratados con otros anticuerposmonoclonales terapéuticos o de diagnóstico.

En una pequeña cohorte de pacientes con artritis reumatoide, 110 pacientes recibieron terapia con otroFAME (incluidos biológicos) después de MabThera. Los pacientes, recibieron FAMEs 4-6 mesesdespués de la terapia con MabThera, generalmente mientras persistía la depleción de células Bperiféricas. La incidencia de infecciones clínicamente relevantes fue de 7,8 por 100 pacientes-año.

84.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria. No se han determinado losniveles de linfocitos B en recién nacidos de madres expuestas a MabThera en ensayos clínicos. Noexisten datos suficientes ni controlados en mujeres embarazadas, sin embargo se han notificadodepleción transitoria de células B y linfocitopenia en algunos niños nacidos de madres expuestas arituximab durante el embarazo. Por estos motivos MabThera/Rituximab no debe administrarse a unamujer embarazada a menos que el beneficio esperado supere el riesgo potencial.Durante y hasta 12 meses después del tratamiento con MabThera las mujeres en edad fértil deben usarmétodos contraceptivos eficaces, debido al largo tiempo de permanencia de rituximab en el organismoen pacientes con depleción de células B.

En los estudios de toxicidad llevados a cabo en monos cinomolgos, no se han hallado indicios deembriotoxicidad intrauterina. Las crías de animales nacidas de madres expuestas a MabTherapresentaron una depleción de las poblaciones de linfocitos B durante el período postnatal.

Lactancia

Se desconoce si rituximab se excreta en la leche materna. Sin embargo, teniendo en cuenta que la IgGmaterna se excreta en la leche y que se ha detectado rituximab en la leche de monas en periodo delactancia, las mujeres no deben dar el pecho a sus hijos durante el tratamiento con MabThera nidurante los 12 meses siguientes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de MabThera sobre la capacidad para conducir y utilizarmáquinas, aunque la actividad farmacológica y las reacciones adversas notificadas hasta la fecha noindiquen que tales efectos sean probables.

4.8 Reacciones adversas

Experiencia en linfoma no -Hodgking

El perfil de seguridad global de MabThera en linfoma no-Hodgking se basa en los datos de pacientesde ensayos clínicos y de los estudios post comercialización. Estos pacientes fueron tratadosprincipalmente con MabThera en monoterapia (como tratamiento de inducción o como tratamiento demantenimiento tras el tratamiento de inducción) o en combinación con quimioterapia

En pacientes que recibieron MabThera, las reacciones adversas al fármaco (RAFs) observadas conmayor frecuencia fueron las reacciones relacionadas con la perfusión y en la mayoría de los pacientesocurrieron durante la primera perfusión. La incidencia de los síntomas relacionados con la perfusióndisminuyó sustancialmente con las posteriores perfusiones y es menor del 1% después de ocho dosisde MabThera.

Durante los ensayos clínicos en pacientes con LNH aproximadamente el 30-55% de los pacientesexperimentaron reacciones infecciosas (en su mayoría bacterianas y virales)

Las reacciones adversas graves más frecuentes al fármaco, notificadas u observadas fueron:· Reacciones relacionadas con la perfusión (incluyendo síndrome de liberación de citoquinas,síndrome de lisis tumoral), ver sección 4.4· Infecciones, ver sección 4.4· Acontecimientos cardiovasculares, ver sección 4.4Otras RAFs graves notificadas incluyen reactivación de la hepatitis B y LMP (ver sección 4.4)

En las tablas de abajo están incluidas las frecuencias de las RAFsnotificadas con MabThera tanto sólocomo en combinación con quimioterapia.. Las reacciones adversas se enumeran en orden decrecientede gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); y poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100). Las RAFs identificadassolo durante los estudios de post comercialización, y cuya frecuencia no puede ser estimada, sedenominan como "desconocidas".

Tabla 1 Resumen de las RAFs notificadas en pacientes con LNH tratados con MabThera enmonoterapia/mantenimiento o en combinación con quimioterapia en los ensayosclínicos o durante los estudios de post comercializaciónBase de datos declasificación deórganos del sistemaMedDRAInfecciones einfestacionesTrastornos de l asangre y del sistemalinfáticoTrastornos delsistemainmunológicoTrastornos delmetabolismo y de lanutriciónTrastornospsiquiátricos

Base de datos declasificación deórganos del sistemaMedDRATrastornos delsistema nerviosoTrastornos ocularesTrastornos del oídoy del laberintoTrastornoscardiacosTrastornosvascularesTrastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicosTrastornosgastrointestinalesTrastornos de lapiel y del tejidosubcutáneoTrastornosmusculoesqueleticosy del tejido

11Base de datos declasificación deórganos del sistemaMedDRAconjuntivoTrastornos renalesy urinariosTrastornosgenerales yalteraciones en elLugar deadministraciónExploracionescomplementariasPara el cálculo de la frecuencia de cada reacción se tuvo en cuenta todos los grados de la reacción (deleve a grave), exceptuando las reacciones marcadas con "+" donde el cálculo de la frecuencia se realizóteniendo en cuenta sólo las reacciones graves ( del grado 3 de NCI criterios comunes de toxicidad).Solo se notifica la frecuencia más alta observada en los ensayos clínicos.1 véase también más abajo la sección infección2 véase también más abajo la sección reacciones adversas hematológicas3 véase también más abajo la sección reacciones relacionadas con la perfusión. Raramente se hannotificado casos mortales4 Signos y síntomas de la neuropatía craneal. Ocurridas en diferentes tiempos hasta varios meses tras lafinalización de la terapia con MabThera5 Observados principalmente en pacientes con enfermedad cardiaca preexistente y/o cardiotoxicidadasociada a quimioterapia. La mayoría de ellas fueron asociadas con reacciones relacionadas con laperfusión6 Incluidos casos mortales

Los siguientes acontecimientos han sido notificados como acontecimientos adversos durante losensayos clínicos, sin embargo, fueron notificados con una incidencia menor o similar en el brazo deMabThera comparado con el brazo control: hematotoxicidad, infección neutropenica, infección en eltracto urinario, trastorno sensorial, fiebre.

Reacciones relacionadas con la perfusiónLos signos y síntomas indican que más del 50% de los pacientes en los ensayos clínicos sufrieronreacciones relacionadas con la perfusión, que en su mayoría se observaron durante la primeraperfusión, generalmente durante las primeras dos horas. Estos síntomas incluyeron principalmentefiebre, escalofríos y rigidez. Otros síntomas incluyeron rubor, angioedema, broncoespasmo, vómitos,náuseas, urticaria/rash, fatiga, cefalea, irritación de garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia,hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y características del síndrome de lisis tumoral. Lasreacciones graves relacionadas con la perfusión (como broncoespasmo, hipotensión) ocurrieronaproximadamente en el 10% de los casos. Además en algunos casos las reacciones notificadas fueroninfarto de miocardio, fibrilación auricular y edema pulmonar. Se notificaron con menor frecuencia ofrecuencia desconocida, exacerbación de las patologías cardiacas preexistentes, tales como angina depecho o insuficiencia cardiaca congestiva o acontecimientos cardiacos graves (insuficiencia cardiaca,infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome delisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria. Laincidencia de síntomas relacionados con la perfusión disminuye considerablemente en las perfusionessiguientes y es menor al 1% de los pacientes en el octavo ciclo del tratamiento de MabThera.

InfeccionesMabThera indujo la depleción de células B en el 70-80% de los pacientes, pero se asoció con unadisminución de las inmunoglobulinas séricas solamente en una minoría de pacientes.

En los estudios aleatorizados en el brazo de MabThera se notificó una mayor incidencia en lasinfecciones localizadas de candida así como de Herpes zoster.Senotificaron infecciones graves enaproximadamente el 4% de los pacientes3 ó 4 Comparando un tratamiento de mantenimiento conMabThera hasta 2 años con el brazo de observación, se notificaron frecuencias más elevadas de lasinfecciones globales, incluyendo infecciones de grado 3 ó 4. No se observó toxicidad acumulada entérminos de infecciones notificadas durante los dos años del periodo de mantenimiento. En lospacientes tratados con MabThera además, se han notificado otras infecciones virales graves, ya seannuevas, reactivaciones o exacerbaciones, algunas de las cuales fueron mortales. La mayoría de lospacientes habían recibido MabThera en combinación con quimioterapia o como parte de untransplante de células madre hematopoyéticas. Ejemplos de estas infecciones virales graves son lascausadas por los virus de la familia herpes (Citomegalovirus, Virus de la Varicela Zóster y VirusHerpes Simple), virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)) y el virus hepatitis C. Sehan notificado casos de reactivación de la hepatitis B, la mayoría de los cuales fueron en pacientes querecibieron MabThera en combinación con quimioterapia citotóxica. Se ha observado una progresióndel sarcoma de Kaposi en pacientes expuestos a rituximab con sarcoma de Kaposi preexistente. Estoscasos ocurrieron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos.

Reacciones adversas de tipo hematológicoEn los ensayos clínicos con MabThera en monoterapia administrado durante 4 semanas, las anomalíashematológicas que aparecieron en una minoría de pacientes fueron, en general, leves y reversibles. Senotificaron casos graves de neutropenia (grado 3/4) en un 4,2% , anemia en un 1,1% ytrombocitopenias en el 1,7 % de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento conMabThera de hasta 2 años se notificó una mayor incidencia de casos de leucopenia (grado 3/4, 5% vs2%) y neutropenia (grado 3/4, 10% vs 4%) comparado con el brazo de observación. La incidencia detrombocitopenia fue baja (<1 grado 3/4%) y no hubo diferencias entre los brazos del tratamiento. Enlos estudios que comparan MabThera en combinación con quimioterapia frente a quimioterapia sola senotificó un aumento en las frecuencias de leucopenia (grado 3/4, 88 vs 79%), neutropenia (R-CVP24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%) fue mayor en el brazo MabThera que en los brazosde quimioterapia sola. Sin embargo, la alta incidencia de neutropenia en pacientes tratados conMabThera y quimioterapia no se asoció con una mayor incidencia de infecciones e infestaciones encomparación con pacientes tratados sólo con quimioterapia y la neutropenia no se prolongó en elgrupo de MabThera. No se notificaron diferencias para la incidencia de trombocitopenia o anemia. Senotificaron algunos casos de neutropenia tardía ocurridas tras más de 4 semanas después de la últimaperfusión.

En estudios de MabThera en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom se han observadoaumentos transitorios de los niveles séricos de IgM tras el inicio del tratamiento que podrían estarasociados con hiperviscosidad y síntomas relacionados. El aumento transitorio de IgM generalmentevolvió hasta al menos el nivel basal en un periodo de 4 meses

Reacciones cardiovascularesDurante los ensayos clínicos con MabThera en monoterapia se notificaron reaccionescardiovasculares en el 18,8% de los pacientes, las más frecuentemente notificadas fueron hipotensióne hipertensión. Se notificaron casos de arritmia de grado 3 ó 4 (incluyendo taquicardia ventricular ysupraventricular) y de angina de pecho durante la perfusión. Durante el tratamiento de mantenimiento,la incidencia de los trastornos cardiacos de grado 3/4 fue comparable entre los pacientes tratados conMabThera y el brazo de observación. Los acontecimientos cardiacos se notificaron como reaccionesadversas graves (fibrilación auricular, infarto de miocardio, fallo del ventrículo izquierdo, isquemiamiocárdica) en el 3% de los pacientes tratados con MabThera en comparación con < 1% de lospacientes del brazo de observación. En los ensayos que evalúan MabThera en combinación conquimioterapia, la incidencia de arritmias cardiacas de grado 3 y 4, fundamentalmente arritmiasupraventricular como taquicardia y flutter/fibrilación auricular, fue mayor en el grupo de R-CHOP(14 pacientes, 6,9%) comparado con el grupo de CHOP (3 pacientes, 1,5%). Todas estas arritmiasfueron notificadas en el contexto de la perfusión con MabThera o estuvieron asociadas a condicionespropensas como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedad pre-existente respiratoriay cardiovascular. No hubo diferencias entre los grupos de R-CHOP y CHOP en otras reacciones

cardiacas de grado 3 y 4 incluido fallo cardiaco, trastorno miocárdico y trastorno de las arteriascoronarias.

Trastornos NeurológicosDurante el periodo de tratamiento cuatro pacientes (2%) en el grupo de R-CHOP, todos con factoresde riesgo cardiovascular, sufrieron accidentes cerebrovasculares tromboembólicos durante el primerciclo de tratamiento. No hubo diferencias en la incidencia de otros trastornos tromboembólicos entrelos grupos de tratamiento. En contraste, tres pacientes (1,5%) tuvieron acontecimientoscerebrovasculares en el grupo de CHOP, todos ellos ocurridos durante el periodo de seguimiento.

Trastornos GastrointestinalesEn pacientes tratados con MabThera para el linfoma no-Hodgkin, se han observado casos deperforación gastrointestinal, que en algunos casos causaron la muerte. En la mayoría de estos casos seadministró Mabthera en combinación con quimioterapia.

Niveles de IgGEn los ensayos clínicos que evaluaban el tratamiento con MabThera en mantenimiento, después deltratamiento de inducción, la mediana de los niveles de IgG estaba por debajo del límite inferior de lanormalidad (LLN) (<7g/L) en ambos grupos, tanto en el de observación como en el de MabThera. Enel grupo de observación, la mediana del nivel de IgG aumentó posteriormente por encima de LLN,pero se mantuvo constante en el grupo de MabThera. La proporción de pacientes con niveles IgG pordebajo de LLN fue aproximadamente del 60% en el grupo de MabThera durante los 2 años detratamiento, mientras que en el grupo de observación el descenso fue del 36% después de 2 años.

Subpoblaciones de pacientes (MabThera en monoterapia)

Pacientes ancianos( 65 años): La incidencia de RAFs de todos los grados y las RAF sgrado 3/4 fueron similares enpacientes ancianos en comparación con pacientes más jóvenes (<65 años).

Enfermedad voluminosa o BulkyExiste una mayor incidencia en las RAFs de grado 3/4 en pacientes con enfermedad Bulky que enpacientes sin enfermedad de Bulky (25,6% vs 15,4%). La incidencia de RAFs de cualquier grado fuesimilar en estos dos grupos.

RetratamientoEl porcentaje de pacientes que notificaron RAFs, en el retratamiento con ciclos posteriores deMabThera fue similar al porcentaje de pacientes que notificaron RAFs de cualquier grado y RAFs degrado 3/4 para el tratamiento inicial

Experiencia en artritis reumatoide en ensayos clínicos

La eficacia clínica de MabThera en combinación con el metotrexato se investigó en tres ensayosclínicos doble ciego y controlados (uno fase III y dos fase II) en pacientes con artritis reumatoide. Másde 1.000 pacientes recibieron al menos un ciclo de tratamiento, con un periodo de seguimiento de 6meses hasta más de 3 años; casi 600 pacientes recibieron dos o más ciclos de tratamiento durante elperíodo de seguimiento.

Los pacientes recibieron 2 dosis de 1.000 mg de MabThera, separadas por un intervalo de 2 semanassobre su tratamiento con metotrexato (10-25 mg/semana). Las perfusiones de MabThera seadministraron después de la perfusión intravenosa de 100 mg de metilprednisolona; los pacientesrecibieron también tratamiento con prednisona oral durante 15 días. La tabla de abajo enumera lasreacciones adversas al medicamento observadas con al menos una diferencia del 2% comparado con elbrazo control y más frecuentemente en pacientes que habían recibido al menos una perfusión deMabThera que en pacientes que habían recibido placebo en el ensayo fase III y que en la poblaciónagrupada incluida en los ensayos de fase II. Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10)

14y frecuentes ( 1/100 < 1/10). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedaddentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas más frecuentes y que se consideraron atribuibles a la administración de 2dosis de 1.000 mg de MabThera en los ensayos fase II y III consistieron en reacciones agudas a laperfusión. Las reacciones a la perfusión se produjeron en el 15 % de los pacientes después de laprimera perfusión de rituximab y en el 5 % de los pacientes con placebo. Las reacciones a la perfusióndisminuyeron hasta un 2 % después de la segunda perfusión, en ambos grupos de rituximab y placebo.

Tabla 2 Resumen de las reacciones adversas al medicamento observadas en pacientes conartritis reumatoide que habían recibido MabThera en los ensayos clínicos fase II yIII.

Población agrupada de los ensayos Población del ensayo fase III

hipertensión, hipertensión, nausea,Reaccionesrelacionadas conla perfusiónTrastornosgastrointestinalesInfecciones einfestacionesTrastornos delmetabolismo y dela nutriciónTrastornosmusculoesqueléticosTrastornos delsistema nerviosoEsta tabla incluye todas las reacciones adversas que ocurren con una mayor incidencia ( 2 % de diferencia) enrituximab en comparación con el placebo.* Reacciones que se produjeron en las primeras 24 horas desde el inicio de la perfusión

Los siguientes acontecimientos han sido notificados como reacciones adversas, sin embargo, fueronnotificados con una incidencia similar en el brazo de MabThera y en brazo control: infecciones en eltracto respiratorio inferior/neumonía, dolor del tracto superior abdominal, espasmos músculoesqueléticos y astenia.

Además de los acontecimientos tabulados anteriormente, otras reacciones clínicamente significativaspoco frecuentes notificadas en la población tratada con rituximab y potencialmente relacionadas con eltratamiento incluyeron las siguientes:

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Edema generalizadoTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Broncoespasmo, sibilancias, edema de laringeTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Edema angioneurótico, prurito generalizadoTrastornos del sistema inmunológico: Anafilaxia, reacción anafilactoide.

Ciclos múltiplesLos datos limitados de los ensayos clínicos sobre la administración de ciclos múltiples de tratamientoa pacientes con artritis reumatoide, parecen mostrar un perfil de RAF similar al observado tras laprimera exposición. Sin embargo, con los datos disponibles no se puede excluir un posible

15empeoramiento de las reacciones a la perfusión o de las reacciones alérgicas ni tampoco el fallo en ladepleción de células B tras la exposición repetida a rituximab, en pacientes positivos para HACAs. Laincidencia de reacciones agudas a la perfusión después de posteriores ciclos de tratamiento fuegeneralmente más baja que después de la primera perfusión de MabThera.

Reacciones agudas a la perfusiónLos síntomas indicativos de una reacción aguda a la perfusión (prurito, fiebre, urticaria/rash,escalofríos, fiebre, rigidez, estornudos, edema angioneurótico, irritación de garganta, tos ybroncoespasmo, asociados o no a hipotensión o hipertensión) se notificaron en 79/540 (15 %)pacientes tras la primera exposición a MabThera; en un ensayo en el que se comparó el efecto de unrégimen de glucocorticoides, estas reacciones fueron notificadas en 5/149 (3 %) pacientes después dela primera perfusión de placebo y en 42/192 (22 %) tras la primera perfusión de 1.000 mg derituximab. La premedicación con glucocorticoides intravenosos redujo significativamente la incidenciay la gravedad de estas reacciones. De los pacientes que habían recibido 1.000 mg de rituximab sin lapremedicación con glucocorticoides, 18/65 (28 %) experimentaron una reacción aguda a la perfusión,frente a 24/127 (19 %) de los que habían recibido premedicación con glucocorticoidesintravenosos,respectivamente.

InfeccionesLa incidencia de infecciones se aproximó a 0,9 por paciente-año en los pacientes tratados conMabThera. Las infecciones afectaron mayoritariamente al tracto respiratorio superior y al tractourinario. La incidencia de infecciones clínicamente significativas, con algunos casos mortales, llegó a0,05 por paciente-año en los pacientes tratados con MabThera.

Neoplasias malignasLos datos clínicos, particularmente los relativos a ciclos múltiples, son demasiado limitados paraevaluar la incidencia potencial de neoplasias malignas después de una exposición a rituximab, aunquelos datos actuales no parecen sugerir un incremento del riesgo. La evaluación de la seguridad a largoplazo está en curso.

CardiovascularEn los ensayos clínicos se notificaron acontecimientos cardiacos en el 11% de los pacientes. Enensayos controlados con placebo se notificaron acontecimientos cardiacos graves en una proporcióncomparable en los pacientes tratados con MabThera y con placebo (2%)

4.9 Sobredosis

No existe experiencia relacionada con la sobredosis en los ensayos clínicos. Sin embargo, no se hanensayado dosis únicas superiores a 1.000 mg en ensayos clínicos controlados.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico:anticuerpos monoclonales, código ATC: L01XC02

Rituximab se une específicamente al antígeno CD20, una fosfoproteína transmembrana no-glucosilada, expresada en los linfocitos pre-B y B maduros. El antígeno se expresa en más del 95 % detodos los linfomas no-Hodgkin de células B.

CD20 se expresa tanto en células B normales como en tumorales, pero no en células madrehematopoyéticas, células pro-B, células plasmáticas normales ni en otros tejidos normales. Esteantígeno no se internaliza tras la unión del anticuerpo ni se elimina de la superficie celular. CD20 nocircula en plasma como antígeno libre, y, por esta razón, no compite por la unión con los anticuerpos.

16El dominio Fab de rituximab se une al antígeno CD20 en la superficie de los linfocitos B, mientras queel dominio Fc puede reclutar efectores de la respuesta inmune para mediar la lisis de las células B. Losmecanismos posibles de la lisis celular mediada por efector incluyen citotoxicidad dependiente delcomplemento (CDC) como resultado de la unión de C1q, y la citotoxicidad celular dependiente deanticuerpos (ADCC) mediada por uno o más receptores Fc de la superficie de los granulocitos,macrófagos y células NK (natural killer). También se ha demostrado que la unión del rituximab alantígeno CD20 de los linfocitos B induce la muerte celular por apoptosis.

Tras completarse la administración de la primera dosis de MabThera, los recuentos de células Bperiféricas disminuyeron por debajo de lo normal. En los pacientes tratados de neoplasiashematológicas, la repoblación de células B comenzó a los 6 meses de tratamiento y se recuperaron losniveles normales entre los 9 y los 12 meses después de finalizado el tratamiento.En pacientes con artritis reumatoide se observa una depleción inmediata de células B en sangreperiférica después de las dos perfusiones de 1.000 mg de MabThera separadas por un intervalo de 14días. El recuento de células B en sangre periférica empieza a aumentar desde la semana 24 y laevidencia de repoblación se observa, en la mayoría de los pacientes, en la semana 40,independientemente de que MabThera se administre en monoterapia o en combinación conmetotrexato.

Experiencia clínica en linfoma no-Hodgkin

Linfoma no-Hodgkin folicular

Monoterapia

Tratamiento inicial, semanal, 4 dosisEn el ensayo pivotal, 166 pacientes con LNH de bajo grado o folicular de células B quimiorresistenteo en recidiva recibieron 375 mg/m2 de MabThera como perfusión intravenosa una vez por semanadurante cuatro semanas. La tasa de respuesta global (TRG/ORR) en la población por intención detratar (ITT) fue del 48 % (IC95 %: 41 % - 56 %) con un 6 % de respuestas completas (RC) y un 42 % derespuestas parciales (RP). La mediana proyectada del tiempo hasta progresión (TTP) en los pacientesrespondedores fue de 13,0 meses. En un análisis de subgrupos, la TRG fue mayor en pacientes consubtipos histológicos de la IWF (International Working Formulation) B, C y D si se compara con elsubtipo IWF A (58 % vs. 12 %), la TRG fue mayor en pacientes cuyo diámetro mayor de la lesión másgrande era < 5 cm vs > 7 cm (53 % vs 38 %) y la TRG también fue mayor en pacientes con recidivaquimiosensible si se compara con las recidivas quimioresistentes (definidas como duración de larespuesta < 3 meses) (50 % vs 22 %). La TRG en pacientes sometidos previamente a un trasplanteautólogo de médula ósea (TAMO) fue del 78 % vs. 43 % en pacientes sin TAMO. Ni los factorescomo la edad, sexo, grado del linfoma, diagnóstico inicial, presencia o ausencia de enfermedad bulky,LDH normal o elevada ni la presencia de enfermedad extranodal tuvieron un efecto estadísticamentesignificativo (test de exactitud de Fisher) sobre la respuesta de MabThera. Se ha determinado unacorrelación estadísticamente significativa entre la tasa de respuesta y la afectación de la médula ósea.El 40 % de los pacientes con afectación de la médula ósea respondieron al tratamiento frente al 59 %de los pacientes sin afectación de la médula ósea (p=0,0186). Este hallazgo no fue apoyado por unanálisis de regresión logística por etapas en el cual se identificaron los siguientes factores pronósticos:tipo histológico, positividad basal para bcl-2, resistencia a la última quimioterapia administrada yenfermedad bulky.

Tratamiento inicial, semanal, 8 dosisEn un ensayo multicéntrico, no controlado, 37 pacientes con LNH de bajo grado o folicular de célulasB en recidiva o quimiorresistente recibieron 375 mg/m2 de MabThera como perfusiónintravenosasemanal durante 8 semanas. La TRG fue del 57 % (Intervalo de confianza (CI) del95%;41 % - 73 %; RC 14 %, RP 43 %) con una mediana proyectada del TTP de 19,4 meses (rango 5,3a 38,9 meses) para los pacientes que respondieron a la terapia.

Tratamiento inicial, enfermedad bulky, semanal, 4 dosisCon datos agrupados de tres ensayos clínicos, 39 pacientes con LNH de tipo bulky de bajo grado ofolicular de células B (lesión única 10 cm de diámetro), en recidiva o quimiorresistente, recibieron375 mg/m2 de MabThera como perfusión intravenosa semanal durante 4 semanas. La TRG fue del36 % (IC95 % 21 % - 51 %; RC 3 %, RP 33 %) con una mediana del TTP de 9,6 meses (rango 4,5 a26,8 meses) para los pacientes que respondieron a la terapia.

Retratamiento, semanal, 4 semanasEn un ensayo multicéntrico, no controlado, 58 pacientes con LNH folicular de bajo grado o folicularde células B en recidiva o quimiorresistente, que habían alcanzado una respuesta clínica objetiva en untratamiento previo con MabThera, fueron retratados con 375 mg/m2 de MabThera en perfusiónintravenosa semanal durante cuatro semanas. Tres de estos pacientes habían recibido dos ciclos detratamiento antes de ser incluidos en el ensayo, lo que significa que recibieron su tercer ciclo detratamiento en el ensayo. Dos pacientes fueron retratados dos veces en el ensayo. En los 60retratamientos del ensayo, la TRG fue del 38 % (IC95 % 26 % - 51 %; RC 10 %, RP 28 %) con unamediana proyectada de TTP de 17,8 meses (rango 5,4 a 26,6 meses) para los pacientes querespondieron a la terapia. Estos datos son más favorables que el TTP alcanzado tras el tratamientoprevio con MabThera (12,4 meses).

Tratamiento inicial, en combinación con quimioterapia

En un ensayo abierto aleatorizado, un total de 322 pacientes con linfoma folicular no tratadospreviamente recibieron quimioterapia CVP (ciclofosfamida 750 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 hasta unmáximo de 2 mg el día 1, y prednisolona 40 mg/m2/día los días 1-5) cada 3 semanas durante 8 ciclos obien MabThera 375 mg/m2 en combinación con CVP (R-CVP). MabThera se administró el primer díade cada ciclo de tratamiento. La eficacia se evaluó en un total de 321 pacientes tratados (162 R-CVP,159 CVP). La mediana de la duración del seguimiento de los pacientes fue de 53 meses. El grupotratado con R-CVP obtuvo un beneficio significativo sobre el tratado con CVP en lo que respecta a lavariable principal de eficacia, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT) (27 meses vs. 6,6meses; p < 0,0001; log-rank test). . La proporción de pacientes con respuesta antitumoral (RC,respuesta completa no confirmada RCnc, RP) fue significativamente superior (p< 0,0001 test Chi-cuadrado) en el grupo R-CVP (80,9 %) que en el grupo CVP (57,2 %). El tratamiento R-CVPprolongó significativamente el tiempo hasta progresión de la enfermedad o fallecimiento encomparación con CVP; 33,6 meses y 14,7 meses, respectivamente (p < 0,0001; log-rank test). Lamediana de la duración de la respuesta fue de 37,7 meses en el grupo R-CVP y de 13,5 meses en elgrupo CVP (p < 0,0001; log-rank test).La diferencia entre los grupos de tratamiento con respecto a la supervivencia global fue clínicamentesignificativa (p = 0,029; log-rank test estratificado por centros): la tasa de supervivencia a los 53meses fue del 80,9 % para pacientes del grupo R-CVP comparada con el 71,1 % para pacientes delgrupo CVP.

Los resultados de otros tres ensayos aleatorizados en los que se utilizó MabThera/Rituxan encombinación con un régimen de quimioterapia distinto de CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-)han demostrado también mejorías significativas en las tasas de respuesta, en parámetros dependientesdel tiempo, así como en supervivencia global.La tabla 3 resume los resultados clave de los cuatro ensayos.

Tabla 3 Resumen de los resultados clave de cuatro ensayos aleatorizados de fase III paraevaluar el beneficio de MabThera con diferentes regímenes de quimioterapia enlinfoma folicular

Ensayo Tratamiento Mediana de Tasa de Respuesta Mediana de TSG, %CVP, 159M39021R-CVP, 162

18-mesesGLSG'00 CHOP, 205 18 90 17 2,6añosR-CHOP, 223 96 20 No alcanzada

Mediana SLP: 48-mesesMCP- 96 47 75 25 28,8 74OSHO-39R-MCP, 105 92 50 No alcanzada 87

Mediana SLE: 36 42-mesesCHVP-IFN,183FL2000R-CHVP-IFN, 175

TP ­ Tiempo hasta Progresión o fallecimientoSLP ­ Supervivencia Libre de ProgresiónSLE ­ Supervivencia Libre de EventoTFT ­ Tiempo hasta Fracaso del TratamientoTSG ­ Tasa de Supervivencia Global en el momento de los análisis

Terapia de mantenimiento

En un ensayo de fase III, prospectivo, abierto, internacional y multicéntrico, en la primera fase sedistribuyeron aleatoriamente, 465 pacientes con LNH folicular en recidiva o refractario para recibiruna terapia de inducción con CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; n=231)o con MabThera más CHOP (R-CHOP, n=234). Los dos grupos de tratamiento estuvieron bienequilibrados en cuanto a las características basales y el estado de la enfermedad. En la segunda fase los334 pacientes que consiguieron una remisión completa o parcial tras la terapia de inducción fuerondistribuidos aleatoriamente, para recibir terapia de mantenimiento con MabThera (n=167) uobservación (n=167). El tratamiento de mantenimiento con MabThera consistió en una perfusión únicade MabThera a una dosis de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrado cada 3 meses durante unperiodo máximo de 2 años o hasta progresión de la enfermedad.

El análisis de eficacia final incluyó a todos los pacientes aleatorizados en ambas fases del ensayo. Trasuna mediana de tiempo de observación de 31 meses, el resultado de los pacientes con LNH folicularen recidiva o refractario incluidos en la fase de inducción, con R-CHOP mejoró significativamentecomparado con CHOP (ver Tabla 4).

Tabla 4 Fase de inducción: resumen de los resultados de eficacia de CHOP vs. R-CHOP (tiempo de observación 31 meses de mediana)Eficacia primariaTRG 2) 74% 87% 0.0003 NdRC 2) 16% 29% 0.0005 NdRP 2) 58% 58% 0.9449 Nd1)Las estimaciones fueron calculadas por hazard ratio2)La última respuesta tumoral evaluada por el investigador. La evaluación estadística primaria de larespuesta fue un test de tendencia de la respuesta completa vs respuesta parcial vs no respuesta(p< 0,0001) Abreviaturas: Nd: no disponible; TRG: tasa de respuesta global; RC: respuesta completa;RP: respuesta parcial.

Para los pacientes aleatorizados en la fase de mantenimiento del estudio, la mediana del tiempo deobservación fue 28 meses desde la aleatorización. El tratamiento de mantenimiento con MabTheracondujo a una mejoría significativa y clínicamente relevante de la variable principal de eficacia, lasupervivencia libre de progresión o SLP (tiempo desde la aleatorización al tratamiento demantenimiento hasta la recidiva, progresión de la enfermedad o fallecimiento) en comparación con lospacientes en observación (p< 0,0001 log-rank test). La mediana de la SLP fue 42,2 meses en el brazode mantenimiento con MabThera en comparación con los 14,3 meses del brazo en observación.Utilizando el análisis de regresión de Cox, el riesgo de experimentar una progresión de la enfermedado fallecimiento se redujo un 61 % con el tratamiento de mantenimiento con MabThera en comparacióncon el brazo de observación (95 % IC; 45 %-72 %). Según una estimación de las curvas de Kaplan­Meier, la supervivencia libre de eventos a los 12 meses fue de 78 % en el grupo de mantenimiento conMabThera vs 57 % en el grupo en observación. Un análisis de la supervivencia global confirmó elbeneficio significativo del tratamiento de mantenimiento con MabThera versus observación (p=0,0039log-rank test). El tratamiento de mantenimiento con MabThera redujo el riesgo de fallecimiento en un56 % (95 % IC: 22 %-75 %).

Tabla 5 Fase de mantenimiento: resumen de los resultados de eficacia de MabThera vs.Observación (tiempo de observación 28 meses de mediana)Variable de eficacia Estimación según las curvas de Kaplan- ReducciónSupervivencia libre de 14.3 42.2 <0.0001 61%progresión (SLP)

Supervivencia global (SG) NA NA 0.0039 56%

Tiempo hasta un nuevo 20.1 38.8 <0.0001 50%tratamiento del linfoma

Supervivencia libre de 16.5 53.7 0.0003 67%enfermedada

Análisis de subgruposSLP

SG

NA: no alcanzado; a: sólo aplicable a pacientes que consiguieron una CR

El beneficio del tratamiento de mantenimiento con MabThera se confirmó en todos los análisis desubgrupos, independientemente del régimen de inducción (CHOP o R-CHOP) o la calidad de larespuesta al tratamiento de inducción (RC o RP) (tabla 5). El tratamiento de mantenimiento conMabThera prolongó significativamente la mediana de la SLP en los pacientes respondedores a laterapia de inducción con CHOP (mediana de SLP 37,5 meses vs 11,6 meses, p< 0,0001) y también enlos pacientes respondedores a la terapia de inducción con R-CHOP (mediana de SLP 51,9 meses vs22,1 meses, p=0,0071). Aunque los subgrupos fueron pequeños, el tratamiento de mantenimiento conMabThera proporcionó un beneficio significativo en términos de supervivencia global tanto para lospacientes respondedores a CHOP como para los pacientes respondedores a R-CHOP, aunque senecesita un seguimiento más largo para confirmar esta observación.

Linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandes

En un ensayo abierto, aleatorizado, un total de 399 pacientes ancianos previamente no tratados (edadentre 60 y 80 años) que padecían linfoma difuso de células B grandes recibieron quimioterapia CHOPestándar (ciclofosfamida 750 mg/m2, doxorrubicina 50 mg/m2, vincristina 1,4 mg/m2 hasta un máximode 2 mg el día 1 y prednisolona 40 mg/m2/día los días 1-5) cada 3 semanas durante 8 ciclos o bienrecibieron MabThera 375 mg/m2 más CHOP (R-CHOP). MabThera se administró el primer día decada ciclo de tratamiento.

El análisis final de eficacia incluyó todos los pacientes aleatorizados (197 CHOP, 202 R-CHOP), yobtuvo una mediana de tiempo de seguimiento de aproximadamente 31 meses. Los dos grupos de

tratamiento estuvieron bien equilibrados en cuanto a las características basales y el estatus de laenfermedad. El análisis final confirmó que el tratamiento con R-CHOP estaba asociado con unamejoría clínicamente relevante y estadísticamente significativa en la duración de la supervivencia librede eventos (variable principal de eficacia, donde los eventos fueron fallecimiento, recidiva oprogresión del linfoma o instauración de un nuevo tratamiento anti-linfoma) (p=0,0001). Laestimación de la duración media de la supervivencia libre de eventos fue de 35 meses según las curvasde Kaplan Meier en el brazo tratado con R-CHOP frente a 13 meses en el brazo con CHOP, lo cualrepresenta una reducción del riesgo del 41 %. A 24 meses, la estimación de la supervivencia global fuedel 68,2 % en el brazo con R-CHOP frente al 57,4 % en el brazo con CHOP. Un análisis posterior dela duración de la supervivencia global, durante un periodo de seguimiento de 60 meses de mediana,confirmó el beneficio del tratamiento de R-CHOP sobre el CHOP (p=0,0071), lo cual representa unareducción del riesgo del 32 %.

El análisis de todas las variables secundarias (índices de respuesta, supervivencia libre de progresión,supervivencia libre de enfermedad, duración de la respuesta) confirma el efecto del tratamiento con R-CHOP cuando se compara con CHOP. El índice de respuestas completas tras el ciclo 8 fue de 76,2 %en el grupo con R-CHOP y de 62,4 % en el grupo con CHOP (p=0,0028). El riesgo de progresión de laenfermedad se redujo en un 46 % y el riesgo de recidiva en un 51 %. En todos los subgrupos depacientes (sexo, edad, IPI ajustado por edad, estadio Ann Arbor, ECOG, 2 microglobulina, LDH,albúmina, síntomas- B, enfermedad bulky, localizaciones extranodulares, afectación de médula ósea),las relaciones de riesgo para la supervivencia libre de eventos y la supervivencia global (R-CHOPcomparado con CHOP) fueron menos de 0,83 y 0,95, respectivamente. El R-CHOP se asoció conmejoría en el resultado del tratamiento tanto de pacientes de alto como de bajo riesgo, de acuerdo alIPI ajustado por edad.

Datos de laboratorio

No se apreciaron respuestas en los 67 pacientes en los que se evaluó el anticuerpo antimurino humanoHAMA. De 356 pacientes en los que se evaluó el HACA, el 1,1 % fueron positivos (4 pacientes).

Experiencia clínica en la artritis reumatoide

La eficacia y la seguridad de MabThera para aliviar los síntomas y los signos de la artritis reumatoidese demostró en tres ensayos aleatorizados, controlados, doble ciego y multicéntricos.

El ensayo 1 fue un ensayo comparativo, doble ciego, que incluyo 517 pacientes que habían mostradouna respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más tratamientos inhibidores de TNF. Los pacienteselegibles sufrían una artritis reumatoide activa, desde hace por lo menos 6 meses, diagnosticada segúnlos criterios de la American College of Rheumatology (ACR), con recuento de articulaciones dolorosas(SJC) (8 (66 articulaciones contadas)), y recuento de articulaciones tumefactas (TJC) (8 (68articulaciones contadas)) aumento en la proteína C reactiva (PCR) o la tasa de sedimentacióneritrocítica (ESR). La variable principal de eficacia fue el porcentaje de pacientes que habíanalcanzado una respuesta ACR20 a las 24 semanas. Los pacientes recibieron dos perfusionesintravenosas de 1000 mg de MabThera en un intervalo de 15 días; cada perfusión siguió a la perfusiónintravenosa de 100 mg de metilprednisona. Todos los pacientes recibieron al mismo tiempoSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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