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MALARONE 12 COMPRIMIDOS

GLAXOSMITHKLINE, S.A.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Malarone Comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de Malarone contiene:Atovacuona 250 mgHidrocloruro de proguanil 100 mg

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.Comprimidos de color rosa, redondos y biconvexos.

4. DATOS CLÍNICOS:

4.1 Indicaciones terapéuticas

Malarone es una combinación a dosis fija de atovacuona e hidrocloruro de proguanil queactúa como un esquizonticida sanguíneo y que también presenta actividad frente a losesquizontes hepáticos del Plasmodium falciparum. Está indicado en:

Profilaxis del paludismo por Plasmodium falciparum.

Tratamiento del paludismo agudo, no complicado, por Plasmodium falciparum.

Malarone es eficaz frente a P. falciparum sensibles y resistentes a fármacos antipalúdicospor lo que está especialmente recomendado para la profilaxis y el tratamiento delpaludismo por P. falciparum donde el patógeno pueda ser resistente a otrosantipalúdicos.

Deberán tenerse en cuenta las directrices oficiales e información local sobre prevalenciade resistencias a fármacos antipalúdicos. Normalmente las directrices oficiales incluiránlas directrices de la OMS y las de las Autoridades Sanitarias.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis diaria debe ser ingerida con alimentos o con una bebida láctea (para asegurar lamáxima absorción) a la misma hora cada día.

Si los pacientes no pueden tolerar los alimentos, se deberá administrar Malaroneigualmente, aunque la exposición sistémica a atovacuona se verá reducida. En el caso deque se produjeran vómitos durante la primera hora después de la administración, deberávolver a tomarse una nueva dosis.

PROFILAXIS:

La profilaxis debería:· iniciarse 24 o 48 horas antes de entrar en una zona geográfica donde el paludismo seaendémico· continuar durante el período de estancia, el cual no debería exceder los 28 días· continuar diariamente hasta 7 días después de abandonar dicha zona

En residentes (personas parcialmente inmunizadas) de áreas endémicas, la seguridad yefectividad de Malarone ha sido establecida en estudios de hasta 12 semanas.

Posología en adultos

Un comprimido diario de Malarone.

Malarone Comprimidos no está recomendado en la profilaxis del paludismo en aquellaspersonas cuyo peso corporal sea inferior a 40 kg.

TRATAMIENTO:

Posología en adultos

Cuatro comprimidos de Malarone en una única toma, durante tres días consecutivos.

Posología en niños

11-20 kg de peso Un comprimido diario durante tres días consecutivos.21-30 kg de peso Dos comprimidos en una única toma, durante tres días31-40 kg de peso Tres comprimidos en una única toma, durante tres días> 40 kg de peso Misma dosis que para adultos.

Posología en ancianos

Un estudio farmacocinético indica que no es necesario realizar ajustes posológicos enpacientes ancianos (ver sección 5.2).

Posología en caso de disfunción hepática

Un estudio farmacocinético indica que no es necesario realizar ajustes posológicos enpacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Aunque no se han realizadoestudios en pacientes con insuficiencia hepática grave, no se prevén precaucionesespeciales o ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Posología en caso de disfunción renal

Los estudios farmacocinéticos señalan que no es necesario realizar ajustes posológicos enpacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renalgrave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), siempre que sea posible, se recomienda la

MINISTERIOadministración de un tratamiento alternativo a Malarone para el tratamiento del paludismoagudo por P. falciparum (ver secciones 4.4 y 5.2). Para la profilaxis del paludismo por P.falciparum en pacientes con disfunción renal grave, ver sección 4.3.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a atovacuona o a hidrocloruro de proguanil o a alguno de losexcipientes.

Malarone está contraindicado para la profilaxis del paludismo por P. falciparum enpacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se ha establecido la seguridad y efectividad de Malarone para profilaxis del paludismoen pacientes con menos de 40 kg de peso.

Las personas que toman Malarone para profilaxis o el tratamiento del paludismo deberántomar una dosis repetida si se producen vómitos durante la primera hora tras laadministración. En caso de diarrea debe continuarse con la dosificación normal. Laabsorción de atovacuona puede reducirse en pacientes con diarrea o vómitos, pero ladiarrea y los vómitos no se asocian con una reducción de la eficacia en ensayos clínicosde Malarone para la profilaxis del paludismo. Sin embargo, al igual que con otros agentesantipalúdicos, debe recomendarse a las personas con diarrea o vómitos que continúenajustándose a las medidas de protección personal (repelentes, mosquiteros)

En pacientes con paludismo agudo que presenten diarrea o vómitos, deben considerarseterapias alternativas. Si Malarone se emplea para tratar el paludismo en estos pacientes, laparasitemia deberá ser estrechamente controlada.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Malarone en el tratamiento del paludismoen pacientes pediátricos con menos de 11 kg de peso.

No se ha estudiado Malarone para el tratamiento de paludismo cerebral u otrasmanifestaciones graves de paludismo complicado que incluyan hiperparasitemia, edemapulmonar o fallo renal.

Fueron comunes las recidivas parasitarias cuando se trató el paludismo por P. vivax sólocon Malarone. Los viajeros expuestos reiteradamente a P. vivax o a P. ovale, así comoaquéllos que desarrollen paludismo por cualquiera de estos parásitos, necesitarán untratamiento adicional con un fármaco que sea activo frente a los hipnozoitos.

En caso de reactivación de infecciones debidas a P. falciparum tras el tratamiento conMalarone o al fracaso de la quimioprofilaxis, los pacientes deberán ser tratados con unesquizonticida sanguíneo diferente.

La parasitemia debe ser estrechamente controlada en pacientes que recibansimultáneamente metoclopramida o tetraciclina (ver sección 4.5).

No se recomienda la administración simultánea de Malarone y rifampicina o rifabutina(ver sección 4.5).

MINISTERIOEn pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 mL/min),siempre que sea posible, se recomienda la administración de un tratamiento alternativo aMalarone para el tratamiento del paludismo agudo por P. falciparum (ver secciones 4.2, 4.3y 5.2).4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Proguanil puede potenciar el efecto anticoagulante de la warfanina y otros anticoagulantesbasados en la cumarina. El mecanismo de esta potencial interacción farmacológica no hasido determinado todavía. Se recomienda precaución al iniciar o retirar la profiláxis o eltratamiento del paludismo con atovacuona-proguanil en pacientes en tratamiento continuocon anticoagulantes basados en la cumarina.

El tratamiento simultáneo con metoclopramida y tetraciclina se ha asociado con descensosimportantes en las concentraciones plasmáticas de atovacuona (ver sección 4.4).

La administración concomitante de atovacuona e indinavir resulta en una disminución enel Cmin de indinavir (disminución del 23%, IC del 90% dentro del rango 8-35%). Debetenerse precaución cuando se prescribe atovacuona con indinavir debido a la disminuciónen los niveles mínimos de indinavir.

Se sabe que la administración junto con rifampicina o rifabutina reduce los niveles deatovacuona en aproximadamente un 50% y un 34% respectivamente (ver sección 4.4).

Atovacuona tiene una tasa de unión a proteínas muy alta (>99%), pero no desplaza invitro a otros fármacos con altas tasas de unión a proteínas, indicando que no es probableque se produzcan interacciones farmacológicas importantes debidas al desplazamiento dellugar de unión.

4.6 Embarazo y lactancia

No se ha establecido la seguridad de atovacuona e hidrocloruro de proguanil cuando seadministran conjuntamente en embarazadas y el riesgo potencial es desconocido.

Estudios en animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad de la combinación.Los componentes individuales no han mostrado efectos sobre el parto ni el desarrollo pre-y postnatal. Se observó toxicidad materna en conejos preñados durante un estudio deteratogenicidad (ver sección 5.3). La utilización de Malarone durante el embarazosolamente de be considerarse si el beneficio esperado para la madre supera cualquierriesgo potencial para el feto.

El proguanil que forma parte de Malarone actúa inhibiendo la dihidrofolatorreductasa delparásito. No hay datos clínicos que indiquen que la administración de un suplemento defolato disminuya la eficacia del fármaco. En mujeres en edad fértil que recibansuplementos de folato para prevenir los defectos congénitos del tubo neural, se deberíacontinuar la administración de tales suplementos mientras estén en tratamiento conMalarone.

Lactancia

Las concentraciones de atovacuona en leche materna, en un estudio en rata, fueron el 30%de las concentraciones de atovacuona determinadas en ese momento en el plasmamaterno. No se sabe si atovacuona se excreta en leche humana.El proguanil se excreta en leche humana en pequeñas cantidades.

Las madres que amamanten a sus hijos no deben tomar Malarone

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se ha comunicado la aparición de mareos. Los pacientes deben ser advertidos de que si sesienten afectados no deben conducir, utilizar máquinas o tomar parte en actividades quepuedan ponerles en riesgo a ellos o a otros.

4.8 Reacciones adversas

La siguiente tabla incluye un resumen de las reacciones adversas comunicadas conMalarone, atovacuona o proguanil en ensayos clínicos y comunicaciones espontáneaspostcomercialización. Se usa la siguiente convención para la clasificación de frecuencias:muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100 a <1/10); poco frecuentes (1/1.000 a1/100); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

En los ensayos clínicos de atovacuona-proguanil para el tratamiento del paludismo, losacontecimientos adversos más comúnmente descritos, independientemente de su causa,fueron: dolor abdominal, cefalea, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea y tos, y secomunicaron en una proporción similar en pacientes en tratamiento con atovacuona-proguanil como con un comparador antimalárico.

En los ensayos clínicos de atovacuona-proguanil para la profilaxis del paludismo, losacontecimientos adversos más comúnmente descritos, independientemente de su causa,fueron dolor de cabeza, dolor abdominal y diarrea, y se comunicaron en una proporciónsimilar en los pacientes tratados tanto con atovacuona-proguanil como con placebo.

Clasificación de Muy Frecuentes Poco Frecuencia noórganos del frecuentes frecuentes conocidasistemaTrastornos de la Pancitopenia ensangre y del pacientes consistema linfático alteración renalTrastornos del ReaccionessistemainmunológicoTrastornos del Niveles demetabolismo y de amilasala nutriciónTrastornos del Dolor desistema nerviosoTrastornosgastrointestinalesTrastornos Niveles de enzimashepatobiliares hepaticasTrastornos de la Pérdida depiel y del tejidosubcutáneoTrastornosgenerales yalteraciones en ellugar deadministraciónTrastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicos1. Frecuencia calculada a partir de los ensayos clínicos con MALARONE.2. Frecuencia obtenida de la documentación de atovacuona. Los pacientes que participaron enensayos clínicos con atovacuona han recibido dosis más altas y han tenido a menudocomplicaciones de una infección avanzada por Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).Por lo tanto, la relación causal entre experiencias adversas y la atovacuona es difícil de evaluar.Estos acontecimientos pueden haberse visto en una frecuencia menor o no en todos los ensayosclínicos con atovacuona-proguanil.3. Observadas de comunicaciones espontáneas postcomercialización y por lo tanto la frecuencia esdesconocida.4. Observadas con proguanil y la frecuencia es por tanto desconocida.5. Los datos de los ensayos clínicos de atovacuona-proguanil indicaron que los resultadosanormales en las pruebas de función hepática eran reversibles y no estaban asociados conacontecimientos clínicos adversos.

4.9 Sobredosis

No se han comunicado casos de sobredosis con Malarone. En casos de sospecha desobredosis deberá proporcionarse el tratamiento sintomático y de apoyo apropiado.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antipalúdicos

Código ATC: P01B B51

Mecanismo de acción

Los constituyentes de Malarone, atovacuona e hidrocloruro de proguanil, interfieren condos rutas diferentes implicadas en la biosíntesis de pirimidinas necesarias para lareplicación de ácidos nucleicos. El mecanismo de acción de atovacuona frente a P.falciparum es vía inhibición del transporte electrónico mitocondrial, a nivel del complejodel citocromo bc1, y el colapso del potencial de membrana mitocondrial. Uno de losmecanismos de acción del proguanil, a través de su metabolito cicloguanil, es lainhibición de la dihidrofolatorreductasa, que interrumpe la síntesis del deoxitimidilato. Elproguanil tiene también una actividad antipalúdica independiente de su metabolización acicloguanil, y el proguanil, pero no el cicloguanil, es capaz de potenciar la capacidad de laatovacuona para colapsar el potencial de membrana mitocondrial en los parásitos delpaludismo. . Este último mecanismo puede explicar el sinergismo observado cuandoatovacuona e hidrocloruro de proguanil se utilizan en combinación.

Microbiología

Atovacuona tiene una potente actividad frente a Plasmodium spp (CI50 in vitro frente a P.falciparum 0,23-1,43 ng/mL).

Atovacuona no presenta resistencias cruzadas con otros fármacos antipalúdicos en el usoactual. Entre más de 30 aislados de P. falciparum, se detectó resistencia in vitro frente acloroquina (41% de los aislados), quinina (32% de los aislados), mefloquina (29% de losaislados), y halofantrina (48% de los aislados) pero no frente a atovacuona (0% de losaislados).

La actividad antipalúdica del proguanil se ejerce a través del metabolito principalcicloguanil (CI50 in vitro frente a varias cepas de P. falciparum de 4-20 ng/mL; se ha vistoin vitro cierta actividad del proguanil y otro metabolito, 4-clorofenilbiguanida, a 600-3000ng/mL).

La combinación de atovacuona y proguanil ha demostrado ser sinérgica en estudios invitro de P. falciparum. Esta eficacia aumentada se demostró también en estudios clínicostanto en pacientes inmunes como no inmunes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No hay interacciones farmacocinéticas entre atovacuona y proguanil a la dosisrecomendada. En los ensayos clínicos, en los que se habían administrado Malarone aniños dosificado por peso corporal, los niveles mínimos de atovacuona, proguanilo ycicloguanilo en niños generalmente estaban dentro del rango observado en adultos.

Absorción

Atovacuona es un compuesto altamente lipofílico con baja solubilidad acuosa. Enpacientes infectados por el VIH, la biodisponibilidad absoluta de una dosis única de 750mg de comprimidos de atovacuona ingerida con alimentos es del 23% con unavariabilidad interindividual de alrededor del 45%.

La grasa alimentaria ingerida a la vez que atovacuona aumenta la velocidad y la magnitudde la absorción, aumentando en 2-3 veces el valor de AUC y 5 veces la Cmáx con respectoal valor en ayunas. Se recomienda a los pacientes tomar los comprimidos de Malaronecon alimentos o con una bebida láctea (ver sección 4.2).

El hidrocloruro de proguanil se absorbe rápida y extensamente con independencia de laingestión de alimento.

Distribución

El volumen aparente de distribución de atovacuona y proguanil está en función del pesocorporal.

Atovacuona se une a proteínas en una elevada proporción (>99%) pero no desplaza invitro a otros fármacos con un alto grado de unión, indicando que no es probable que seproduzcan interacciones farmacológicas importantes derivadas del desplazamiento.

Después de administrarse por vía oral, el volumen de distribución de atovacuona enadultos y niños es de aproximadamente 8,8 L/kg.

La unión a proteínas del proguanil es del 75%. Después de administrarse por vía oral, elvolumen de distribución de proguanil en adultos y en niños está dentro del rango de 20 a42 L/kg.

En plasma humano no se ve afectada la unión de atovacuona por la presencia de proguanilni viceversa.

Metabolismo

No se tiene evidencia de que atovacuona se metabolice, siendo la excreción de atovacuonaen orina insignificante y eliminándose el fármaco original inalterado predominantemente(>90%) en las heces.

El hidrocloruro de proguanil es metabolizado parcialmente, por la isoenzima 2C19 delcitocromo P450 polimórfico principalmente, con una excreción urinaria del producto sinmodificar menor del 40%. Sus metabolitos cicloguanil y 4-clorofenilbiguanida también seexcretan en orina.

Durante la administración de Malarone a las dosis recomendadas, la capacidad demetabolización de proguanil del paciente parece no tener implicaciones para eltratamiento o profilaxis del paludismo.

Eliminación

La semivida de eliminación de atovacuona es de unos 2-3 días en adultos y de 1-2 días enniños.

Los valores de semividas de eliminación del proguanil y cicloguanil se encuentran entre12-15 horas tanto en niños como en adultos.

El aclaramiento de atovacuona y proguanilo aumenta al aumentar el peso corporal y esaproximadamente un 70% mayor en un sujeto de 80 kg en relación a un sujeto de 40 kg.El aclaramiento medio tras la administración oral en pacientes adultos y pediátricos quepesan de 10 a 80 kg está dentro del rango de 0,8 a 10,8 L/h para atovacuona y de 15 a 106L/h para proguanilo.

Farmacocinética en ancianos

No hay cambios clínicamente significativos en el valor medio de velocidad y la magnitudde la absorción de la atovacuona o del proguanil entre pacientes ancianos y jóvenes. Ladisponibilidad sistémica del cicloguanil es superior en los ancianos comparado con losjóvenes (el AUC se incrementa en un 140 % y la Cmax en un 80 %), pero no hay cambiosen sus semividas de eliminación (ver sección 4.2).

MINISTERIOFarmacocinética en caso de disfunción renal

En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, los datos de aclaramiento oraly/o AUC de atovacuona, proguanil y cicloguanil están dentro del intervalo de valoresobservados en pacientes con función renal normal.La Cmáx y el AUC de la atovacuona se encuentran reducidos un 64% y 54%respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal grave.

En pacientes con insuficiencia renal grave las semividas de eliminación del proguanil (t1/239 h) y cicloguanil (t1/2 37 h) se alargan como consecuencia de la potencial acumulaciónde fármaco tras la administración de dosis repetidas (ver secciones 4.2 y 4.4).

Farmacocinética en caso de disfunción hepática

No hay cambios clínicamente significativos en pacientes con insuficiencia hepática deleve a moderada expuestos a atovacuona cuando se comparan con pacientes sanos.En pacientes con disfunción hepática de leve a moderada se observa un incremento del85% en el AUC del proguanil sin que se modifique la semivida de eliminación, así comouna disminución del 65-68 % de los valores de la Cmáx y el AUC del cicloguanil.No se dispone de datos de pacientes con disfunción hepática grave.(ver sección 4.2)

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad con dosis repetidas

Los hallazgos encontrados de los estudios a dosis repetidas con la combinaciónatovacuona:hidrocloruro de proguanil estuvieron enteramente asociados al proguanil y seobservaron a dosis que no alcanzan un margen terapéutico significativo de exposición encomparación con la exposición clínica esperada. Como el proguanil ha sido empleadoampliamente y de forma segura en el tratamiento y profilaxis del paludismo a dosissimilares a aquellas empleadas en la combinación, estos hallazgos se consideran de pocarelevancia para la práctica clínica.

Estudios de toxicidad en la reproducción

No se ha encontrado evidencia de teratogenicidad de la combinación en ratas y conejos.No hay datos disponibles respecto a los efectos de la combinación sobre la fertilidad o eldesarrollo pre- y postnatal, pero estudios sobre los componentes individuales de Malaroneno han mostrado efectos en estos parámetros. En un estudio de teratogenicidad en conejosempleando la combinación, no se pudo explicar el efecto tóxico observado tras unaexposición sistémica similar a la observada en humanos tras el uso clínico.

Mutagenicidad

Una amplia variedad de ensayos de mutagenicidad no han mostrado evidencia de queatovacuona o proguanil tuvieran actividad mutagénica por separado.

No se han realizado estudios de mutagenicidad con atovacuona en combinación conproguanil.

Cicloguanilo, el metabolito activo de proguanil, dio también resultado negativo en el testde Ames, pero dio positivo en el ensayo de linfoma de ratón y en el ensayo demicronucleo de ratón. Estos efectos positivos con cicloguanilo (un dihidrofolatoantagonista) se redujeron de forma significativa o se eliminaron con suplementos de ácidofolínico.

Carcinogenicidad

Los estudios de oncogenicidad realizados con atovacuona sola en ratones, mostraron unamayor incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares. Estos hallazgos no seobservaron en ratas y los ensayos de mutagenicidad fueron negativos. Parece que estoshallazgos se deben a la sensibilidad innata de los ratones a atovacuona y no se consideranrelevantes para la práctica clínica.

Los estudios de oncogenicidad llevados acabo sólo con proguanil no mostraron evidenciaalguna de carcinogenicidad en ratas y ratones..No se han realizado estudios de oncogenicidad con proguanil en combinación conatovacuona.


6. DATOS FARMACEÚTICOS

6.1 Lista de excipientes

NúcleoPoloxámero 188 BPCelulosa microcristalina Ph.EurHidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución USNFPovidona K30 Ph.EurCarboximetilalmidón de sodio Ph.EurEstearato de magnesio Ph.Eur

RecubrimientoHipromelosa Ph.EurDióxido de titanio Ph.EurÓxido de hierro rojo E172Macrogol 400 Ph.EurPolietilenglicol 8000 USNF

6.2 Incompatibilidades

Se desconocen.

6.3 Período de validez

5 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC lámina de aluminio conteniendo 12 comprimidos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación (y otras manipulaciones)

Ninguna especial.La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estadoen contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GlaxoSmithKline, S.A.PTM-C/ Severo Ochoa, 228769 Tres Cantos (Madrid)


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

63452

9. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2007

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEspañola del Medicamento y Productos Sanitarios.

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