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MALARONE 12 COMPRIMIDOS PEDIATRICOS

GLAXOSMITHKLINE, S.A.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Malarone Pediátrico comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene:Atovacuona 62,5 mgHidrocloruro de proguanil 25 mg

Para consultar la lista de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.Comprimidos de color rosa, redondos, biconvexos, y marcados en una cara con "GXCG7".

4. DATOS CLÍNICOS:

4.1 Indicaciones terapéuticas

Malarone Pediátrico es una combinación a dosis fija de atovacuona e hidrocloruro deproguanil que actúa como un esquizonticida sanguíneo y que también presenta actividadfrente a los esquizontes hepáticos del Plasmodium falciparum. Está indicado en:

Profilaxis del paludismo por Plasmodium falciparum en individuos entre 11 y 40 kg depeso.

Tratamiento del paludismo agudo, no complicado, causado por Plasmodium falciparumen niños de peso 5 y < 11 kg de peso.

(Para el tratamiento del paludismo agudo, no complicado, causado por Plasmodiumfalciparum en individuos de peso entre 11 y 40 kg, por favor, remitirse a la ficha técnicade Malarone comprimidos.)

Malarone es eficaz frente a P. falciparum resistentes a uno o más fármacos antipalúdicos.Por tanto está especialmente recomendado para la profilaxis y tratamiento frente apaludismo por P. falciparum en áreas donde el patógeno pueda ser resistente a uno o másagentes antipalúdicos, y también para el tratamiento del paludismo en pacientes infectadoscon P. falciparum fuera de esas áreas.

Deberán tenerse en cuenta las directrices oficiales e información local sobre prevalenciade resistencias a fármacos antipalúdicos. Normalmente las directrices oficiales incluiránlas directrices de la OMS y las de las Autoridades Sanitarias.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

La dosis para la profilaxis y tratamiento de paludismo agudo, no complicado, causado porP.falciparum en niños, está basada en el peso corporal.

· Profilaxis

Dosis en individuos que pesan 11-40 kg

Dosis/díaIntervalo de Atovacuona Proguanil No de comprimidospeso (mg) (mg)corporal(kg)

11-20 62.5 25 Un comprimido de Malarone21-30 125 50 Dos comprimidos de Malarone31-40 187.5 75 Tres comprimidos de Malarone>40 250 100 Sujetos de >40 kg deben recibir

La seguridad y efectividad de Malarone Pediátrico comprimidos para la profilaxis de lamalaria en niños que pesen menos de 11 kg no ha sido establecida.

La profilaxis debería:· iniciarse 24 o 48 horas antes de entrar en una zona geográfica donde el paludismo seaendémico· continuar durante el período de estancia, el cual no debería exceder los 28 días· continuar diariamente hasta 7 días después de abandonar dicha zona

En residentes (personas parcialmente inmunizadas) de áreas endémicas, la seguridad yefectividad de Malarone Pediátrico comprimidos ha sido establecida en estudios de hasta 12semanas. (ver sección 5.1 Propiedades farmacodinámicas).

· Tratamiento

Dosis/díaIntervalo de Atovacuona Proguanil (mg) Regimen de DosisParPeso corporal (mg)a(kg)indivi5-8 125 50 Malarone Pediátrico, tres díasduosque9-10 187.5 75 Malarone Pediátrico, tres díaspesen11kg o más, la primera elección para el tratamiento del paludismo agudo, no complicado,causado por P. falciparum es Malarone Comprimidos (250/100 mg). Consulte la FichaTécnica de Malarone Comprimidos respecto a la posología recomendada para este rangode peso. Malarone Comprimidos tiene una concentración cuatro veces superior a la deMalarone Pediátrico comprimidos.

En circunstancias donde no haya disponibilidad de Malarone Comprimidos, entoncespuede utilizarse Malarone Pediátrico comprimidos

Posología en caso de disfunción hepática

No hay estudios farmacocinéticos en niños con disfunción hepática. Sin embargo, unestudio farmacocinético en adultos indica que no es necesario realizar ajustes posológicosen pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Aunque no se han realizadoestudios en pacientes con insuficiencia hepática grave, no se prevén precaucionesespeciales o ajuste de dosis (ver sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

Posología en caso de disfunción renal

No hay estudios farmacocinéticos en niños con disfunción renal. Sin embargo, losestudios farmacocinéticos en adultos señalan que no es necesario realizar ajustesposológicos en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Debido a la falta deinformación en relación con la dosis adecuada, Malarone está contraindicado para laprofilaxis del paludismo en adultos y niños con insuficiencia renal grave (aclaramiento decreatinina <30 ml/min ver sección 4.3.Contraindicaciones y la sección 5.2 Propiedadesfarmacocinéticas).

Método de administración

La dosis diaria debe ser ingerida una vez al día con alimentos o con una bebida láctea(para asegurar la máxima absorción) a la misma hora cada día.

Si los pacientes no pueden tolerar los alimentos, se deberá administrar Malaroneigualmente, aunque la exposición sistémica a atovacuona se verá reducida. En el caso deque se produjeran vómitos durante la primera hora después de la administración, deberávolver a tomarse una nueva dosis.

Malarone Pediátrico comprimidos debe preferiblemente ser tragado entero. Si seencuentra dificultad cuando se administra a niños pequeños los comprimidos se puedentriturar y administraron los alimentos o con bebidas lácteas justo antes de laadministración.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a atovacuona o a hidrocloruro de proguanil o a alguno de losexcipientes.

Malarone Pediátrico está contraindicado para la profilaxis del paludismo por P. falciparumen pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/ min).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Las personas que toman Malarone Pediátrico para profilaxis o tratamiento del paludismodeberán tomar una dosis repetida si se producen vómitos durante la primera hora tras laadministración. En caso de diarrea debe continuarse con la dosificación normal. Laabsorción de atovacuona puede reducirse en pacientes con diarrea o vómitos, pero ladiarrea y los vómitos no se asocian con una reducción de la eficacia en ensayos clínicosde Malarone para la profilaxis del paludismo. Sin embargo, al igual que con otros agentesantipalúdicos, debe recomendarse a las personas con diarrea o vómitos que continúenajustándose a las medidas de protección personal (repelentes, mosquiteros)

No se ha establecido la seguridad y efectividad de Malarone Pediátrico para la profilaxisdel paludismo en niños con menos de 11 kg de peso.

Malarone Pediátrico no está indicado para el tratamiento de paludismo agudo nocomplicado por P. falciparum en individuos de 11 a 40 kg de peso. En estos individuos,deben utilizarse los comprimidos de Malarone (250/100mg) (ver sección 4.2. Posología yforma de administración).

Fueron comunes las recidivas parasitarias cuando se trató el paludismo por P. vivax sólocon Malarone. Los viajeros expuestos reiteradamente a P. vivax o a P. ovale, así comoaquéllos que desarrollen paludismo por cualquiera de estos parásitos, necesitarán untratamiento adicional con un fármaco que sea activo frente a los hipnozoitos.

En caso de fracaso de la quimioprofilaxis con Malarone Pediátrico comprimidos, lospacientes deberán ser tratados con un esquizonticida sanguíneo diferente.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Proguanil puede potenciar el efecto anticoagulante de la warfanina y otros anticoagulantesbasados en la cumarina. El mecanismo de esta potencial interacción farmacológica no hasido determinado todavía. Se recomienda precaución al iniciar o retirar la profiláxis o eltratamiento del paludismo con atovacuona-proguanil en pacientes en tratamiento continuocon anticoagulantes basados en la cumarina.

Se han asociado descensos significativos en las concentraciones plasmáticas deatovacuona con la administración simultáneamente con metoclopramida y tetraciclina.Aunque algunos niños recibieron concomitantemente Malarone y metoclopramida enensayos clínicos sin ninguna evidencia de disminución en la protección frente alpaludismo, la posibilidad de una interacción clínicamente significativa con otrosmedicamentos no puede descartarse.La administración concomitante de atovacuona e indinavir resulta en una disminución enel Cmin de indinavir (disminución del 23%, IC del 90% dentro del rango 8-35%). Debetenerse precaución cuando se prescribe atovacuona con indinavir debido a la disminuciónen los niveles mínimos de indinavir.

La administración concomitante de Malarone con rifampicina o rifabutina debe evitarsedebido a la reducción de los niveles plasmáticos de atovacuona en aproximadamente un50% y un 34% respectivamente.

Atovacuona tiene una tasa de unión a proteínas muy alta (>99%), pero no desplaza invitro a otros fármacos con altas tasas de unión a proteínas, indicando que no es probableque se produzcan interacciones farmacológicas importantes debidas al desplazamiento dellugar de unión.

4.6 Embarazo y lactancia

No se ha establecido la seguridad de atovacuona e hidrocloruro de proguanil cuando seadministran conjuntamente en embarazadas y el riesgo potencial en el hombre esdesconocido.

Estudios en animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad de la combinación.Los componentes individuales no han mostrado efectos sobre el parto ni el desarrollo prey postnatal. Se observó toxicidad materna en conejos preñados durante un estudio deteratogenicidad (ver sección 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad). La utilización deMalarone Pediátrico durante el embarazo solamente debe considerarse si el beneficioesperado para la madre supera cualquier riesgo potencial para el feto.

El proguanil actúa inhibiendo la dihidrofolatorreductasa del parásito. No hay datosclínicos que indiquen que la administración de un suplemento de folato disminuya laeficacia del fármaco. En mujeres en edad fértil que reciban suplementos de folato paraprevenir los defectos congénitos del tubo neural, se debería continuar la administración detales suplementos mientras estén en tratamiento con Malarone Pediátrico.

Lactancia

Las concentraciones de atovacuona en leche materna, en un estudio en rata, fueron el 30%de las concentraciones de atovacuona determinadas en el plasma materno. No se sabe siatovacuona se excreta en leche humana.

El proguanil se excreta en leche humana en pequeñas cantidades.

Las mujeres en periodo de lactancia no deben tomar Malarone Pediátrico.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Aunque no se han realizado estudios para determinar el efecto de Malarone Pediátricosobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, no se prevé un efecto perjudicialsobre tales actividades en función de la farmacología de los componentes.

4.8 Reacciones adversas

En los ensayos clínicos con Malarone Pediátrico para la profilaxis del paludismo, 357niños o adolescentes con un peso corporal desde 11 hasta 40 kg recibieron MalaronePediátrico. La mayoría de éstos eran residentes de áreas endémicas y tomaroncomprimidos de Malarone Pediátrico durante aproximadamente 12 semanas. Los restanteseran viajeros a áreas endémicas, y la mayoría de éstos tomaron comprimidos de MalaronePediátrico durante 2-4 semanas.

Estudios clínicos abiertos que investigaron el tratamiento en niños de peso corporalcomprendido entre 5 kg y <11 kg indicaron que el perfil de seguridad es similar al deniños con peso corporal comprendido entre 11 kg y 40 kg, y al de adultos.

Hay datos limitados de seguridad a largo plazo en niños. En particular, no se hanestudiado los efectos a largo plazo de Malarone sobre el crecimiento, pubertad ydesarrollo general.

En los ensayos clínicos las reacciones adversas más comúnmente descritas, (más de1/100) incluían dolor abdominal y diarrea, nauseas, vómitos y dolor de cabeza. Sinembargo, se comunicaron en la misma proporción en los pacientes tratados tanto conMalarone como con placebo.

La siguiente tabla incluye un resumen de las reacciones adversas comunicadas conMalarone, atovacuona o proguanil en ensayos clínicos y comunicaciones espontáneaspostcomercialización. Se usa la siguiente convención para la clasificación de frecuencias:muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100 a <1/10); poco frecuentes (1/1.000 a1/100); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

En los ensayos clínicos de atovacuona-proguanil para el tratamiento del paludismo, losacontecimientos adversos más comúnmente descritos, independientemente de su causa,fueron: dolor abdominal, cefalea, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea y tos, y secomunicaron en una proporción similar en pacientes en tratamiento con atovacuona-proguanil como con un comparador antimalárico.

En los ensayos clínicos de atovacuona-proguanil para la profilaxis del paludismo, losacontecimientos adversos más comúnmente descritos, independientemente de su causa,fueron dolor de cabeza, dolor abdominal y diarrea, y se comunicaron en una proporciónsimilar en los pacientes tratados tanto con atovacuona-proguanil como con placebo.

Clasificación de Muy Frecuentes Poco Frecuencia noórganos del frecuentes frecuentes conocidasistemaTrastornos de la Pancitopenia ensangre y del pacientes consistema linfático alteración renalTrastornos del ReaccionessistemainmunológicoTrastornos del Niveles demetabolismo y de amilasala nutriciónTrastornos del Dolor desistema nerviosoTrastornosgastrointestinalesTrastornos Niveles de enzimashepatobiliares hepaticasTrastornos de la Pérdida depiel y del tejidosubcutáneoTrastornosgenerales yalteraciones en ellugar deadministraciónTrastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicos1. Frecuencia calculada a partir de los ensayos clínicos con MALARONE.2. Frecuencia obtenida de la documentación de atovacuona. Los pacientes que participaron enensayos clínicos con atovacuona han recibido dosis más altas y han tenido a menudocomplicaciones de una infección avanzada por Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).Por lo tanto, la relación causal entre experiencias adversas y la atovacuona es difícil de evaluar.Estos acontecimientos pueden haberse visto en una frecuencia menor o no en todos los ensayosclínicos con atovacuona-proguanil.3. Observadas de comunicaciones espontáneas postcomercialización y por lo tanto la frecuencia esdesconocida.4. Observadas con proguanil y la frecuencia es por tanto desconocida.5. Los datos de los ensayos clínicos de autovacuona.proguanil indicaron que los resultadosanormales en las pruebas de función hepática eran reversibles y no estaban asociados conacontecimientos clínicos adversos.

4.9 Sobredosis

No se han comunicado casos de sobredosis con Malarone o con Malarone Pediátrico. Encasos de sospecha de sobredosis deberá proporcionarse el tratamiento sintomático y deapoyo apropiado.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antipalúdicosCódigo ATC: P01B B51

Mecanismo de acción

Los constituyentes de los comprimidos de Malarone Pediátrico, atovacuona e hidroclorurode proguanil, interfieren con dos rutas diferentes implicadas en la biosíntesis depirimidinas necesarias para la replicación de ácidos nucleicos. El mecanismo de acción deatovacuona frente a P. falciparum es vía inhibición del transporte electrónicomitocondrial, a nivel del complejo del citocromo bc1, y el colapso del potencial demembrana mitocondrial. Uno de los mecanismos de acción del proguanil, a través de sumetabolito cicloguanilo, es la inhibición de la dihidrofolatorreductasa, que interrumpe lasíntesis del deoxitimidilato. El proguanil tiene también una actividad antipalúdicaindependiente de su metabolización a cicloguanilo, y el proguanil, pero no el cicloguanilo,es capaz de potenciar la capacidad de la atovacuona para colapsar el potencial demembrana mitocondrial en los parásitos del paludismo. Este último mecanismo puedeexplicar el sinergismo observado cuando atovacuona e hidrocloruro de proguanil seutilizan en combinación.

Microbiología

Atovacuona tiene una potente actividad frente a Plasmodium spp (CI50 in vitro frente a P.falciparum 0,23-1,43 ng/mL).

No se detectó resistencia cruzada de atovacuona con otros fármacos antipalúdicos delmismo grupo entre más de 30 aislados de P. falciparum, que demostraran resistencia invitro frente a cloroquina (41% de los aislados), quinina (32% de los aislados), mefloquina(29% de los aislados), y halofantrina (48% de los aislados).

La CI50 del metabolito principal del proguanil, el cicloguanil, frente a varias cepas de P.falciparum era 4-20 ng/mL; se ha observado cierta actividad de proguanil y otrometabolito, la 4-clorofenilbiguanida, in vitro a 600 ­ 3000 ng/ml.

La combinación de atovacuona y proguanil ha demostrado ser sinérgica en estudios invitro frente a P. falciparum. Esta combinación era más eficaz que otros fármacos solos enestudios clínicos del tratamiento del paludismo tanto en pacientes inmunes como noinmunes.

Eficacia clínica· ProfilaxisLa eficacia en viajeros pediátricos no inmunes no ha sido establecida directamente, peropuede ser asumida por extrapolación de los resultados de seguridad y eficacia en unestudio de hasta 12 semanas en residentes pediátricos (semiinmunes) de áreas endémicas,y a partir de los resultados de seguridad y eficacia en adultos semiinmunes y no inmunes.

También están disponibles resultados en la población pediátrica a partir de dos ensayosque evaluaron en primer lugar la seguridad de los comprimidos de Malarone Pediátrico enviajeros (no inmunes) a áreas endémicas. En estos ensayos, se les administró Malarone aun total de 93 viajeros que pesaban <40 kg y 93 recibieron otro régimen profilácticoantimalárico (81 cloroquina/proguanil y 12 mefloquina). La mayoría de los viajerosfueron a África y la media de duración de la estancia estaba entre 2-3 semanas. No seregistraron casos de malaria en ningún sujeto que se incluyó en estos estudios.· TratamientoEn Gabón fue realizado un ensayo abierto, aleatorizado, de grupos paralelos, en 200 niñosde peso 5 kg y < 11 kg con paludismo confirmado, no complicado, causado por P.falciparum. El tratamiento fue con Malarone Pediátrico o amodiaquina suspensión. En lapoblación por intención de tratar, la tasa de curación a los 28 días fue del 87% en elgrupo de MALARONE (87/100 sujetos). En la población por-protocolo, la tasa decuración a los 28 días fue del 95% en el grupo de MALARONE (87/92 sujetos). Las tasasde curación parasitológicas para el grupo de MALARONE fueron del 88% y 95% para laspoblaciones por intención de tratar y por-protocolo, respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No hay interacciones farmacocinéticas entre atovacuona y proguanil a la dosisrecomendada.

En los ensayos clínicos de profilaxis, los niveles mínimos de atovacuona, proguanil ycicloguanil en niños (que pesaban 11-40 kg) estaban dentro del rango eficaz observado enadultos después del ajuste de dosis por peso corporal (ver la tabla siguiente).

Concentraciones Plasmáticas Mínimas [Media ±DS, (rango)] de Atovacuona, proguanil yCicloguanil durante la Profilaxis con Malarone en Niños * y AdultosAtovacuona: HCl 62.5 mg:25 mg 125 mg:50 mg 187.5 mg:75 mg 250mg:100 mgProguanil DosisDiaria[Categoría de peso] [11-20 kg] [21-30 kg] [31-40 kg] Adulto (>40 kg)Atovacuona(g/mL)No. Sujetosproguanil (ng/mL)No. Sujetos n=72 n=83 n=75 n=95Cicloguanilo(ng/mL)No. Sujetos n=58 n=69 n=66 n=95* Datos de los dos estudios

Absorción

Atovacuona es un compuesto altamente lipofílico con baja solubilidad acuosa. Aunque nohay datos de biodisponibilidad de atovacuona en sujetos sanos, en pacientes infectadospor el VIH la biodisponibilidad absoluta de una dosis única de 750 mg de comprimidos deatovacuona ingerida con alimentos es del 21% (IC del 90%: 17-27%)

La grasa alimentaria ingerida a la vez que atovacuona aumenta la velocidad y la magnitudde la absorción, aumentando en 2-3 veces el valor de AUC y 5 veces la Cmáx con respectoal valor en ayunas. Se recomienda a los pacientes tomar los comprimidos de MalaronePediátrico con alimentos o con una bebida láctea (ver sección 4.2 Posología y forma deadministración).

El hidrocloruro de proguanil se absorbe rápida y extensamente con independencia de laingestión de alimento.Distribución

El volumen aparente de distribución de atovacuona y proguanil está en función del pesocorporal.

La atovacuona se une a proteínas en una elevada proporción (>99%) pero no desplaza invitro a otros fármacos con un alto grado de unión, indicando que no es probable que seproduzcan interacciones farmacológicas importantes derivadas del desplazamiento.

Después de la administración oral, el volumen de distribución de atovacuona en adultos yniños es aproximadamente 8,8 L/kg.

La unión a proteínas del proguanil es del 75%. Después de la administración oral, elvolumen de distribución de proguanil en adultos y niños (>5 kg) está dentro del rango de20 a 79 L/kg.En plasma humano no se ve afectada la unión de atovacuona por la presencia de proguanilni viceversa.

Metabolismo

No se tiene evidencia de que atovacuona se metabolice, siendo la excreción de atovacuonaen orina insignificante y eliminándose el fármaco original inalterado predominantemente(>90%) en las heces.

El hidrocloruro de proguanil es metabolizado parcialmente por la isoenzima 2C19 delcitocromo P450 polimórfico principalmente, con una excreción urinaria del producto sinmodificar menor del 40%. Sus metabolitos cicloguanilo y 4-clorofenilbiguanida tambiénse excretan en orina.

Durante la administración de Malarone a las dosis recomendadas, la capacidad demetabolización de proguanil del paciente parece no tener implicaciones para eltratamiento o profilaxis del paludismo.

Eliminación

La semivida de eliminación de atovacuona es de 1-2 días en niños.

Los valores de semividas de eliminación del proguanil y cicloguanil se encuentran entre12-15 horas en niños.

El aclaramiento oral de atovacuona y proguanil aumenta al aumentar el peso corporal y esaproximadamente un 70% mayor en un sujeto de 40 kg en relación a un sujeto de 20 kg.El aclaramiento medio tras la administración oral en pacientes que pesan de 5 a 40 kgestá dentro del rango de 0,5 a 6,3 L/h para atovacuona y de 8,7 a 64 L/h para proguanil.

Farmacocinética en caso de disfunción renal

No hay estudios en niños con disfunción renal.En pacientes adultos con insuficiencia renal de leve a moderada, los datos de aclaramientooral y/o AUC de atovacuona, proguanil y cicloguanil están dentro del intervalo de valoresobservados en pacientes con función renal normal.La Cmáx y el AUC de la atovacuona se encuentran reducidos un 64% y 54%respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal grave (<30 mL/min/1,73m2).

En pacientes adultos con insuficiencia renal grave las semividas de eliminación delproguanil (t1/2 39 h) y cicloguanilo (t1/2 37 h) se alargan como consecuencia de lapotencial acumulación de fármaco tras la administración de dosis repetidas (ver secciones4.2 Posología y forma de administración y 4.4 Advertencias y precauciones especiales deempleo).

Farmacocinética en caso de disfunción hepática

No hay estudios en niños con disfunción hepática.No hay cambios clínicamente significativos en pacientes adultos con insuficienciahepática de leve a moderada expuestos a atovacuona cuando se comparan con pacientessanos.En pacientes con disfunción hepática de leve a moderada se observa un incremento del85% en el AUC del proguanil sin que se modifique la semivida de eliminación, así comouna disminución del 65-68 % de los valores de la Cmáx y el AUC del cicloguanilo.

No se dispone de datos en pacientes adultos con disfunción hepática grave.(ver sección 4.2 Posología y forma de administración).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad con dosis repetidas

Los hallazgos encontrados de los estudios a dosis repetidas con la combinaciónatovacuona/hidrocloruro de proguanil estuvieron enteramente asociados al proguanil y seobservaron a dosis que no alcanzan un margen terapéutico significativo de exposición encomparación con la exposición clínica esperada. Como el proguanil ha sido empleadoampliamente y de forma segura en el tratamiento y profilaxis del paludismo a dosissimilares a aquellas empleadas en la combinación, estos hallazgos se consideran de pocarelevancia para la práctica clínica.

Estudios de toxicidad en la reproducción

No se ha encontrado evidencia de teratogenicidad de la combinación en ratas y conejos.No hay datos disponibles respecto a los efectos de la combinación sobre la fertilidad o eldesarrollo pre y postnatal, pero estudios sobre los componentes individuales de MalaronePediátrico no han mostrado efectos en estos parámetros. En un estudio de teratogenicidaden conejos empleando la combinación, no se pudo explicar el efecto tóxico maternoobservado tras una exposición sistémica similar a la observada en humanos tras el usoclínico.

Mutagenicidad

Una amplia variedad de ensayos de mutagenicidad no han mostrado evidencia de queatovacuona o proguanil tuvieran actividad mutagénica por separado.

No se han realizado estudios de mutagenicidad con atovacuona en combinación conproguanil.

MINISTERIOCicloguanilo, el metabolito activo de proguanil, dio también resultado negativo en el testde Ames, pero dio positivo en el ensayo de linfoma de ratón y en el ensayo demicronucleo de ratón. Estos efectos positivos con cicloguanilo (un dihidrofolatoantagonista) se redujeron de forma significativa o se eliminaron con suplementos de ácidofolínico.

Carcinogenicidad

Los estudios de oncogenicidad realizados con atovacuona sola en ratones, mostraron unamayor incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares. Estos hallazgos no seobservaron en ratas y los ensayos de mutagenicidad fueron negativos. Parece que estoshallazgos se deben a la sensibilidad innata de los ratones a atovacuona y no se consideranrelevantes para la práctica clínica.

Los estudios de oncogenicidad llevados acabo sólo con proguanil no mostraron evidenciaalguna de carcinogenicidad en ratas y ratones.

No se han realizado estudios de oncogenicidad con proguanil en combinación conatovacuona.


6. DATOS FARMACEÚTICOS

6.1 Lista de excipientes

NúcleoPoloxámero 188Celulosa microcristalinaHidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustituciónPovidona K30Carboximetilalmidón de sodio (tipoA)Estearato de magnesio

RecubrimientoHipromelosaDióxido de titanio E 171Óxido de hierro rojo E172Macrogol 400Polietilenglicol 8000

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Período de validez

5 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

MINISTERIO6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC lámina de aluminio conteniendo 12 comprimidos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materialesque hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GlaxoSmithKline S.A.P.T.M. ­ C/ Severo Ochoa nº 228760 Tres Cantos (Madrid)

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

65.257

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

15 Julio 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2007

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