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ALOPURINOL DEXTER 100MG 25 COMPRIMIDOS

DEXTER FARMACEUTICA, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ALOPURINOL DEXTER 100 mg ComprimidosALOPURINOL DEXTER 300 mg Comprimidos

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de ALOPURINOL DEXTER 100 mg contiene como principioactivo: Alopurinol (D.C.I.) - 100 mg.Excipientes: ver apart. 6.1

Cada comprimido de ALOPURINOL DEXTER 300 mg contiene como principioactivo: Alopurinol (D.C.I.) - 300 mg.Excipientes: ver apart. 6.1

3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos redondos, de color blanco.

4. DATOS CLINICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

El alopurinol se utiliza para reducir las concentraciones de urato en los líquidoscorporales y/o en la orina para prevenir o eliminar los depósitos de ácido úrico yuratos.

El alopurinol está indicado para el tratamiento de las principales manifestacionesclínicas de depósito de ácido úrico/uratos. Estas manifestaciones son artritisgotosa,tofos cutáneos, y/o afección renal con depósito de cristales o formación decálculos.

Estas manifestaciones se producen en:

- Gota idiopática.- Litiasis por ácido úrico.- Nefropatía aguda por ácido úrico.- Enfermedad neoplásica y mieloproliferativa con alta frecuencia de recambiocelular,en las que se producen altos niveles de urato, tanto espontáneamente comodespués de un tratamiento citotóxico.

Alteraciones enzimáticas que llevan a la sobreproducción de de urato queincluyen:

- Hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa, incluyendo el síndrome de Lesch-Nyhan.- Glucosa -6-fosfatasa, incluyendo enfermedad de almacenamiento de glucógeno.- Fosforribosilpirofosfato sintetasa.- Fosforribosilpirofosfatoamidotransferasa.- Adenina fosforribosiltransferasa.- Glutation reductasa.- Glutamato deshidrogenasa

Alopurinol está indicado para el tratamiento de los cálculos renales de 2-hidroxiadenina, relacionados con una actividad deficiente de adeninafosforribosiltransferasa.

Alopurinol está también indicado para el tratamiento de litiasis renal mixtarecurrente de oxalato cálcico, en presencia de hiperuricosuria, cuando han falladomedidas tales como la dieta, ingesta de líquidos u otras medidas terapéuticas.

4.2. Posología y forma de administración

La dosis debe ajustarse mediante el control, a intervalos adecuados, de lasconcentraciones séricas de uratos y los niveles urinarios de uratos/ácido úrico alosintervalos adecuados.

Frecuencia de la dosificación: se puede administrar una vez al día después de lascomidas. Se tolera bien, especialmente después de la ingesta de alimentos. Si ladosisexcede de 300 mg, y se manifiesta intolerancia gastrointestinal,puede seradecuadorepartir la dosis en varias tomas al día.

Adultos2 a 10 mg/Kg peso corporal/día ó 100 a 200 mg diarios en alteraciones leves.300 a 600 mg diarios en alteraciones moderadas.700 a 900 mg diarios en alteraciones graves.

Niños menores de 15 años10 a 20 mg/Kg de peso corporal/día ó 100 a 400 mg diarios. El uso en niños estáraramente indicado, excepto en procesos malignos (especialmente, leucemia) yciertasalteraciones enzimáticas tales como el síndrome de Lesch-Nyhan.

Uso en ancianosEn ausencia de datos específicos, se deberá usar la dosis menor que produce unareducción satisfactoria de uratos. Se debe prestar atención especial a la dosis enloscasos de alteración de la función renal.Dosis recomendada en alteración de la función renalComo alopurinol y sus metabolitos se excretan por vía renal, la alteración de lafunciónrenal puede conducir a la retención del fármaco y/o sus metabolitos con laconsiguienteprolongación de su semivida plasmática. En presencia de alteración de la funciónrenal,se deberá tener especial consideración al iniciar el tratamiento con una dosismáxima de100 mg/día e incrementar solo si la respuesta sérica y/o urinaria de uratos no essatisfactoria. En insuficiencia renal grave, puede ser aconsejable utilizar menos de100mg por día o usar dosis únicas de 100 mg a intervalos mayores de un día.

No se deben establecer pautas posológicas basadas en el aclaramiento decreatininadebido a la imprecisión de los valores bajos de aclaramiento.

Si se dispone de instalaciones, se deberá controlar las concentraciones plasmáticasdeoxipurinol, y la dosis se ajustará para mantener los niveles plasmáticos deoxipurinolpor debajo de 100 mol/litro (15,5 microgramos/ml).

Dosis recomendada en casos de diálisis renalAlopurinol y sus metabolitos se eliminan por diálisis renal. Si el tratamiento condiálisisse realiza 2 ó 3 veces por semana, se debe considerar la alternativa de una pautaposológica en la que se administre una dosis de 300 a 400 mg de alopurinolinmediatamente después de cada sesión de diálisis sin que se administre ningúntratamiento en los días en los que no se aplique la diálisis renal.

Tratamiento en los casos de alto recambio de uratos, como neoplasia o síndromedeLesch-Nyhan.Se aconseja corregir la hiperuricemia existente y/o la hiperuricosuria conAlopurinolantes de empezar la terapia citotóxica. Es importante asegurar la hidrataciónadecuadapara mantener la diuresis óptima e intentar la alcalinización de la orina paraaumentarla solubilidad de uratos/ácido úrico en orina. Se debe mantener la dosis dealopurinol enel rango menor.

Si una nefropatía por uratos u otra patología ha comprometido la función renal, sedebeseguir la advertencia incluida en el apartado Dosis recomendada en casos dealteraciónrenal.Estas medidas pueden reducir el riesgo de depósito de xantina y/o oxipurinol, quecomplica la la situación clínica (ver Interacciones y Reacciones Adversas).

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento con Alopurinol se deberá interrumpir tan pronto como aparezcaunaerupción o se tengan evidencias de hipersensibilidad al compuesto. Se deberáconsiderarla reducción de la dosis en presencia de alteración hepática o renal graves.

La hiperuricemia asintomática per se no es una indicación de Alopurinol. Lasmodificaciones en la dieta, y en la ingesta de líquidos junto con el control de lacausasubyacente pueden corregir la alteración clínica. Si otras situaciones sugieren lanecesidad de Alopurinol se debe empezar con dosis bajas (50 -100 mg/día) parareducirel riesgo de reacciones adversas y sólo se debe aumentar si la respuesta del uratoséricono es satisfactoria. Se debe tener precaución especial si la función renal estáalterada(ver Dosis recomendada en caso de alteración renal).

El tratamiento con Alopurinol se deberá interrumpir inmediata ypermanentemente en elmomento en que aparezcan los primeros signos de intolerancia al fármaco.

Ataques agudos de gota

En la etapas iniciales de tratamiento con Alopurinol, así como con fármacosuricosúricos, se puede precipitar un ataque de artritis gotosa. Por ello serecomiendadar como profilaxis un agente antiinflamatorio adecuado o colchicina (0,5 mg 3vecesal día), durante al menos un mes.

Depósito de xantinasEn los procesos clínicos en los que la formación de urato está muy aumentada (ej.,enfermedades malignas y su tratamiento, síndrome de Lesch-Nyhan, etc.) laconcentración absoluta de xantina en la orina, podría, en algunos casos, aumentarlosuficiente como para permitir el depósito en el tracto urinario. Este riesgo sepuedeminimizar mediante una hidratación adecuada para alcanzar la dilución urinariaóptima.

Papel del ácido úrico en la litiasis renalLa terapia adecuada con Alopurinol conduce a la disolución de los grandescálculosrenales pélvicos de ácido úrico, con la posibilidad remota de que se quedenretenidos enel uréter.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

6-mercaptopurina y azatiopirinaCuando se administra 6-mercaptopurina o azatiopirina por vía oralconcomitantementecon alopurinol, sólo se debe administrar la cuarta parte de la dosis de 6-mercaptopurinao azatiopirina, ya que la inhibición de la xantina oxidasa prolongará su actividad.

Arabinósido de adeninaLa evidencia sugiere que la semivida plasmática del arabinósido de adeninaaumenta enpresencia de alopurinol. Cuando se usan los dos productos simultáneamente senecesitavigilarlo más, para reconocer los efectos tóxicos aumentados.

Salicilatos y agentes uricosúricosOxipurinol, que es el principal metabolito de alopurinol y que es activo por símismo, seexcreta por vía renal de forma similar a los uratos. Por ello, los fármacos conactividaduricosúrica como probenecid, o dosis altas de salicilatos, pueden acelerar laexcreciónde oxipurinol. Esto puede disminuir la actividad terapéutica del Alopurinol , peroespreciso evaluar la trascendencia de este hecho en cada caso.

ClorpropamidaSi se administra Alopurinol concomitantemente con clorpropamida cuando lafunciónrenal es escasa, puede haber un riesgo aumentado de actividad hipoglucémicaprolongada.

Anticoagulantes cumarínicosNo hay evidencias de interacciones entre alopurinol y cumarinas bajo condicionesexperimentales. Sin embargo, todos los pacientes que estén en tratamiento conanticoagulantes se deberán controlar cuidadosamente.

FenitoínaAlopurinol puede inhibir la oxidación hepática de fenitoína, pero no se hademostrado lasignificación clínica de esto.

TeofilinaLos estudios experimentales del efecto de alopurinol sobre el metabolismo deteofilinahan producido hallazgos contradictorios. No se han recibido informes clínicos deinteracciones.

4.6. Embarazo y lactancia

MINISTERIOEmbarazoNo hay experiencia apropiada acerca de la seguridad de Alopurinol en elembarazo,aunque se ha utilizado ampliamente durante años sin consecuencias clínicasaparentes.

Un estudio realizado en ratones que recibieron dosis altas por vía intraperitonealen losdías 10 ó 13 del período de gravidez demostró la aparición de alteraciones fetalesperolos estudios realizados en ratones, ratas y conejos a los que se administró dosisaltaspor vía oral durante los días 8 a 16, puso de manifiesto la ausencia de efectossecundarios.

Su uso en el embarazo será sólo cuando no haya otra alternativa más segura ycuandola enfermedad por si misma conlleve riesgos para la madre o el niño.

LactanciaAlopurinol y sus metabolitos aparecen en la leche humana a las 4 horas de habertomado una dosis de 300 mg. No existen datos sobre los efectos de estosmetabolitos enel lactante.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

No hay evidencia de efectos sobre la capacidad de conducir vehículos o utilizarmaquinaria, sin embargo dicha capacidad puede verse alterada si aparecenreaccionesadversas como somnolencia o vértigo.

4.8. Reacciones Adversas

Las reacciones adversas relacionadas con Alopurinol han sido raras en el conjuntode lapoblación tratada y la mayoría han sido de naturaleza insignificante. La incidenciaesmayor en presencia de alteración renal y/o hepática.

Reacciones cutáneasSon las más comunes y pueden aparecer en cualquier momento del tratamiento.Estasreacciones pueden ser prurito, maculopápulas, a veces aparece descamación,otras veces aparición de lesiones purpúricas y raramente exfoliación. Eltratamiento conAlopurinol deberá interrumpirse inmediatamente si se producen tales reacciones.

Después de la recuperación de las reacciones leves, se puede reiniciar eltratamientocon Alopurinol, si es necesario, a una dosis menor (como 50 mg/día),incrementándolade forma gradual. Si se produce rash, se deberá retirar permanentemente.

Hipersensibilidad generalizadaRaramente se han producido reacciones cutáneas asociadas con exfoliación,fiebre,linfadenopatía, artralgia y/o eosinofilia que se asemejan al síndrome de Stevens-Johnsony/o al de Lyell. La vasculitis asociada al Alopurinol y la respuesta tisular sepuedenmanifestar de formas diversas incluyendo hepatitis, nefritis intersticial y másraramenteepilepsia. Si se producen estas reacciones, se pueden presentar en cualquiermomentodurante el tratamiento debiéndose interrumpir de forma inmediata y permanente.

Los corticosteroides pueden ser beneficiosos en esas situaciones. Cuando sepresentaronreacciones de hipersensibilidad generalizadas, por lo general se produjo tambiénunaalteración renal o hepática, particularmente cuando estas reacciones tuvieron unaconsecuencia fatal.

Linfadenopatía angioinmunoblásticaRaramente se ha descrito linfadenopatía angioinmunoblástica tras la biopsia deunalinfadenopatía generalizada. Parece ser reversible tras la interrupción deltratamientocon Alopurinol.

Hepatitis granulomatosaMuy raramente se ha descrito la presencia de hepatitis granulomatosa, sinevidenciaobvia de una hipersensibilidad más generalizada. Parece ser reversible tras lainterrupción de alopurinol.

Alteraciones gastrointestinalesEn estudios clínicos iniciales, se registraron náuseas y vómitos. Informesposterioressugieren que esta reacción no es un problema significativo y se puede evitartomandoAlopurinol tras las comidas. Tanto la hematemesis recurrente como la ateatorreahansido consideradas como efectos adversos muy raros.

Sangre y sistema linfáticoExisten informes ocasionales de trombocitopenia, agranulocitosis y anemiaaplásica,particularmente en individuos con la función renal alterada, remarcando lanecesidad deprecaución especial en este grupo de pacientes.

VariasSe han registrado las siguientes reacciones ocasionalmente: fiebre, malestargeneral,astenia, cefalea, vértigo, ataxia, somnolencia, coma, depresión, parálisis,parestesia,neuropatía, alteraciones visuales, cataratas, cambios maculares, cambio de gusto,estomatitis, cambios en los hábitos intestinales, infertilidad, impotencia, emisiónnocturna, diabetes mellitus, hiperlipemia, forunculosis, alopecia, decoloración delcabello, angina, hipertensión, bradicardia, edema, uremia, hematuria yginecomastia.

4.9. Sobredosificación

Se ha registrado la ingestión accidental o deliberada de hasta 5 g de alopurinol, omuyraramente de 20 g. Los síntomas y signos incluyeron náuseas, vómitos, diarrea yaturdimiento. La recuperación fue inmediata tras el tratamiento habitual en estoscasos.

La absorción masiva de Alopurinol puede llevar a una inhibición considerable delaactividad de la xantina oxidasa, que no deberá tener efectos adversos a menos quesetome simultáneamente 6-mercaptopurina o azatiopirina. La hidratación adecuadaparamentener la diuresis óptima facilita la excreción de alopurinol y sus metabolitos.Si seconsidera necesario , se podrá dializar el paciente.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Alopurinol y su principal metabolito, oxipurinol (aloxantina), disminuyen elniveldel ácido úrico en plasma y en orina por inhibición de la xantina oxidasa, enzimaquecataliza la oxidación de la hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico.Ademásde inhibir el catabolismo de purinas, en algunos pero no en todos los pacientesconhiperuricemia, se deprime la biosíntesis de novo de purina por retroinhibición dehipoxantinguanin-fosforribosil-transferasa. Otros metabolitos de alopurinolincluyenalopurinol-ribósido y oxipurinol-7-ribósido.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Alopurinol es activo cuando se administra por vía oral absorbiéndose rápidamenteatravés del tracto gastrointestinal superior. En algunos estudios se ha detectadoalopurinol en sangre 30-60 minutos después de su administración. Lasdeterminacionesde biodisponibilidad varían entre 67% y el 90%. Los niveles plasmáticosmáximos deoxipurinol generalmente aparecen 1,5 horas después de la administración dealopurinolpor vía oral, pero disminuyen rápidamente y apenas pueden detectarse al cabo deseishoras. Los niveles plasmáticos máximos de oxipurinol generalmente aparecen 3-5horasdespués de la administración por vía oral de alopurinol y se mantienen muchomás.

Alopurinol apenas se une a proteínas plasmáticas y, por lo tanto, se piensa que lasvariaciones en la unión a proteínas no alteran el aclaramiento de formasignificativa. Elvolumen de distribución aparente de alopurinol es de aproximadamente 1,6 l/Kg,lo cualsugiere una captación relativamente alta por los tejidos. No se han recogido lasconcentraciones tisulares de alopurinol en humanos, pero es probable quealopurinol yoxipurinol estén presentes a las concentraciones más altas en el hígado y en lamucosa intestinal donde la actividad de la xantina oxidasa es elevada.Aproximadamente un 20% de alopurinol ingerido se excreta por heces. La eliminación de alopurinol tienelugarprincipalmente por conversión metabólica a oxipurinol mediante la xantinaoxidasa yaldehído oxidasa, excretándose menos de un 10% del fármaco inalterado en orina.Alopurinol presenta una semivida plasmática de 1 a 2 horas.

Oxipurinol es un inhibidor menos potente de la xantina oxidasa que alopurinol,pero lasemivida plasmática de alopurinol es bastante más prolongada oscilando entre 13y 30horas en el hombre. Por lo tanto, se mantiene la inhibición eficaz de la xantinaoxidasadurante un periodo de 24 horas con una sola dosis diaria de Alopurinol . Lospacientescon función renal normal acumularán gradualmente oxipurinol hasta que sealcance laconcentración en estado de equilibrio. Tales pacientes, tomando 300 mg dealopurinolal día presentarán generalmente concentraciones plasmáticas de oxipurinol de 5-10mg/litro.Oxipurinol se elimina inalterado por orina pero presenta una prolongadasemivida deeliminación ya que sufre reabsorción tubular. Los valores registrados para lasemividade eliminación oscilan entre 13,6 y 29 horas. Las grandes discrepancias en estosvalorespueden deberse a variaciones en el diseño del estudio y/o aclaramiento decreatinina enlos pacientes.

Farmacocinética en pacientes con alteración renal

El aclaramiento de alopurinol y oxipurinol está muy reducido en pacientes conescasafunción renal, lo que conduce a niveles plasmáticos más elevados en tratamientocrónico. Los pacientes con alteración renal con valores de aclaramiento entre 10-20ml/min. mostraron concentraciones plasmáticas de oxipurinol de,aproximadamente, 30mg/l tras tratamiento prolongado con 300 mg de alopurinol al día. Esta es laconcentración que se alcanzaría con dosis de 600 mg/dia en pacientes con funciónrenalnormal. En consecuencia, se requiere una reducción de dosis de Alopurinol enpacientescon insuficiencia renal.

Farmacocinética en ancianos

No es probable que se altere la cinética del fármaco si no es por deterioro de lafunción renal (ver Farmacocinética en pacientes con alteración renal)

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Embarazo: Aunque no se han realizado estudios adecuados y bien controlados enhumanos, tres informes indican que no hay evidencia de malformaciones en ladescendencia de mujeres que han recibido alopurinol durante el embarazo.

En un estudio realizado en ratones, la administración intraperitoneal de 100 mg dealopurinol por Kg de peso corporal (mg/Kg) el día 10 ó 13 de la gestación produjounaumento en el número de fetos muertos. En el mismo estudio, la administraciónintraperitoneal de 50 ó 100 mg/Kg produjo malformaciones fetales externascuando seadministraron en el día 10 de la gestación y malformaciones esqueléticas cuandoseadministraron en el día 13 de la gestación. No se ha determinado si estos efectosfueronsecundarios a la toxicidad producida en la madre o un efecto directo sobre el feto.Noobstante, otros estudios en ratas y conejos utilizando hasta 20 veces la dosishabitual enhumanos, no han demostrado que el alopurinol produzca efectos adversos en elfeto.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1. Relación de excipientes

Cada comprimido contiene como excipientes: lactosa, croscarmelosa sódica,povidonaK-30 y estearato de magnesio.

6.2. Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3. Periodo de validez

24 meses

6.4. Precauciones especiales de conservación

No son necesarias condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

ALOPURINOL DEXTER 100 mg : Blister PVC/aluminio. Envases conteniendo25 y100 comprimidos y envase clínico con 500 comprimidos.

ALOPURINOL DEXTER 300 mg : Blister PVC/aluminio. Envases conteniendo30 comprimidos y envase clínico con 500 comprimidos.

A. Instrucciones de uso y manipulación

No requiere instrucciones especiales.

7. Nombre y domicilio permanente del titular de la Autorización deComercialización

DEXTER FARMACEUTICA, S.A.Avda. Mare de Déu de Montserrat, 21508041 Barcelona

8. Nº de Autorización de Comercialización

9. Fecha de la primera autorización/Renovación

10. Fecha de la revisión (parcial) del texto

Octubre 2000

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