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MEPRON Comprimidos;189 Comprimidos

GLAXO WELLCOME, S.A.

RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

MEPRON Comprimidos


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Núcleo: Atovacuona 250 mg


3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos con cubierta pelicular, redondos, biconvexos, de color amarillo pálido,codificados P7F y marcados con " Wellcome". Cada comprimido contiene 250 mg deatovacuona.

4. DATOS CLINICOS:

4.1 Indicaciones terapéuticas

MEPRON Comprimidos está indicado para el tratamiento agudo de la pneumonía, leve amoderada, producida por Pneumocystis carinii (PCP) (diferencia de presiones deoxígeno alveolar - arterial [(A-a)DO2] <45 mmHg (6kPa) y presión de oxígeno en sangrearterial [(PaO2) >60 mmHg (8kPa) respirando aire ambiental] en pacientes intolerantes altratamiento con cotrimoxazol (ver Advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.2 Posología y forma de administración

Debe informarse a los pacientes de la gran importancia de ingerir con los alimentos ladosis completa de MEPRON prescrita por el médico. La presencia de alimentos,especialmente alimentos de alto contenido en grasa, incrementa al doble o al triple labiodisponibilidad del producto.

Posología en adultos

Pneumonía por Pneumocystis carinii:

La dosis oral recomendada es 750 mg (3 comprimidos de 250 mg) administrada con losalimentos, tres veces al día durante 21 días.

Posología en niños

No se ha estudiado la eficacia clínica.

Posología en ancianos

No se han realizado estudios con MEPRON en ancianos (ver Advertencias yprecauciones especiales de empleo).

Alteración renal o hepática

MEPRON no ha sido estudiado específicamente en pacientes con alteración renal ohepática importante (ver Farmacocinética en adultos). Si es necesario tratar a talespacientes con MEPRON, se aconseja precaución debiendo estar su administraciónestrechamente controlada.

4.3 Contraindicaciones

MEPRON comprimidos está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocidaa atovacuona o a cualquiera de los excipientes de la formulación.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La absorción de atovacuona es limitada aunque se puede incrementar significativamentecuando se toma acompañado de alimento (ver farmacocinética en adultos). Se hademostrado que la aparición de diarrea al comienzo del tratamiento está relacionada conniveles plasmáticos de atovacuona significativamente inferiores. Éstos, en cambio,estaban en correlación con una incidencia más elevada de fallos del tratamiento y conuna tasa de supervivencia inferior. Por lo tanto, se debe considerar la utilización deterapias alternativas en tales pacientes y en aquellos con dificultades para tomarMEPRON con los alimentos.

No se recomienda la administración conjunta de atovacuona y rifampicina (ver sección4.5 Interacción con otros medicamentos).

No se ha evaluado la eficacia de MEPRON de forma sistemática i) en pacientes que nohan respondido a otros tratamientos para PCP, incluyendo cotrimoxazol, ii) para eltratamiento de episodios graves de PCP [(A-a)DO2] >45 mmHg (6kPa), iii) como agenteprofiláctico para PCP o iv) frente a pentamidina intravenosa para el tratamiento de PCP.

No se dispone de datos en pacientes inmunodeprimidos que no tienen el VIH aquejadosde PCP.

Teniendo en cuenta que la infección por HIV se observa raramente en pacientesancianos, no se ha conseguido experiencia clínica en el tratamiento con atovacuona.Por lo tanto, el uso en pacientes ancianos debe estar estrechamente controlado..

Los pacientes con enfermedad pulmonar deben ser evaluados cuidadosamente paradeterminar causas de su enfermedad distintas a PCP y así puedan ser tratados deforma apropiada con otros agentes. No se espera que MEPRON constituya untratamiento eficaz para enfermedades concurrentes fúngicas, bacterianas, causadas pormicobacterias o víricas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Dada la escasa experiencia, la combinación de MEPRON con otras sustancias deberealizarse con precaución.

Se sabe que la administración conjunta de rifampicina reduce los niveles de atovacuonaaproximadamente un 50% y puede dar lugar a concentraciones plasmáticas menores ala terapéutica en algunos pacientes (Ver Advertencias y precauciones especiales deempleo).

El tratamiento conjunto con metoclopramida se ha relacionado con disminucionesimportantes de las concentraciones plasmáticas de atovacuona. Se debe tenerprecaución al prescribir este fármaco con MEPRON hasta que la posible interacción sehaya estudiado con más detalle.

En ensayos clínicos realizados con MEPRON, se asociaron pequeñas disminuciones enlas concentraciones plasmáticas de atovacuona (media < 3 µg/ml) con la administraciónconjunta de paracetamol, benzodiacepinas, aciclovir, opiáceos, cefalosporinas,antidiarreicos y laxantes. Se desconoce la relación causal entre la variación en laconcentración plasmática de atovacuona y la administración de los medicamentosmencionados anteriormente.

Parece que zidovudina no afecta a la farmacocinética de atovacuona. Sin embargo, losdatos farmacocinéticos han mostrado que atovacuona parece disminuir la velocidad delmetabolismo de zidovudina a su metabolito glucurónido (AUC de zidovudina en elestado de equilibrio aumentó en un 33% y la concentración plasmática máxima deglucurónido descendió en un 19%). A dosis de zidovudina de 500 ó 600 mg/día parecepoco probable que un ciclo de tratamiento conjunto con MEPRON durante tres semanaspara el tratamiento de la PCP aguda pueda dar lugar a un aumento de la incidencia dereacciones adversas atribuibles a mayores concentraciones plasmáticas de zidovudina.No se dispone de datos sobre ddI (didanosina) o ddC (zalcitabina).

En los ensayos clínicos con MEPRON, los siguientes medicamentos no se relacionaroncon un cambio en las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio deatovacuona: fluconazol, clotrimazol, ketoconazol, antiácidos, corticosteroides sistémicos,antiinflamatorios no esteroídicos, antieméticos (excluyendo metoclopramida) yantagonistas H2.

Atovacuona se une en una elevada proporción a las proteínas plasmáticas, por lo tantose debe tener especial precaución cuando se administre MEPRON con otras sustanciascon índices terapéuticos estrechos cuya unión a proteínas plasmáticas sea elevada.Atovacuona no afecta a la farmacocinética, metabolismo o grado de unión a proteínasde fenitoina in vivo. In vitro, no se produce interacción relativa a la unión a proteínasentre atovacuona y quinina, fenitoína, warfarina, sulfametoxazol, indometacina odiazepam.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de información sobre los efectos de la administración de atovacuonadurante el embarazo. Atovacuona no debe ser utilizado durante el embarazo a menosque el beneficio del tratamiento para la madre compense cualquier posible riesgo para elfeto en desarrollo.

No se dispone de datos suficientes procedentes de experimentos en animales paraevaluar el posible riesgo para la capacidad reproductora o comportamiento en lareproducción.

Se desconoce si atovacuona se excreta a la leche humana por lo que no se recomiendala lactancia con leche materna.4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria.

No se han realizado estudios para investigar el efecto de MEPRON sobre la capacidadpara conducir y utilizar máquinas, aunque no se prevé un efecto perjudicial sobre talesactividades en función de la farmacología de la sustancia.

4.8 Reacciones adversas

Los pacientes incluidos en los ensayos clínicos con MEPRON han presentado, amenudo, complicaciones debido a la enfermedad avanzada por virus de lainmunodeficiencia humana (VIH) y por tanto es difícil de evaluar la relación causal entrelas reacciones adversas y atovacuona.

Las experiencias adversas más comunes comunicadas durante el periodo detratamiento con MEPRON, independientemente de su causa, son: erupción cutánea,náuseas, diarrea, dolor de cabeza, vómitos, fiebre e insomnio.

Las anormalidades en los parámetros de laboratorio que se registraron con másfrecuencia en pacientes tratados con MEPRON, independientemente de su causa,fueron: niveles elevados de enzimas hepáticas, niveles elevados de amilasa,hiponatremia, neutropenia y anemia.

4.9 Sobredosificación

No existen informes de sobredosificación con MEPRON en humanos.

En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas.

a) Modo de acción

Atovacuona pertenece a una nueva clase terapéutica con un nuevo mecanismo deacción. Es un inhibidor potente y selectivo de la cadena de transporte electrónicomitocondrial en eucariotas en una serie de protozoos parásitos. El lugar de acciónparece ser el complejo citocromo bcl (Complejo III). Probablemente, el efecto metabólicofundamental de tal bloqueo es la inhibición de la síntesis de ácidos nucléicos y de ATP.

b) Microbiología

Atovacuona presenta una potente actividad contra los protozoos, tanto in vitro como enmodelos animales, particularmente frente al hongo parásito semejante a protozoosPneumocystis carinii (CI50 0,1-1,0 µg/ml).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética en adultos

Atovacuona es un compuesto altamente lipofílico con una baja solubilidad acuosa. Seune en un 99,9% a las proteinas plasmáticas. La biodisponibilidad de la sustancia esbaja y muestra una disminución relativa con dosis únicas superiores a 750 mg. Presentauna considerable variabilidad entre individuos. La biodisponibilidad absoluta de unadosis única de 750 mg de atovacuona (3 comprimidos de 250 mg) administrada conalimentos a varones adultos con VIH positivos es del 21%. (IC 90% 17% al 27%).

La biodisponibilidad de atovacuona es mayor cuando se administra con alimentos queen ayunas. En voluntarios sanos, un desayuno estándar (23 g de grasa, 610 kCal)incrementó la biodisponibilidad al doble o al triple tras una dosis única de 750 mg. Losvalores medios (±DS) de área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo deatovacuona (AUC) fueron 150± 59,5 y 391,5± 186,4 µg/ml.h en voluntarios en ayunas yalimentados respectivamente. Después de la administración de una dosis única de 500mg a voluntarios que o bien no habían recibido alimento, o que recibieron una comidabaja en grasas (23 g de grasa) o bien alta en grasas (46 g de grasa), los valores mediosde AUC se incrementaron 2,7 y 4 veces con las comidas de contenido bajo y alto degrasas, respectivamente, en comparación con el control en ayunas.

Se han observado diferencias significativas en la biodisponibilidad de atovacuona entrevoluntarios sanos, voluntarios asintomáticos infectados por VIH y personas conSíndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Las concentraciones plasmáticas deatovacuona en el estado de equilibrio en personas con SIDA estuvieron comprendidasentre un tercio y la mitad de los niveles alcanzados en voluntarios asintomáticosinfectados por VIH. Por ejemplo, en voluntarios con SIDA, una dosis de 3000 mg unavez al día dio lugar a una concentración plasmática media en el estado de equilibrio(±DS) de 16,2±6,6 µg/ml, en comparación con los voluntarios asintomáticos infectadospor VIH que alcanzaron 48,8±21,6 µg/ml después de una dosis diaria única de 3000 mg.

En el ensayo de eficacia controlado para el tratamiento de PCP donde los pacientes conSIDA recibieron 750 mg de MEPRON 3 veces al día con alimento, la concentraciónplasmática media (±DS) en el estado de equilibrio fue 13,9±6,9 µg/ml (n=191).

En voluntarios sanos y en pacientes con SIDA, atovacuona presenta una semivida de 2a 3 días.

En voluntarios sanos no existe evidencia de que la sustancia sea metabolizada, y laexcreción de atovacuona en orina es insignificante, siendo la sustancia originalpredominantemente excretada en heces, de forma inalterada ( >90%).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

a) Carcinogenicidad

Los estudios de oncogenicidad en ratones mostraron una mayor incidencia deadenomas hepatocelulares y de carcinomas sin haberse determinado el nivel defármaco al que no se observaban efectos adversso. No se observaron tales hallazgos enratas y las pruebas de mutagenicidad resultaron negativas. Estos hallazgos parecen

MINISTERIOdeberse a la sensibilidad inherente de los ratones a atovacuona y no son predictivos deun riesgo en la clínica.

b) Toxicidad reproductiva

En el rango de dosis de 600 y 1200 mg/kg, los estudios en conejos indicaron laexistencia de efectos sobre la madre y embriotóxicos.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleos Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución

Cubierta pelicular Concentrado de color OY-S-7914 Amarillo

Pulimento Polietilenglicol 8000

6.2 Incompatibilidades

Ninguna

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar a menos de 30ºC

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Frascos de vidrio ámbar, con cierres herméticos de polietileno de baja densidad,conteniendo 189 comprimidos.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Wellcome, S.A.P.T.M. - c/. Severo Ochoa, nº 228760 - TRES CANTOSMADRIDESPAÑA


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Marzo 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

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