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MERIGEST 2 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

MERIGEST 2 mg/ 0,7 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

28 comprimidos, conteniendo cada comprimido 2 mg de valerato de estradiol(correspondientes a 1,528 mg de estradiol) y 0,7 mg de noretisterona.

Este medicamento contiene lactosa monohidrato.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.Comprimidos de color rosa, biconvexos, con el código "OG" en una cara y "CG" en laotra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva (THS) para el tratamiento de los síntomas de déficitestrogénico en mujeres postmenopáusicas.

Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de futurasfracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas terapéuticasautorizadas para la prevención de osteoporosis.(Ver también sección 4.4.)La experiencia en el tratamiento de mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administraciónMerigest es un tratamiento hormonal sustitutivo continuo combinado.Se debe tomar un comprimido al día, tal como indica el calendario de 28 días del envase.Merigest debe administrarse de forma continua sin periodo de descanso entre envases.Se recomienda no administrar Merigest a mujeres hasta pasados 12 meses de la últimahemorragia natural. Puede producirse un sangrado irregular durante los primeros meses detratamiento normalmente transitorio produciéndose finalmente amenorrea en la mayoríade mujeres. Ésta es más probable que se produzca en mujeres que llevan más de 2 añospost-menopáusicas pero puede alcanzarse antes de este tiempo en una proporciónsignificativa de mujeres. Tras 3-4 meses de tratamiento, algunas mujeres puedenexperimentar sangrados continuos inaceptables; en tal caso el tratamiento deberásuspenderse. Si el sangrado remitiera al cabo de tres semanas, no es necesario realizarmás estudios.Deberá descartarse el embarazo antes de empezar el tratamiento.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomasclimatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempode tratamiento lo más corto posible (ver también sección 4.4).

No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres histerectomizadas, a no ser queexista un diagnóstico previo de endometriosis.

Las pacientes que cambien de otro tratamiento de tipo continuo secuencial o cíclicodeberán completar el ciclo y entonces cambiar a Merigest sin ninguna pausa en eltratamiento. Las pacientes que cambien de un tratamiento continuo combinado puedeniniciar el tratamiento en cualquier momento, en el caso de que exista amenorreaestablecida; si no, iniciarlo en el primer día de sangrado. Merigest debe utilizarsenormalmente sólo en mujeres de más de 12 meses de postmenopausia. Cuando se cambiede un tratamiento secuencial puede no conocerse el estado menopáusico y en algunasmujeres pueden seguir produciéndose estrógenos endógenos. Esto puede provocar unpatrón de sangrados impredecibles.

Si olvida tomarse un comprimido se debe tomar en las 12 horas siguientes de cuando setomaba normalmente; si ya han pasado, el comprimido debe desecharse y tomar elcomprimido normal del próximo día.El olvido o pérdida de una dosis puede aumentar la probabilidad de sangrados irregulares.

Uso en pacientes de edad avanzadaEstas pacientes sólo deben utilizar Merigest para las indicaciones citadas.

Uso en niñosMerigest no se debe administrar a niños.

4.3 Contraindicaciones

- Cáncer de mama, antecedentes o sospecha del mismo.- Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer deendometrio).- Hemorragia vaginal no diagnosticada.- Hiperplasia de endometrio no tratada.- Enfermedad renal grave.- Tromboembolismo venoso idiopático actual o previo (trombosis venosa profunda,embolismo pulmonar).- Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto demiocardio).- Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebasde función hepática sigan alteradas.- Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.- Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoPara el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS sólo debe iniciarse cuando lossíntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, deberealizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y laTHS solamente debe mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Exploración médica / seguimientoAntes de iniciar o reinstaurar la terapia hormonal sustitutiva (THS) debe realizarse lahistoria clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo pechos ypelvis) debe tener en cuenta la historia clínica y la información de las secciones 4.3 y 4.4.Durante el tratamiento se recomiendan exámenes médicos regulares cuya naturaleza yfrecuencia estarán en función de cada mujer. Las mujeres deben ser advertidas de cualesson los cambios en sus pechos de los que deben informar a su médico o enfermera (ver"cáncer de mama" más adelante). Las exploraciones complementarias, incluyendomamografía, deben llevarse a cabo de acuerdo con las guías de práctica clínicaactualmente aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada paciente.

Situaciones clínicas que necesitan supervisiónSi se presenta algunas de las situaciones descritas a continuación o si han ocurridopreviamente y/o se han agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonalprevio la paciente debe vigilarse estrechamente. Debe tenerse en cuenta que estassituaciones pueden repetirse o agravarse durante el tratamiento con Merigest, enparticular:- Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis- Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación)- Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p.ej. cáncer de mama enparientes de primer grado- Hipertensión- Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático) - los pacientes con enfermedad crónicaleve deben controlar su función hepática cada 8 ­ 12 semanas- Diabetes mellitus con o sin afectación vascular- Colelitiasis- Migraña o cefalea (grave)- Lupus eritematoso sistémico (LES)- Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)- Epilepsia- Asma- Otosclerosis

Situaciones que requieren una retirada inmediata del tratamiento:Se deberá suspender el tratamiento en caso de que aparezca una contraindicación y en lassiguientes situaciones:- Ictericia o deterioro de la función hepática- Aumento significativo de la presión arterial- Dolor de cabeza de tipo migrañoso o cualquier otro síntoma que pueda ser precursor deoclusión vascular- Embarazo

Hiperplasia de endometrioCuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados, aumenta el riesgode hiperplasia y carcinoma de endometrio (ver sección 4.8). La adición de unprogestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas reducede manera importante este riesgo.

Durante los primeros meses de tratamiento pueden aparecer hemorragias y manchadosespontáneos. Si éstos aparecen después de algún tiempo de tratamiento o si continúandespués de interrumpir el tratamiento, debe investigarse la causa, pudiendo ser necesariorealizar una biopsia de endometrio para descartar procesos malignos.

Puede producirse un sangrado tras un periodo de amenorrea o una hemorragia fuerte trasun periodo de ligeros sangrados.

Cáncer de mamaUn ensayo clínico controlado con placebo y randomizado, el Women's Health Initiative(WHI) y estudios epidemiológicos, incluyendo el Million Women Study (MWS) hanrevelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomandoestrógenos o combinaciones de estrógeno-progestágeno o tibolona como THS durantevarios años (ver sección 4.8).Para todos los productos de THS, el incremento de riesgo comienza a ser aparente en losprimeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valoresbasales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo.

En el MWS el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados(CEE) o estradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya seade forma contínua o secuencial, siendo esto independientemente del tipo de progestágeno.Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.

En el estudio WHI, la administración de forma continua de estrógenos equinosconjugados y acetato de medroxiprogesterona (CEE+MPA) se asoció con tumores demama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis ennódulos linfáticos, comparado con placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno + progestágeno, incrementa la densidadde las imágenes de las mamografías, lo que puede afectar negativamente la detecciónradiológica del cáncer de mama.

Tromboembolismo venosoLa THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV),esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un estudio controladorandomizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces superioren mujeres tratadas que en las no tratadas.Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en unperiodo de 5 años es de unas 3 de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 de cada 1000mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años,el número adicional de casos de TEV en un periodo de 5 años será de 2 a 6 (mejorestimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9)de cada 1000 mujeres de 60-69 años.La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS queposteriormente.

Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales ofamiliares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30Kg/m2) y lupus eritematososistémico (LES). No hay consenso acerca del posible papel de las varices en el TEV.

Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen másriesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posiblepredisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales ofamiliares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrente. En estas pacientes el usode THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluacióndetallada de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante.Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoracióncuidadosa del beneficio-riesgo del uso de THS.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilizaciónprolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervenciónquirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especialatención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Si es posible debe plantearse lainterrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervencionesquirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada como puede ser lacirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y cirugía ortopédica de miembrosinferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga movilidadcompleta.Se interrumpirá el tratamiento si se desarrolla TEV durante el mismo. Las pacientes debenser advertidas de que se pongan en contacto inmediatamente con su médico cuandoobserven la aparición de un potencial síntoma tromboembólico (p. ej. tumefaccióndolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad coronaria arterial (ECA)A partir de ensayos clínicos controlados randomizados no se dispone de evidencia debeneficio cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenosconjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala(WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) han demostrado unposible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningúnbeneficio global. Para otros productos THS, sólo existen hasta el momento datoslimitados de ensayos controlados randomizados que evalúen los efectos sobre lamorbilidad o mortalidad cardiovascular. Por lo tanto se desconoce si estos hallazgos sepueden aplicar a otros productos THS.

Accidente vascular cerebralEn un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultadosecundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipo isquémico enmujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados yMPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidentevascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unas 3 de cada 1000 mujeresde 50-59 años y de 11 de cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeresque utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionalesserá de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años. Se desconoce sieste incremento del riesgo se puede aplicar a otros productos THS.

Cáncer de ovarioEl tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos quecontienen estrógeno solo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumentodel riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si eluso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productos quesólo contienen estrógeno.

Otras situacionesSe deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca ya que losestrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamentea las pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que los niveles circulantes delos principios activos de Merigest pueden aumentar.

En mujeres con hipertrigliceridemia preexistente se deberá realizar un estricto controldurante el tratamiento sustitutivo con estrógenos o terapia hormonal, puesto que se handescrito casos raros de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, dando lugar apancreatitis, en mujeres tratadas con terapia estrogénica.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG) dando lugar a nivelesaumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína),los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3(determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 en resina está disminuida,lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican.Las concentraciones plasmáticas de otras proteínas de unión pueden encontrarse elevadas,entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonassexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de corticoesteroides circulantes yesteroides sexuales respectivamente. Las concentraciones de hormona activa libre obiológicamente activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustratorenina/angiotensinógeno, alfa-I-antitripsina o ceruloplasmina, pueden verse tambiénincrementadas.

No existe evidencia concluyente de mejora de la función cognitiva. Existen algunasevidencias a partir del ensayo WHI de aumento de riesgo de probable demencia enmujeres que inician el tratamiento combinado continuo con estrógenos conjugados yMPA después de los 65 años. Se desconoce si estos hallazgos se pueden aplicar a mujerespostmenopáusicas más jóvenes o a otros productos de THS.

Merigest está pensado para prevenir la estimulación del endometrio en mujerespostmenopáusicas, lo que conlleva normalmente una amenorrea. El sangrado irregulardurante el tratamiento es habitual durante los primeros meses, pero normalmente seresuelve completamente. Una determinada proporción de mujeres, especialmente las queestán próximas a la menopausia pueden no desarrollar una amenorrea y en estos casossería más aconsejable utilizar otro tipo de terapia hormonal sustitutiva. Determinadascondiciones como pólipos uterinos y fibromas, pueden predisponer a un sangradoirregular persistente y ello puede justificar un estudio más detallado. Como para todosangrado postmenopáusico, deberá llevarse a cabo una investigación que incluya unarevisión del endometrio en todas las mujeres que experimenten sangrados prolongados oque empiecen a sangrar tras iniciar el tratamiento, tras un periodo de amenorrea.

Las mujeres premenopáusicas no deberán utilizar Merigest ya que puede inhibir laovulación, alterar la regularidad del ciclo y provocar patrones de sangrado impredecibles.Merigest no está pensado para ser utilizado como contraceptivo oral y por tanto, no debeutilizarse para evitar el embarazo.

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, ladeficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar estemedicamento.

MINISTERIO4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con eluso concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadoresde fármacos, específicamente los enzimas del citocromo P450, tales comoanticonvulsivantes (p. ej. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) y antiinfecciosos (p. ej.rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir y nelfinavir, aunque son inhibidores potentes, contrariamente muestranpropiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonasesteroides. Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan(Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de los estrógenos.Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puedellevar a una reducción de sus efectos y a cambios en el patrón de sangrados uterinos.

4.6 Embarazo y lactancia

Merigest no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante eltratamiento con Merigest, éste debe interrumpirse inmediatamente.Los datos clínicos disponibles en un número limitado de exposiciones durante elembarazo, indican la aparición de efectos adversos de la noretisterona en el feto. A dosismás altas de lo habitual, usadas en anticonceptivos orales y formulaciones THS, se haobservado masculinización de los fetos hembra.Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha enlos que se refería una exposición fetal a las combinaciones de estrógenos y progestágenos,no mostraron efectos teratógenos o fetotóxicos.

Merigest no está indicado durante la lactancia

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria

No se han registrado efectos adversos sobre la capacidad de conducir o utilizarmaquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Trastornos del aparato reproductor y de la mamaTensión y dolor en las mamas, aumento del tamaño de las mamas/cáncer de mama*Durante los primeros meses de tratamiento se pueden producir hemorragias irregulares omanchados que normalmente son transitorios. Descarga de mucus vaginal, dismenorrea.

Trastornos del sistema nerviosoCefaleas, mareos, vértigo, fatiga, irritabilidad, síntomas depresivos, cambios en la líbido.

Trastornos cardiacosHipertensión, palpitaciones, tromboflebitis, edema, epistaxis.

Trastornos gastrointestinalesDispepsia, flatulencia, náuseas, vómitos, dolor y distensión abdominal, éstasis biliar.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoPrurito generalizado, urticaria y otras erupciones, acné, alopecia.

Trastornos el metabolismo y de la nutriciónDisminución de la tolerancia a la glucosa.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónAumento de peso, calambres en las piernas.

Cáncer de mamaDe acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicosy un ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women's HealthInitiative (WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración deltratamiento en usuarias actuales o recientes de THS.Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación de riesgo relativo (RR)procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales másdel 80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fuedel 1,35 (IC 95%: 1,21 ­ 1,49), estimación similar a la obtenida en el estudioepidemiológico Million Women Study (MWS): 1,30 (IC 95%: 1,21 ­ 1,40).Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la informaciónprocedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncerde mama que el observado para productos solo con estrógenos.Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca hanutilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno-progestágeno se asocia con unmayor riesgo de cáncer de mama (RR=2,00; IC 95%: 1,88-2,12) que el uso de estrógenosen monoterapia (RR=1,30; IC 95%: 1,21-1,40) o de tibolona (RR=1,45; IC 95%: 1,25-1,68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de1,24 (IC 95%: 1,01-1,54) después de 5,6 años de uso de THS combinada de estrógenos yprogestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) encomparación con el grupo de mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentaa continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama enpaíses desarrollados lo siguiente:Para mujeres que no usan la THS, se espera que a 32 de cada 1000 se les diagnostiqueun cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionalesdurante este periodo serían los siguientes:· Usuarias de productos de THS con estrógenos solosEntre 0 y 3 (mejor estimación=1,5) tras 5 años de usoEntre 3 y 7 (mejor estimación =5) tras 10 años de uso· Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinaciónEntre 5 y 7 (mejor estimación=6) tras 5 años de usoEntre 18 y 20 (mejor estimación=19) tras 10 años de uso

MINISTERIOEn el ensayo WHI se ha estimado que después de 5,6 años de seguimiento de mujeres deedad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos yprogestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona) 8 casosadicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían altratamiento).Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente:-Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticaríanaproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.-Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casosadicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación =4) tras 5 años de uso.

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similarpara todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edadde comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver sección 4.4)

Cáncer de endometrioEn mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer deendometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo conlos resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeresno usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edadescomprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio.Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de estrógeno, el incremento delriesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en monoterapia es de 2 a 12veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THScon estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento de riesgo (versección 4.4).

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento deestrógeno/progestágeno:· neoplasias estrógeno-dependientes benignas y malignas (p.ej. cáncer de endometrio)· tromboembolismo venoso, es decir, trombosis venosa profunda de piernas o pelvis yembolismo pulmonar es más frecuente en las pacientes tratadas con THS que entrelas no tratadas. Para mayor información ver secciones 4.3. y 4.4 .· infarto de miocardio y accidente cerebro vascular· enfermedad de la vesícula biliar· alteraciones de la piel y subcutáneas: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso,púrpura vascular· probable demencia (ver sección 4.4)

4.9 Sobredosis

No se han comunicado síntomas de intoxicación por sobredosificación. No existenantídotos específicos para la sobredosificación y si se requiere algún tratamiento deberíaser sintomático.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

MINISTERIO5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: Estrógenos y progestágenos, código ATC: G03F A01

EstradiolEl principio activo, 17 estradiol sintético, es idéntico química y biológicamente alestradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de la producción de estrógeno enmujeres menopáusicas y alivia los síntomas menopáusicos. Los estrógenos previenen lapérdida de masa ósea tras la menopausia o la ovarectomía.

El valerato de estradiol se utiliza en estados de deficiencia estrogénica. El tratamiento conestrógenos alivia los síntomas vasomotores de la menopausia. Los estrógenos atraviesanla placenta.

ProgestágenoDebido a que los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, el tratamiento conestrógenos en monoterapia aumenta el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio. Laadición de un progestágeno reduce pero no elimina el riesgo de hiperplasia de endometrioen mujeres no histerectomizadas.

La noretisterona es un progestágeno añadido al estradiol para prevenir la hiperplasia deendometrio y el riesgo incrementado de carcinoma de endometrio que puede inducirse porla terapia estrogénica en monoterapia.

Prevención de osteoporosis-El déficit de estrógenos durante la menopausia se asocia con un aumento del intercambioóseo y una disminución de masa ósea. El efecto de los estrógenos sobre la densidadmineral ósea es dosis-dependiente. La protección parece que es efectiva durante el tiempoque dura el tratamiento. Después de suspender el tratamiento con THS, la pérdida de masaósea se produce a un ritmo similar al de mujeres que no han sido tratadas.-La evidencia procedente del estudio WHI y meta-análisis de ensayos clínicos muestraque el uso actual de la THS, sola o en combinación con progestágeno (administradapredominantemente a mujeres sanas) reduce el riesgo de fracturas de cadera, vertebrales yde otras fracturas osteoporóticas. La THS también puede prevenir fracturas en mujerescon densidad mineral ósea baja y/o osteoporosis establecida, pero la evidencia para avalaresto es limitada.

5.2 Propiedades farmacocinéticasEl valerato de estradiol, como la mayoría de los estrógenos naturales se absorbe rápida ycompletamente desde el tracto gastrointestinal. Se une en un 50% a proteínas plasmáticasy se metaboliza rápidamente en el hígado a estriol y estrona.Cuando se administra por vía oral a dosis de 1-2 mg, los niveles máximos de estradiol sesuelen observar a las 3 - 6 horas después de la ingestión, pero a las 24 horas (intervalo 6 -48 horas) las concentraciones han vuelto al nivel basal (es decir, concentraciones antes deltratamiento).El estradiol sufre un efecto de primer paso hepático. Se produce un cierto grado de cicloenterohepático. Se excreta por vía renal en la orina en forma de ésteres hidrosolubles(sulfatos y glucurónidos) y en forma de estradiol inalterado en pequeña proporción. Sehan identificado otros metabolitos.

La noretisterona se absorbe desde el tracto gastrointestinal y sus efectos duran comomínimo 24 horas. Con dosis de 1 mg se producen elevadas variaciones en los niveles denoretisterona sérica detectables en cualquier muestreo (100 - 1700 pg/ml). Lanoretisterona sufre efecto de primer paso con una pérdida resultante del 36% de la dosis.Dos días después de la inyección de noretisterona todavía se detecta en plasma y a los 5días la excreción urinaria no es todavía completa. Existen elevadas variacionesinterindividuales en la semivida de eliminación y en la biodisponibilidad. Los metabolitosmás importantes son varios isómeros de la 5-dihidronoretisterona y de latetrahidronoretisterona los cuales se excretan principalmente como glucurónidos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridadLa toxicidad aguda de los estrógenos es baja. Dadas las marcadas diferencias entreespecies animales y entre animales y humanos, los resultados preclínicos poseen un valorpredictivo limitado para la aplicación de estrógenos en humanos.En animales de experimentación el estradiol o el valerato de estradiol mostraron un efectoembrioletal a dosis orales relativamente bajas; se observaron malformaciones de losórganos urogenitales y feminización de fetos macho.La noretisterona, como otros progestágenos, causó virilización de fetos hembra en ratas ymonos. Tras dosis orales altas de noretisterona, se observaron efectos embrioletales.Los datos preclínicos basados en estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas,genotoxicidad y potencial carcinogénico, no revelaron riesgos particulares en humanosademás de los discutidos en otras secciones de la Ficha Técnica.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesNúcleoLactosa monohidratoAlmidón de maízPovidonaTalcoEstearato de magnesioAgua purificada.

RecubrimientoHipromelosaPolietilenglicolRojo óxido de hierro (E172)Dióxido de titanio (E171)Agua purificada.

6.2 IncompatibilidadesNo procede.

6.3 Período de validez3 años

6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 25ºC. Conservar en el embalaje original

6.5 Naturaleza y contenido del envaseBlíster de lámina de aluminio/UPVC.Envases conteniendo 28 o 84 comprimidos.Puede que solamente estén comercializadosalgunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estadoen contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local

7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNNovartis Farmacéutica S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 76408013 Barcelona.


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

61.776

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de autorización: 21 mayo 1998Fecha de renovación: 17 noviembre 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2007

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