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MERIGEST SEQUI 2 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

MERIGEST SEQUI 2 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

16 comprimidos conteniendo 2 mg de valerato de estradiol (correspondientes a 1,528 mgde estradiol), 12 comprimidos conteniendo 2 mg de valerato de estradiol y 1 mg denoretisterona.

Este producto contiene lactosa monohidrato.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.Comprimidos de 2 mg de valerato de estradiol: color azul, con el código "OD" en unacara y "CG" en la otra.Comprimidos combinados: color amarillo pálido, con el código "OF" en una cara y "CG"en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasTerapia hormonal sustitutiva (THS) para el tratamiento de los síntomas de déficitestrogénico en mujeres postmenopáusicas.La experiencia en el tratamiento de mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administraciónMerigest Sequi proporciona un tratamiento continuo de estrógeno y secuencial deprogestágeno.El tratamiento empieza con un comprimido azul al día durante los 16 primeros díasseguido de un comprimido amarillo pálido al día durante los siguientes 12 días, como seindica en el envase numerado del 1 al 28. Las mujeres que no tienen menstruación podrániniciar el tratamiento cualquier día del mes. Si la paciente tiene menstruaciones regularesse recomienda que inicie la terapia el primer día de la menstruación. La hemorragiamenstrual puede ser irregular al principio de la terapia con Merigest Sequi. Deberádescartarse el embarazo antes de empezar el tratamiento.Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomasclimatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempode tratamiento lo más corto posible (ver también sección 4.4).

Merigest Sequi puede ser tomado de forma continua por mujeres con útero intacto ya queproporciona tanto estrógeno como progestágeno con lo cual se reduce lahiperestimulación del endometrio.

No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres histerectomizadas, a no ser queexista un diagnóstico previo de endometriosis.

Las pacientes que estén usando otro tratamiento continuo secuencial o cíclico debencompletar el ciclo y pueden cambiar entonces a Merigest Sequi, sin ninguna pausa en eltratamiento.Las pacientes que cambien de un tratamiento continuo combinado pueden iniciar eltratamiento en cualquier momento si se ha establecido la amenorrea; en caso contrario sepuede iniciar el primer día de sangrado.Si olvida tomarse un comprimido se debe tomar en las 12 horas siguientes de cuando setomaba normalmente; si ya han pasado, el comprimido debe desecharse y tomar elcomprimido normal del próximo día.El olvido o pérdida de una dosis puede aumentar la probabilidad de sangrados irregulares.

Uso en pacientes de edad avanzadaEstas pacientes sólo deben utilizar Merigest Sequi para las indicaciones citadas.

Uso en niñosMerigest Sequi no se debe administrar a niños.

4.3 Contraindicaciones-Cáncer de mama, antecedentes o sospecha del mismo.-Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer deendometrio).-Hemorragia vaginal no diagnosticada.- Hiperplasia de endometrio no tratada.-Enfermedad renal grave.-Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebasde función hepática sigan alteradas.-Tromboembolismo venoso idiopático actual o previo (trombosis venosa profunda,embolismo pulmonar).-Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto demiocardio).-Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.-Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se deberán tomar las medidas no hormonales adecuadas para prevenir el embarazo, yaque Merigest Sequi no es un anticonceptivo oral.

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS sólo debe iniciarse cuando lossíntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, deberealizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y laTHS solamente debe mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Exploración médica / seguimientoAntes de iniciar o reinstaurar la terapia hormonal sustitutiva (THS) debe realizarse lahistoria clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo pechos ypelvis) debe tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias deuso.Durante el tratamiento se recomiendan exámenes médicos regulares cuya naturaleza yfrecuencia estarán en función de cada mujer. Las mujeres deben ser advertidas de cualesson los cambios en sus pechos de los que deben informar a su médico o enfermera (ver"cáncer de mama" más adelante). Las exploraciones complementarias, incluyendomamografía, deben llevarse a cabo de acuerdo con las guías de práctica clínicaactualmente aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada paciente.

Situaciones clínicas que necesitan supervisiónSi se presenta algunas de las situaciones descritas a continuación o si han ocurridopreviamente y/o se han agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonalprevio la paciente debe vigilarse estrechamente. Debe tenerse en cuenta que estassituaciones pueden repetirse o agravarse durante el tratamiento con Merigest Sequi, enparticular:- Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis- Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación)- Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p.ej. cáncer de mama enparientes de primer grado- Hipertensión- Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático) - los pacientes con enfermedad crónicamoderada deben controlar su función hepática cada 8 ­ 12 semanas- Diabetes mellitus con o sin afectación vascular- Colelitiasis- Migraña o cefalea (grave)- Lupus eritematoso sistémico- Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)- Epilepsia- Asma- Otosclerosis

Situaciones que requieren una retirada inmediata del tratamiento:Se deberá suspender el tratamiento en caso de que aparezca una contraindicación y en lassiguientes situaciones:- Ictericia o deterioro de la función hepática- Aumento significativo de la presión arterial- Dolor de cabeza de tipo migrañoso o cualquier otro síntoma que pueda ser precursor deoclusión vascular- Embarazo

Hiperplasia de endometrio· Cuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados, aumenta elriesgo de hiperplasia y carcinoma de endometrio (ver sección 4.8). La adición de unprogestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadasreduce de manera importante este riesgo.

· Durante los primeros meses de tratamiento pueden aparecer hemorragias ymanchados espontáneos. Si éstos aparecen después de algún tiempo de tratamiento osi continúan después de interrumpir el tratamiento, debe investigarse la causa,pudiendo ser necesario realizar una biopsia de endometrio para descartar procesosmalignos.

Cáncer de mamaUn ensayo clínico controlado con placebo y randomizado, el Women's Health Initiative(WHI) y estudios epidemiológicos, incluyendo el Million Women Study (MWS) hanrevelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomandoestrógenos o combinaciones de estrógeno-progestágeno o tibolona como THS durantevarios años (ver sección 4.8).Para todos los productos de THS, el incremento de riesgo comienza a ser aparente en losprimeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valoresbasales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo.

En el MWS el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados(CEE) o estradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya seade forma contínua o secuencial, siendo esto independientemente del tipo de progestágeno.Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.

En el estudio WHI, la administración de forma continua y combinada de estrógenosequinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (CEE+MPA) se asoció contumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia demetástasis en nódulos linfáticos locales, comparado con placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno + progestágeno, incrementa la densidadde las imágenes de las mamografías, lo que puede afectar negativamente la detecciónradiológica del cáncer de mama.

Tromboembolismo venosoLa THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV),esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un estudio controladorandomizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces superioren mujeres tratadas que en las no tratadas.Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en unperiodo de 5 años es de unas 3 de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 de cada 1000mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años,el número adicional de casos de TEV en un periodo de 5 años será de 2 a 6 (mejorestimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9)de cada 1000 mujeres de 60-69 años.La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS queposteriormente.

Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales ofamiliares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30Kg/m2) y lupus eritematososistémico (LES). No hay consenso acerca del posible papel de las varices en el TEV.

Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen másriesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posiblepredisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales ofamiliares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el usode THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluacióndetallada de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante.Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoracióncuidadosa del beneficio-riesgo del uso de THS.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilizaciónprolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervenciónquirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especialatención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Si es posible debe plantearse lainterrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervencionesquirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada como puede ser lacirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y cirugía ortopédica de miembrosinferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga movilidadcompleta.Se interrumpirá el tratamiento si se desarrolla TEV durante el mismo. . Las pacientesdeben ser advertidas de que se pongan en contacto inmediatamente con su médico cuandoobserven la aparición de un potencial síntoma tromboembólico (p. ej. tumefaccióndolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad coronaria arterial (ECA)A partir de ensayos clínicos controlados randomizados no se dispone de evidencia debeneficio cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenosconjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala(WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) han demostrado unposible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningúnbeneficio global. Para otros productos THS, sólo existen hasta el momento datoslimitados de ensayos controlados randomizados que evalúen los efectos sobre lamorbilidad o mortalidad cardiovascular. Por lo tanto se desconoce si estos hallazgos sepueden aplicar a otros productos THS.

Accidente vascular cerebralEn un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultadosecundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipo isquémico enmujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados yMPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidentevascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unas 3 de cada 1000 mujeresde 50-59 años y de 11 de cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeresque utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionalesserá de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años. Se desconoce sieste incremento del riesgo se puede aplicar a otros productos THS.

Cáncer de ovarioEl tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos quecontienen estrógeno solo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumentodel riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si eluso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productos quesólo contienen estrógeno.

Otras situacionesSe deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardiaca ya que losestrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamentea las pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que los niveles circulantes delos principios activos de Merigest Sequi pueden aumentar.

En mujeres con hipertrigliceridemia preexistente se deberá realizar un estricto controldurante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, puesto que se han descritocasos raros de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, dando lugar apancreatitis, en mujeres tratadas con terapia estrogénica.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG) dando lugar a nivelesaumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína),los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3(determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 en resina está disminuida,lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican.Las concentraciones plasmáticas de otras proteínas de unión pueden encontrarse elevadas,entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonassexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de corticoesteroides circulantes yesteroides sexuales respectivamente. Las concentraciones de hormona activa libre obiológicamente activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustratorenina/angiotensinógeno, alfa-I-antitripsina o ceruloplasmina, pueden verse tambiénincrementadas.No existe evidencia concluyente de mejora de la función cognitiva. Existen algunasevidencias a partir del ensayo WHI de aumento de riesgo de probable demencia enmujeres que inician el tratamiento combinado continuo con estrógenos conjugados yMPA después de los 65 años. Se desconoce si estos hallazgos se pueden aplicar a mujerespostmenopáusicas más jóvenes o a otros productos de THS.

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, ladeficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar estemedicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con eluso concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadoresde fármacos, específicamente los enzimas del citocromo P450, tales comoanticonvulsivantes (p. ej. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) y antiinfecciosos (p. ej.rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir y nelfinavir, aunque son inhibidores potentes, contrariamente muestranpropiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonasesteroides. Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan(Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de los estrógenos.Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puedellevar a una reducción de sus efectos y a cambios en el patrón de sangrados uterinos.

4.6 Embarazo y lactanciaMerigest Sequi no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo duranteel tratamiento con Merigest Sequi, éste debe interrumpirse inmediatamente.Los datos clínicos disponibles en un número limitado de exposiciones durante elembarazo, indican la aparición de efectos adversos de la noretisterona en el feto. A dosismás altas de lo habitual, usadas en anticonceptivos orales y formulaciones THS, se haobservado masculinización de los fetos hembra.Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha enlos que se refería una exposición fetal a las combinaciones de estrógenos y progestágenos,no mostraron efectos teratógenos o fetotóxicos.

Merigest Sequi no está indicado durante la lactancia.4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasNo se han registrado efectos adversos sobre la capacidad de conducir o utilizarmaquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Trastornos del aparato reproductor y de la mamaTensión y dolor en las mamas, cáncer de mama*, descarga de mucus vaginal

Trastornos del sistema nerviosoCefaleas, mareos, vértigo, cambios en la líbido, síntomas depresivos.

Trastornos cardiacosHipertensión, palpitaciones, tromboflebitis, edema, epistaxis.

Trastornos gastrointestinalesDispepsia, flatulencia, náuseas, vómitos, dolor y distensión abdominal, éstasis biliar.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoPrurito generalizado, alopecia, urticaria y otras erupciones

Trastornos el metabolismo y de la nutriciónDisminución de la tolerancia a la glucosa.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónAumento de peso.

*Cáncer de mamaDe acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicosy un ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women's HealthInitiative (WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración deltratamiento en usuarias actuales o recientes de THS.Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación de riesgo relativo (RR)procedente del reanálisis de los datos originales de 51 estudios epidemiológicos (en loscuales más del 80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamenteestrógenos) fue del 1,35 (IC 95%: 1,21 ­ 1,49), estimación similar a la obtenida en elestudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1,30 (IC 95%: 1,21 ­ 1,40).Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, lainformación procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo globalmayor de cáncer de mama que el observado para productos solo con estrógenos.Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca hanutilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno-progestágeno se asocia con unmayor riesgo de cáncer de mama (RR=2,00; IC 95%: 1,88-2,12) que el uso de estrógenosen monoterapia (RR=1,30; IC 95%: 1,21-1,40) o de tibolona (RR=1,45; IC 95%: 1,25-1,68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de1,24 (IC 95%: 1,01-1,54) después de 5,6 años de uso de THS combinada de estrógenos yprogestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) encomparación con el grupo de mujeres que recibió placebo.El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentaa continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama enpaíses desarrollados lo siguiente:Para mujeres que no usan la THS, se espera que unas 32 de cada 1000 se lesdiagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionalesdurante este periodo serían los siguientes:· Usuarias de productos de THS con estrógenos solosEntre 0 y 3 (mejor estimación=1,5) tras 5 años de usoEntre 3 y 7 (mejor estimación =5) tras 10 años de uso· Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos encombinaciónEntre 5 y 7 (mejor estimación=6) tras 5 años de usoEntre 18 y 20 (mejor estimación=19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que después de 5,6 años de seguimiento de mujeres deedad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos yprogestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona) 8 casosadicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían altratamiento).Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente:-Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticaríanaproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.-Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casosadicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación =4) tras 5 años de uso.

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similarpara todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edadde comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver sección 4.4)

Cáncer de endometrioEn mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer deendometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo conlos resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeresno usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edadescomprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio.Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de estrógeno, el incremento delriesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en monoterapia es de 2 a 12veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THScon estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento de riesgo.

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento deestrógeno/progestágeno:· Neoplasias estrógeno-dependientes benignas y malignas (p.ej. cáncer de endometrio)· Tromboembolismo venoso, es decir, trombosis venosa profunda de piernas o pelvis yembolismo pulmonar es más frecuente en las pacientes tratadas con THS que entrelas no tratadas. Para mayor información ver secciones 4.3. y 4.4.· Infarto de miocardio y accidente cerebro vascular· Enfermedad de la vesícula biliar· Alteraciones de la piel y subcutáneas: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso,púrpura vascular· Probable demencia (ver sección 4.4)

4.9 SobredosisNo se han comunicado síntomas de intoxicación por sobredosificación. No existenantídotos específicos para la sobredosis y si se requiere algún tratamiento debería sersintomático.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: Estrógenos y progestágenos, código ATC: G03F A01

EstradiolEl principio activo, 17 estradiol sintético, es idéntico química y biológicamente alestradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de la producción de estrógeno enmujeres menopáusicas y alivia los síntomas menopáusicos. El valerato de estradiol seutiliza en estados de deficiencia estrogénica. El tratamiento con estrógenos alivia lossíntomas vasomotores de la menopausia. Los estrógenos atraviesan la placenta.ProgestágenoDebido a que los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, el tratamiento conestrógenos sin oposición aumenta el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio. Laadición de un progestágeno reduce pero no elimina el riesgo de hiperplasia de endometrioen mujeres no histerectomizadas.

La noretisterona es un progestágeno añadido al estradiol para prevenir la hiperplasia deendometrio y el riesgo incrementado de carcinoma de endometrio que puede inducirse porla terapia estrogénica sin oposición.

5.2 Propiedades farmacocinéticasEl valerato de estradiol, como la mayoría de los estrógenos naturales se absorbe rápida ycompletamente desde el tracto gastrointestinal. Se une en un 50% a proteínas plasmáticasy se metaboliza rápidamente en el hígado a estriol y estrona.Cuando se administra por vía oral a dosis de 1-2 mg, los niveles máximos de estradiol sesuelen observar a las 3 - 6 horas después de la ingestión, pero a las 24 horas (intervalo 6 -48 horas) las concentraciones han vuelto al nivel basal (es decir, concentraciones antes deltratamiento).El estradiol sufre un efecto de primer paso hepático. Se produce un cierto grado de cicloenterohepático. Se excreta por vía renal en la orina en forma de ésteres hidrosolubles(sulfatos y glucurónidos) y en forma de estradiol inalterado en pequeña proporción. Sehan identificado otros metabolitos.

La noretisterona se absorbe desde el tracto gastrointestinal y sus efectos duran comomínimo 24 horas. Con dosis de 1 mg se producen elevadas variaciones en los niveles denoretisterona sérica detectables en cualquier muestreo (100 - 1700 pg/ml). Lanoretisterona sufre efecto de primer paso hepático con una pérdida resultante del 36% dela dosis. Dos días después de la inyección de noretisterona todavía se detecta en plasma ya los 5 días la excreción urinaria no es todavía completa. Existen elevadas variacionesinterindividuales en la semivida de eliminación y en la biodisponibilidad. Los metabolitosmás importantes son varios isómeros de la 5-dihidronoretisterona y de latetrahidronoretisterona los cuales se excretan principalmente como glucurónidos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridadLa toxicidad aguda de los estrógenos es baja. Dadas las marcadas diferencias entreespecies animales y entre animales y humanos, los resultados preclínicos poseen un valorpredictivo limitado para la aplicación de estrógenos en humanos.En animales de experimentación el estradiol o el valerato de estradiol mostraron un efectoembrioletal a dosis orales relativamente bajas; se observaron malformaciones de losórganos urogenitales y feminización de fetos macho.La noretisterona, como otros progestágenos, causó virilización de fetos hembra en ratas ymonos. Tras dosis orales altas de noretisterona, se observaron efectos embrioletales.Los datos preclínicos basados en estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas,genotoxicidad y potencial carcinogénico, no revelaron riesgos particulares en humanosademás de los discutidos en otras secciones de la Ficha Técnica.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesComprimidos de estradiol:Núcleo:Lactosa monohidratoAlmidón de maízPovidonaTalcoEstearato de magnesioLaca FD&C azul nº 2 (E132), agua purificada.Recubrimiento:HipromelosaPropilenglicolOpaspray azul M-1-6517 (E171, E464, E132)Agua purificada

Comprimidos de combinaciónNúcleo:Lactosa monohidratoAlmidón de maízPovidonaTalcoEstearato de magnesioÓxido de hierro amarillo (E172)Agua purificada.Recubrimiento:HipromelosaPropilenglicolOpaspray amarillo M-1-8462 (E171, E464 y E172)Agua purificada.

6.2 IncompatibilidadesNo procede.6.3 Periodo de validez3 años

6.4 Precauciones especiales de conservaciónConservar a menos de 25ºC en lugar seco. Conservar en el embalaje original.

6.5 Naturaleza y contenido del recipienteBlister de lámina de aluminio/UPVCEnvases que contienen 28 ó 84 comprimidos.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases

6.6 Instrucciones de uso y manipulaciónNinguna especial.La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estadoen contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Farmacéutica S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 76408013 Barcelona


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

61.775

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNFecha de autorización: 21 mayo 1998Fecha de renovación: 17 noviembre 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2007

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