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METALYSE 10000 U 1 INYECTABLE

BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Metalyse 6.000 unidades. Polvo y disolvente para solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Metalyse 6.000 unidades1 vial contiene 6.000 unidades (30 mg) de tenecteplasa.1 jeringa precargada contiene 6 ml de agua para inyectables.

La solución reconstituida contiene 1.000 unidades (5 mg) de tenecteplasa por ml.

La potencia de la tenecteplasa se expresa en unidades (U), utilizando un patrón de referencia que esespecífico para tenecteplasa y no es comparable con las unidades utilizadas para otros fármacostrombolíticos.

La tenecteplasa es un activador recombinante del plasminógeno específico para la fibrina.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

El polvo es blanco o blanquecino.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Metalyse está indicado para el tratamiento trombolítico de sospecha de infarto de miocardio con elevaciónST persistente o Bloqueo reciente del Haz de Rama izquierda, en las 6 horas siguientes a la aparición de lossíntomas del infarto agudo de miocardio (IAM).

4.2 Posología y forma de administración

Metalyse debe ser prescrito por médicos expertos en la administración de tratamiento trombolítico y conmedios para monitorizar esta administración.

El tratamiento con Metalyse debe iniciarse lo antes posible, después de la aparición de los síntomas.

Metalyse debe administrarse en función del peso corporal, con una dosis máxima de 10.000 unidades (50 mgde tenecteplasa). El volumen requerido para administrar la dosis correcta puede calcularse a partir delsiguiente esquema:

Categoría de peso Tenecteplasa Tenecteplasa Volumencorporal del paciente (U) (mg) correspondiente de(kg) solución reconstituida

< 60 6.000 30 6

> 60 a < 70 7.000 35 7

> 70 a < 80 8.000 40 8

> 80 a < 90 9.000 45 9

> 90 10.000 50 10

Ver sección 6.6.: Precauciones especiales de eliminación

La dosis requerida debe administrarse como bolo intravenoso único en aproximadamente 10 segundos.

Puede utilizarse un circuito intravenoso pre-existente exclusivo para la administración de Metalyse ensolución de cloruro sódico 0.9%. Metalyse es incompatible con soluciones de dextrosa.

No debe añadirse ningún otro medicamento a la solución inyectable.

Metalyse no está recomendado para uso en niños (menores de 18 años) debido a la ausencia de datos sobreseguridad y eficacia.

Tratamiento coadyuvanteDe acuerdo con las guías actuales, debe administrarse tratamiento antitrombótico coadyuvante coninhibidores plaquetarios y anticoagulantes para el tratamiento de pacientes con infarto de miocardiocon elevación de ST.

Se ha utilizado heparina no fraccionada y enoxaparina como tratamiento antitrombótico coadyuvanteen ensayos clínicos con Metalyse.

Debe iniciarse el tratamiento con ácido acetilsalicílico lo antes posible tras la presentación de lossíntomas y debe continuarse durante toda la vida a menos que esté contraindicado.

4.3 Contraindicaciones

Como el tratamiento trombolítico se asocia a un mayor riesgo de hemorragia, Metalyse está contraindicadoen las siguientes situaciones:

Trastorno hemorrágico significativo actual o durante los últimos 6 meses-Pacientes en tratamiento anticoagulante oral simultáneo (INR > 1,3)-Historia de lesión del sistema nervioso central (por ej., neoplasma, aneurisma, cirugía intracraneal o-espinal)Diátesis hemorrágica conocida-Hipertensión no controlada grave-Cirugía mayor, biopsia de un órgano parenquimatoso o traumatismo significativo durante los últimos 2-meses (incluyendo cualquier traumatismo asociado con el IAM actual)Traumatismo reciente de la cabeza o el cráneo-Reanimación cardiopulmonar prolongada (> 2 minutos) durante las últimas 2 semanas-Pericarditis aguda y/o endocarditis bacteriana subaguda-Pancreatitis aguda-

3Disfunción hepática grave, incluyendo fallo hepático, cirrosis, hipertensión portal (varices esofágicas)-y hepatitis activaUlcera péptica activa-Aneurisma arterial y malformación arterial/venosa conocida-Neoplasma con riesgo aumentado de hemorragia-Cualquier historia conocida de ictus hemorrágico o ictus de origen desconocido-Historia conocida de ictus isquémico o ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores-Demencia-Hipersensibilidad al principio activo tenecteplasa o a alguno de los excipientes-

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

HemorragiaDurante el tratamiento con Metalyse la complicación más común detectada es la hemorragia. Puedecontribuir a esta hemorragia la administración concomitante de heparina como anticoagulante. Como duranteel tratamiento con Metalyse se produce lisis de fibrina, puede producirse hemorragia en el sitio de punciónreciente. Por lo tanto, el tratamiento trombolítico requiere cuidadosa atención de todos los posibles puntos dehemorragia (incluyendo puntos de inserción de catéteres, puntos de punción arterial o venosa, zonas de cortey sitios de punción con aguja). Durante el tratamiento con Metalyse debe evitarse el uso de catéteres rígidos,las inyecciones intramusculares y la manipulación innecesaria del paciente.

Las hemorragias observadas con mayor frecuencia se produjeron en el sitio de inyección, y ocasionalmentese observó hemorragia genitourinaria y gingival.

Si se produce una hemorragia grave, en particular hemorragia cerebral, debe suspenderse de inmediato laadministración simultánea de heparina. Debe considerarse la administración de protamina si se haadministrado heparina durante las 4 horas precedentes al inicio de la hemorragia. En los pocos pacientes queno respondan a estas medidas conservadoras, puede estar indicada una administración cautelosa deperfusiones. Debe considerarse la perfusión de crioprecipitados, plasma fresco congelado y plaquetas, conuna reevaluación clínica y de laboratorio después de cada administración. Con la perfusión decrioprecipitados es deseable obtener un nivel de fibrinógeno de 1g/l. Los fármacos antifibrinolíticos estarándisponibles como última alternativa. En las siguientes condiciones el riesgo del tratamiento con Metalysepuede verse incrementado y debe ponderarse frente a los beneficios previstos:

Presión arterial sistólica > 160 mm Hg-Enfermedad cerebrovascular-Hemorragia gastrointestinal o genitourinaria reciente (durante los últimos 10 días)-Elevada probabilidad de trombo cardiaco en el ventrículo izquierdo, por ej., estenosis mitral con-fibrilación auricularCualquier inyección intramuscular reciente conocida (durante los últimos 2 días)-Edad avanzada, por ej., mayor de 75 años-Bajo peso corporal < 60 kg.-

ArritmiasLa trombolisis coronaria puede dar lugar a arritmias asociadas a la reperfusión. Se recomienda tenerdisponible un tratamiento antiarrítmico para la bradicardia y/o taquiarritmia ventricular (marcapasos,desfibrilador) cuando se administre Metalyse.

Antagonistas GPIIb/IIIaEl uso concomitante de antagonistas GPIIb/IIIa aumenta el riesgo de hemorragia.

Re-administraciónDebido a que hasta la fecha no se dispone de experiencia en la re-administración de Metalyse, ésta no estárecomendada. Sin embargo, no se ha observado formación de anticuerpos a tenecteplasa. Si se produce unareacción anafilactoide, debe interrumpirse inmediatamente la inyección y debe iniciarse un tratamientoadecuado. En cualquier caso, no debe re-administrarse la tenecteplasa antes de la valoración de los factoreshemostáticos tales como, el fibrinógeno, el plasminógeno y la 2-antiplasmina.

4Intervención coronaria percutánea (ICP) primariaSi la ICP primaria está planificada según las guías actuales de tratamiento, no debe administrarse Metalysecomo en el estudio ASSENT-4 PCI (ver sección 5.1).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacción con Metalyse y los medicamentos administradoshabitualmente en pacientes con IAM. No obstante, el análisis de datos de más de 12.000 pacientes tratadosdurante las Fases I, II y III no reveló interacciones clínicas importantes con medicamentos utilizadoshabitualmente en pacientes con IAM y administrados simultáneamente con Metalyse.

Los medicamentos que afectan a la coagulación o aquellos que alteran la función plaquetaria (p.ej.ticlopidina, clopidogrel, heparinas de bajo peso molecular (LMWH)) pueden aumentar el riesgo dehemorragia antes, durante o después del tratamiento con Metalyse.

El uso concomitante de antagonistas GPIIb/IIIa aumenta el riesgo de hemorragia.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de experiencia en el uso de tenecteplasa en mujeres embarazadas. Debido a que los estudiosen animales han demostrado un riesgo elevado de hemorragia vaginal posiblemente de la placenta y riesgode pérdida de embarazo (ver también sección 5.3), debe valorarse el beneficio del tratamiento frente a losriesgos potenciales que pueden agravar una situación aguda que suponga un riesgo para la vida.

Se desconoce si la tenecteplasa se excreta en la leche materna. La leche materna debe desecharse durante lasprimeras 24 horas después del tratamiento trombolítico.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8 Reacciones adversas

La hemorragia es una reacción adversa muy frecuente asociada al uso de la tenecteplasa. El tipo dehemorragia es principalmente superficial en el sitio de inyección. Frecuentemente se han observado casos deequimosis que, normalmente, no requieren ninguna acción específica. Se han descrito muerte e incapacidadpermanente en pacientes que han presentado ictus (incluyendo hemorragia intracraneal) y otros episodiosgraves de hemorragia.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente según sugravedad: Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, < 1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras(>1/10.000, < 1/1.000), muy raras (<1/10.000).

Trastornos del sistema inmunológicoPoco frecuentes: Reacciones anafilactoides (incluyendo exantema, urticaria, broncoespasmo, edema

Trastornos del sistema nerviosoPoco frecuentes: Hemorragia intracraneal (como hemorragia cerebral, hematoma cerebral, ictus

Trastornos ocularesMuy raros: Hemorragia en el ojo

Trastornos cardíacosMuy frecuentes: La aparición de arritmias de reperfusión (como asistolia, arritmia idioventricularRaros: Hemopericardio

Trastornos vascularesMuy frecuentes: Hemorragia

Poco frecuentes: Embolia (embolización trombótica)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Frecuentes: EpistaxisPoco frecuentes: Hemorragia pulmonar

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: Hemorragia gastrointestinal (como hemorragia gástrica, úlcera gástricaPoco frecuentes: Hemorragia retroperitoneal (como hematoma retroperitoneal)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: Equimosis

Trastornos renales y urinariosFrecuentes: Hemorragia urogenital (como hematuria, hemorragia en el tracto urinario)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónMuy frecuentes: Hemorragia superficial, normalmente a partir de punciones o vasos sanguíneos

Exploraciones complementariasMuy frecuentes: Descenso de la presión arterialFrecuentes: Aumento de la temperatura corporal

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticosMuy raros: Embolia grasa (embolización de cristales de colesterol), lo cual puede conducir a

Al igual que con otros agentes trombolíticos, se han descrito los siguientes acontecimientos como secuelasdel infarto de miocardio y/o de la administración de trombolíticos:muy frecuentes (>1/10): hipotensión, trastornos del ritmo y frecuencia cardíacos, angina de-pechofrecuentes (>1/100, <1/10): isquemia recurrente, insuficiencia cardíaca, reinfarto, shock-cardiogénico, pericarditis, edema pulmonarpoco frecuentes (>1/1.000, <1/100): paro cardíaco, insuficiencia mitral, derrame pericárdico,-trombosis venosa, taponamiento cardíaco, rotura del miocardioraras (>1/10.000, <1/1.000): embolia pulmonar-

Estas reacciones cardiovasculares pueden suponer un riesgo para la vida y conducir a la muerte.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis puede existir un riesgo aumentado de hemorragia. Si se produce una hemorragiaprolongada grave, puede considerarse un tratamiento sustitutivo (plasma, plaquetas), ver también sección4.4.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antitrombóticos, código ATC: B01A D11

Mecanismo de acciónLa tenecteplasa es un activador recombinante del plasminógeno específico para la fibrina, derivado del t-PAnatural por modificación en tres puntos de la estructura proteica. Se une al componente fibrina del trombo(coágulo sanguíneo) y convierte selectivamente el plasminógeno unido al trombo en plasmina, la cualdegrada la matriz de fibrina del trombo. La tenecteplasa posee una mayor especificidad para la fibrina y unamayor resistencia a la inactivación por su inhibidor endógeno (IAP-1), en comparación con t-PA natural.

Efectos farmacodinámicosDespués de la administración de tenecteplasa, se ha observado un consumo de 2-antiplasmina dosis-dependiente (el inhibidor de la plasmina de la fase fluida), con el consiguiente aumento en el nivel deproducción de plasmina sistémica. Esta observación es concordante con el pretendido efecto de activacióndel plasminógeno. En estudios comparativos, se observó una reducción del fibrinógeno inferior al 15 % yuna reducción del plasminógeno inferior al 25 %, en sujetos tratados con la dosis máxima de tenecteplasa(10.000 U, correspondientes a 50 mg), mientras que la alteplasa ocasionó una disminución deaproximadamente un 50 % en los niveles de fibrinógeno y plasminógeno. No se detectó una formación deanticuerpos clínicamente relevante a los 30 días.

Efectos clínicosLos datos de permeabilidad de los estudios angiográficos en Fases I y II sugieren que la tenecteplasa,administrada como bolo intravenoso único en sujetos con IAM, es eficaz en la disolución de los coágulossanguíneos de la arteria relacionada con el infarto de forma dosis-dependiente.

Un estudio a gran escala de la mortalidad (ASSENT II) en aproximadamente 17.000 pacientes, mostró que latenecteplasa es terapéuticamente equivalente a la alteplasa en la reducción de la mortalidad (6,2 % paraambos tratamientos, a 30 días, siendo 1,124 el límite superior del intervalo de confianza (IC) del 95 % parael riesgo relativo) y que el uso de tenecteplasa se asocia con una incidencia de hemorragias no intracranealessignificativamente inferior (26,4 % vs. 28,9%, p = 0,0003). Esto se traduce en una necesidad de transfusionessignificativamente inferior (4,3 % vs. 5,5%, p = 0,0002). La hemorragia intracraneal se produjo en unaproporción del 0,93 % vs. 0,94 % para tenecteplasa y alteplasa, respectivamente.

La permeabilidad coronaria y los datos limitados de los resultados clínicos, mostraron que los pacientes conIAM, después de 6 horas de aparición de los síntomas, han sido tratados satisfactoriamente.

El estudio ASSENT-4 PCI se diseñó para poner de manifiesto si en 4.000 pacientes con infarto demiocardio extenso, el pre-tratamiento con dosis completas de tenecteplasa y un bolo únicoconcomitante de hasta 4.000 UI de heparina no fraccionada, administrados previamente a unaintervención coronaria percutánea (ICP) primaria que debe realizarse en los 60-180 minutosposteriores, se obtienen mejores resultados que mediante la ICP primaria solamente. El estudio sedetuvo prematuramente con 1.667 pacientes aleatorizados, debido a una mortalidad numérica mayoren el grupo de la ICP facilitada que recibía tenecteplasa. La incidencia de la variable principal, siendoésta la combinación de muerte o shock cardiogénico o insuficiencia cardíaca congestiva en 90 días, fuesignificativamente mayor en el grupo que recibía el tratamiento exploratorio de tenecteplasa seguidode ICP inmediata de rutina: 18,6% (151/810) en comparación con 13,4% (110/819) en el grupo que

únicamente recibió ICP, p=0,0045. Esta diferencia significativa entre grupos, en cuanto al criterio devaloración primario a los 90 días, ya apareció a nivel intra-hospitalario y a los 30 días.

Numéricamente, todos los componentes de la variable clínica principal combinada eran favorables altratamiento con ICP únicamente: muerte: 6,7% vs. 4,9% p=0,14; shock cardiogénico: 6,3% vs. 4,8%p=0,19; insuficiencia cardíaca congestiva: 12,0% vs. 9,2% p=0,06, respectivamente. Las variablessecundarias, reinfarto y revascularización repetida de los vasos diana, aumentaron significativamenteen el grupo pre-tratado con tenecteplasa: re-infarto: 6,1% vs. 3,7% p=0,0279; revascularizaciónrepetida de los vasos diana: 6,6% vs. 3,4% p=0,0041. Las siguientes reacciones adversas sepresentaron con mayor frecuencia con el uso de tenectaplasa previamente a la ICP: hemorragiaintracraneal: 1% vs. 0% p=0,0037; ictus: 1,8% vs. 0% p<0,0001; hemorragias mayores: 5,6% vs. 4,4%p=0,3118; hemorragias menores: 25,3% vs. 19,0% p= 0,0021; transfusiones de sangre: 6,2% vs. 4,2%p=0,0873; cierre brusco del vaso: 1,9% vs. 0,1% p=0,0001.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La tenecteplasa es una proteína recombinante activadora del plasminógeno, que se administra por víaintravenosa. La tenecteplasa se elimina de la circulación por unión a receptores específicos en el hígado,seguida de su catabolismo a péptidos pequeños. Sin embargo, la unión a receptores hepáticos es reducida sise compara con t-PA natural, dando como resultado una vida media prolongada. En estudios en ratas contenecteplasa marcada radioactivamente, se obtuvieron datos sobre la distribución tisular y eliminación. Elprincipal órgano en el que se distribuyó la tenecteplasa fue el hígado. Se desconoce si la tenecteplasa se unea las proteínas plasmáticas humanas y en qué medida.

Después de la inyección de un bolo intravenoso único de tenecteplasa en pacientes con infarto agudo demiocardio, el antígeno tenecteplasa muestra una eliminación bifásica del plasma. En el rango de dosisterapéutica, en el aclaramiento de tenecteplasa no hay dependencia de dosis. La vida media dominante iniciales de 24 ± 5,5 (media ± DE) min, la cual es cinco veces más prolongada que la del t-PA natural. La vidamedia terminal es de 129 ± 87 min y el aclaramiento plasmático es de 119 ± 49 ml/min.

Un incremento del peso corporal tuvo como consecuencia un aumento moderado del aclaramiento detenecteplasa y el aumento de edad tuvo como consecuencia una ligera reducción del aclaramiento. Por logeneral, las mujeres presentan un aclaramiento menor que los hombres, pero esto puede explicarse por elpeso corporal, que es generalmente inferior en las mujeres.

Se desconoce el efecto de la disfunción renal y hepática sobre la farmacocinética de la tenecteplasa en el serhumano. No se dispone de datos para aconsejar un ajuste de la dosis de tenecteplasa en pacientes coninsuficiencia hepática y renal severas. Sin embargo, en base a los datos obtenidos en animales, no es deesperar que la disfunción renal afecte a la farmacocinética.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La administración intravenosa de una dosis única en ratas, conejos y perros sólo produjo alteraciones dosis-dependientes y reversibles de los parámetros de la coagulación, con hemorragia local en el sitio de inyección,que se consideró como una consecuencia del efecto farmacodinámico de la tenecteplasa. Los estudios detoxicidad a dosis múltiples en ratas y perros, confirmaron las observaciones mencionadas anteriormente perola duración del estudio se limitó a dos semanas por la formación de anticuerpos a la proteína humanatenecteplasa, que produjeron anafilaxia.

Los datos farmacológicos de seguridad en monos cynomolgus revelaron una disminución de la presiónarterial seguida de alteraciones del ECG, pero éstas se produjeron con exposiciones que eranconsiderablemente superiores a la exposición clínica.

En relación con la indicación y la administración de una dosis única en humanos, los estudios de toxicidadreproductiva se limitaron a estudios de embriotoxicidad en conejos, como especies sensibles. La tenecteplasaindujo la muerte total de la descendencia durante el periodo embrionario medio. Cuando la tenecteplasa se

8administró durante el periodo embrionario medio o final, las hembras grávidas mostraron hemorragia vaginalen el día después de la primera dosis. La mortalidad secundaria se observó 1-2 días después. No se disponede datos en el periodo fetal.

Para esta clase de proteínas recombinantes no son de esperar mutagenicidad ni carcinogenicidad y no fueronnecesarios estudios de genotoxicidad ni carcinogenicidad.

No se observó irritación local del vaso sanguíneo después de la administración intravenosa, intraarterial oparavenosa de la formulación final de tenecteplasa.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo:L-argininaÁcido fosfóricoPolisorbato 20.

Disolvente:Agua para inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Metalyse es incompatible con soluciones de dextrosa para perfusión intravenosa.

6.3 Período de validez

Período de validez del envase para la venta2 años

Solución reconstituidaSe ha demostrado una estabilidad química y física, en condiciones de uso, de 24 horas a 2-8ºC y de 8 horas a30ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente después de sureconstitución. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos de almacenamiento en condiciones de uso, y lascondiciones previas a la utilización son responsabilidad del usuario y, normalmente, no deben ser superioresa 24 horas a 2 - 8ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Mantener el envase en el embalaje exterior.Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Vial de vidrio tipo I de 20 ml, con tapón de goma gris recubierto (B2-42) y cierre "flip-off", conteniendopolvo para solución inyectable.Jeringa de plástico de 10 ml precargada con 6 ml de agua para inyectables para la reconstitución.Adaptador del vial estéril.Aguja de un solo uso estéril.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Metalyse debe reconstituirse añadiendo el volumen total de agua para inyectables de la jeringa precargada alvial que contiene el polvo para inyectable.

1. Asegurar que se ha elegido el tamaño del vial adecuado según el peso corporal del paciente.

Categoría de peso Volumen de Tenecteplasa Tenecteplasacorporal del paciente solución reconstituida (U) (mg)(kg) (ml)

< 60 6 6.000 30

> 60 a < 70 7 7.000 35

> 70 a < 80 8 8.000 40

> 80 a < 90 9 9.000 45

> 90 10 10.000 50

2. Verificar que el cierre del vial está todavía intacto.3. Retirar el cierre "flip-off" del vial.4. Retirar el cierre de la punta de la jeringa. Inmediatamente enroscar la jeringa precargada en eladaptador del vial e insertar el tapón del vial en el medio con la punta del adaptador.5. Añadir el agua para inyectables al interior del vial empujando el émbolo de la jeringa hacia abajolentamente para evitar la formación de espuma.6. Reconstituir agitando suavemente.7. La preparación reconstituida es una solución transparente, incolora o de color amarillo claro.Solo debe ser administrada una solución transparente y sin partículas.8. Inmediatamente antes de administrar la solución, invertir el vial con la jeringa todavía insertada, deforma que la jeringa se encuentre debajo del vial.9. Transferir el volumen adecuado de solución reconstituida de Metalyse a la jeringa, según el peso delpaciente.10. Desconectar la jeringa del adaptador del vial.11. Metalyse debe administrarse al paciente por vía intravenosa, en aproximadamente 10 segundos.No debe administrarse en un circuito que contenga dextrosa.12. Debe desecharse la solución no utilizada.

Como alternativa, la reconstitución puede realizarse con la aguja que se incluye.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Strasse 173D-55216 Ingelheim am RheinAlemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/00/169/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23 de febrero 2001Fecha de la última renovación de la autorización: 23 de febrero de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Metalyse 8.000 unidades. Polvo y disolvente para solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Metalyse 8.000 unidades1 vial contiene 8.000 unidades (40 mg) de tenecteplasa.1 jeringa precargada contiene 8 ml de agua para inyectables.

La solución reconstituida contiene 1.000 unidades (5 mg) de tenecteplasa por ml.

La potencia de la tenecteplasa se expresa en unidades (U), utilizando un patrón de referencia que esespecífico para tenecteplasa y no es comparable con las unidades utilizadas para otros fármacostrombolíticos.

La tenecteplasa es un activador recombinante del plasminógeno específico para la fibrina.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

El polvo es blanco o blanquecino.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Metalyse está indicado para el tratamiento trombolítico de sospecha de infarto de miocardio con elevaciónST persistente o Bloqueo reciente del Haz de Rama izquierda, en las 6 horas siguientes a la aparición de lossíntomas del infarto agudo de miocardio (IAM).

4.2 Posología y forma de administración

Metalyse debe ser prescrito por médicos expertos en la administración de tratamiento trombolítico y conmedios para monitorizar esta administración.

El tratamiento con Metalyse debe iniciarse lo antes posible, después de la aparición de los síntomas.

Metalyse debe administrarse en función del peso corporal, con una dosis máxima de 10.000 unidades (50 mgde tenecteplasa). El volumen requerido para administrar la dosis correcta puede calcularse a partir delsiguiente esquema:

Categoría de peso Tenecteplasa Tenecteplasa Volumencorporal del paciente (U) (mg) correspondiente de(kg) solución reconstituida

< 60 6.000 30 6

> 60 a < 70 7.000 35 7

> 70 a < 80 8.000 40 8

> 80 a < 90 9.000 45 9

> 90 10.000 50 10

Ver sección 6.6.: Precauciones especiales de eliminación

La dosis requerida debe administrarse como bolo intravenoso único en aproximadamente 10 segundos.

Puede utilizarse un circuito intravenoso pre-existente exclusivo para la administración de Metalyse ensolución de cloruro sódico 0.9%. Metalyse es incompatible con soluciones de dextrosa.

No debe añadirse ningún otro medicamento a la solución inyectable.

Metalyse no está recomendado para uso en niños (menores de 18 años) debido a la ausencia de datos sobreseguridad y eficacia.

Tratamiento coadyuvanteDe acuerdo con las guías actuales, debe administrarse tratamiento antitrombótico coadyuvante coninhibidores plaquetarios y anticoagulantes para el tratamiento de pacientes con infarto de miocardiocon elevación de ST.

Se ha utilizado heparina no fraccionada y enoxaparina como tratamiento antitrombótico coadyuvanteen ensayos clínicos con Metalyse.

Debe iniciarse el tratamiento con ácido acetilsalicílico lo antes posible tras la presentación de los síntomas ydebe continuarse durante toda la vida a menos que esté contraindicado.

4.3 Contraindicaciones

Como el tratamiento trombolítico se asocia a un mayor riesgo de hemorragia, Metalyse está contraindicadoen las siguientes situaciones:

Trastorno hemorrágico significativo actual o durante los últimos 6 meses-Pacientes en tratamiento anticoagulante oral simultáneo (INR > 1,3)-Historia de lesión del sistema nervioso central (por ej., neoplasma, aneurisma, cirugía intracraneal o-espinal)Diátesis hemorrágica conocida-Hipertensión no controlada grave-Cirugía mayor, biopsia de un órgano parenquimatoso o traumatismo significativo durante los últimos 2-meses (incluyendo cualquier traumatismo asociado con el IAM actual)Traumatismo reciente de la cabeza o el cráneo-Reanimación cardiopulmonar prolongada (> 2 minutos) durante las últimas 2 semanas-Pericarditis aguda y/o endocarditis bacteriana subaguda-Pancreatitis aguda-

13Disfunción hepática grave, incluyendo fallo hepático, cirrosis, hipertensión portal (varices esofágicas)-y hepatitis activaUlcera péptica activa-Aneurisma arterial y malformación arterial/venosa conocida-Neoplasma con riesgo aumentado de hemorragia-Cualquier historia conocida de ictus hemorrágico o ictus de origen desconocido-Historia conocida de ictus isquémico o ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores-Demencia-Hipersensibilidad al principio activo tenecteplasa o a alguno de los excipientes-

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

HemorragiaDurante el tratamiento con Metalyse la complicación más común detectada es la hemorragia. Puedecontribuir a esta hemorragia la administración concomitante de heparina como anticoagulante. Como duranteel tratamiento con Metalyse se produce lisis de fibrina, puede producirse hemorragia en el sitio de punciónreciente. Por lo tanto, el tratamiento trombolítico requiere cuidadosa atención de todos los posibles puntos dehemorragia (incluyendo puntos de inserción de catéteres, puntos de punción arterial o venosa, zonas de cortey sitios de punción con aguja). Durante el tratamiento con Metalyse debe evitarse el uso de catéteres rígidos,las inyecciones intramusculares y la manipulación innecesaria del paciente.

Las hemorragias observadas con mayor frecuencia se produjeron en el sitio de inyección, y ocasionalmentese observó hemorragia genitourinaria y gingival.

Si se produce una hemorragia grave, en particular hemorragia cerebral, debe suspenderse de inmediato laadministración simultánea de heparina. Debe considerarse la administración de protamina si se haadministrado heparina durante las 4 horas precedentes al inicio de la hemorragia. En los pocos pacientes queno respondan a estas medidas conservadoras, puede estar indicada una administración cautelosa deperfusiones. Debe considerarse la perfusión de crioprecipitados, plasma fresco congelado y plaquetas, conuna reevaluación clínica y de laboratorio después de cada administración. Con la perfusión decrioprecipitados es deseable obtener un nivel de fibrinógeno de 1g/l. Los fármacos antifibrinolíticos estarándisponibles como última alternativa. En las siguientes condiciones el riesgo del tratamiento con Metalysepuede verse incrementado y debe ponderarse frente a los beneficios previstos:

Presión arterial sistólica > 160 mm Hg-Enfermedad cerebrovascular-Hemorragia gastrointestinal o genitourinaria reciente (durante los últimos 10 días)-Elevada probabilidad de trombo cardiaco en el ventrículo izquierdo, por ej., estenosis mitral con-fibrilación auricularCualquier inyección intramuscular reciente conocida (durante los últimos 2 días)-Edad avanzada, por ej., mayor de 75 años-Bajo peso corporal < 60 kg.-

ArritmiasLa trombolisis coronaria puede dar lugar a arritmias asociadas a la reperfusión. Se recomienda tenerdisponible un tratamiento antiarrítmico para la bradicardia y/o taquiarritmia ventricular (marcapasos,desfibrilador) cuando se administre Metalyse.

Antagonistas GPIIb/IIIaEl uso concomitante de antagonistas GPIIb/IIIa aumenta el riesgo de hemorragia.

Re-administraciónDebido a que hasta la fecha no se dispone de experiencia en la re-administración de Metalyse, ésta no estárecomendada. Sin embargo, no se ha observado formación de anticuerpos a tenecteplasa. Si se produce unareacción anafilactoide, debe interrumpirse inmediatamente la inyección y debe iniciarse un tratamientoadecuado. En cualquier caso, no debe re-administrarse la tenecteplasa antes de la valoración de los factoreshemostáticos tales como, el fibrinógeno, el plasminógeno y la 2-antiplasmina.

14Intervención coronaria percutánea (ICP) primariaSi la ICP primaria está planificada según las guías actuales de tratamiento, no debe administrarse Metalysecomo en el estudio ASSENT-4 PCI (ver sección 5.1).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacción con Metalyse y los medicamentos administradoshabitualmente en pacientes con IAM. No obstante, el análisis de datos de más de 12.000 pacientes tratadosdurante las Fases I, II y III no reveló interacciones clínicas importantes con medicamentos utilizadoshabitualmente en pacientes con IAM y administrados simultáneamente con Metalyse.

Los medicamentos que afectan a la coagulación o aquellos que alteran la función plaquetaria (p.ej.ticlopidina, clopidogrel, heparinas de bajo peso molecular (LMWH)) pueden aumentar el riesgo dehemorragia antes, durante o después del tratamiento con Metalyse.

El uso concomitante de antagonistas GPIIb/IIIa aumenta el riesgo de hemorragia.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de experiencia en el uso de tenecteplasa en mujeres embarazadas. Debido a que los estudiosen animales han demostrado un riesgo elevado de hemorragia vaginal posiblemente de la placenta y riesgode pérdida de embarazo (ver también sección 5.3), debe valorarse el beneficio del tratamiento frente a losriesgos potenciales que pueden agravar una situación aguda que suponga un riesgo para la vida.

Se desconoce si la tenecteplasa se excreta en la leche materna. La leche materna debe desecharse durante lasprimeras 24 horas después del tratamiento trombolítico.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8 Reacciones adversas

La hemorragia es una reacción adversa muy frecuente asociada al uso de la tenecteplasa. El tipo dehemorragia es principalmente superficial en el sitio de inyección. Frecuentemente se han observado casos deequimosis que, normalmente, no requieren ninguna acción específica. Se han descrito muerte e incapacidadpermanente en pacientes que han presentado ictus (incluyendo hemorragia intracraneal) y otros episodiosgraves de hemorragia.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente según sugravedad: Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, < 1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras(>1/10.000, < 1/1.000), muy raras (<1/10.000).

Trastornos del sistema inmunológicoPoco frecuentes: Reacciones anafilactoides (incluyendo exantema, urticaria, broncoespasmo, edema

Trastornos del sistema nerviosoPoco frecuentes: Hemorragia intracraneal (como hemorragia cerebral, hematoma cerebral, ictus

Trastornos ocularesMuy raros: Hemorragia en el ojo

Trastornos cardíacosMuy frecuentes: La aparición de arritmias de reperfusión (como asistolia, arritmia idioventricularRaros: Hemopericardio

Trastornos vascularesMuy frecuentes: Hemorragia

Poco frecuentes: Embolia (embolización trombótica)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Frecuentes: EpistaxisPoco frecuentes: Hemorragia pulmonar

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: Hemorragia gastrointestinal (como hemorragia gástrica, úlcera gástrica sangrante,Poco frecuentes: Hemorragia retroperitoneal (como hematoma retroperitoneal)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: Equimosis

Trastornos renales y urinariosFrecuentes: Hemorragia urogenital (como hematuria, hemorragia en el tracto urinario)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónMuy frecuentes: Hemorragia superficial, normalmente a partir de punciones o vasos sanguíneos

Exploraciones complementariasMuy frecuentes: Descenso de la presión arterialFrecuentes: Aumento de la temperatura corporal

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticosMuy raros: Embolia grasa (embolización de cristales de colesterol), lo cual puede conducir a

Al igual que con otros agentes trombolíticos, se han descrito los siguientes acontecimientos como secuelasdel infarto de miocardio y/o de la administración de trombolíticos:muy frecuentes (>1/10): hipotensión, trastornos del ritmo y frecuencia cardíacos, angina de-pechofrecuentes (>1/100, <1/10): isquemia recurrente, insuficiencia cardíaca, reinfarto, shock-cardiogénico, pericarditis, edema pulmonarpoco frecuentes (>1/1.000, <1/100): paro cardíaco, insuficiencia mitral, derrame pericárdico,-trombosis venosa, taponamiento cardíaco, rotura del miocardioraras (>1/10.000, <1/1.000): embolia pulmonar-

Estas reacciones cardiovasculares pueden suponer un riesgo para la vida y conducir a la muerte.

164.9 Sobredosis

En caso de sobredosis puede existir un riesgo aumentado de hemorragia. Si se produce una hemorragiaprolongada grave, puede considerarse un tratamiento sustitutivo (plasma, plaquetas), ver también sección4.4.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antitrombóticos, código ATC: B01A D11

Mecanismo de acciónLa tenecteplasa es un activador recombinante del plasminógeno específico para la fibrina, derivado del t-PAnatural por modificación en tres puntos de la estructura proteica. Se une al componente fibrina del trombo(coágulo sanguíneo) y convierte selectivamente el plasminógeno unido al trombo en plasmina, la cualdegrada la matriz de fibrina del trombo. La tenecteplasa posee una mayor especificidad para la fibrina y unamayor resistencia a la inactivación por su inhibidor endógeno (IAP-1), en comparación con t-PA natural.

Efectos farmacodinámicosDespués de la administración de tenecteplasa, se ha observado un consumo de 2-antiplasmina dosis-dependiente (el inhibidor de la plasmina de la fase fluida), con el consiguiente aumento en el nivel deproducción de plasmina sistémica. Esta observación es concordante con el pretendido efecto de activacióndel plasminógeno. En estudios comparativos, se observó una reducción del fibrinógeno inferior al 15 % yuna reducción del plasminógeno inferior al 25 %, en sujetos tratados con la dosis máxima de tenecteplasa(10.000 U, correspondientes a 50 mg), mientras que la alteplasa ocasionó una disminución deaproximadamente un 50 % en los niveles de fibrinógeno y plasminógeno. No se detectó una formación deanticuerpos clínicamente relevante a los 30 días.

Efectos clínicosLos datos de permeabilidad de los estudios angiográficos en Fases I y II sugieren que la tenecteplasa,administrada como bolo intravenoso único en sujetos con IAM, es eficaz en la disolución de los coágulossanguíneos de la arteria relacionada con el infarto de forma dosis-dependiente.

Un estudio a gran escala de la mortalidad (ASSENT II) en aproximadamente 17.000 pacientes, mostró que latenecteplasa es terapéuticamente equivalente a la alteplasa en la reducción de la mortalidad (6,2 % paraambos tratamientos, a 30 días, siendo 1,124 el límite superior del intervalo de confianza (IC) del 95 % parael riesgo relativo) y que el uso de tenecteplasa se asocia con una incidencia de hemorragias no intracranealessignificativamente inferior (26,4 % vs. 28,9%, p = 0,0003). Esto se traduce en una necesidad de transfusionessignificativamente inferior (4,3 % vs. 5,5%, p = 0,0002). La hemorragia intracraneal se produjo en unaproporción del 0,93 % vs. 0,94 % para tenecteplasa y alteplasa, respectivamente.

La permeabilidad coronaria y los datos limitados de los resultados clínicos, mostraron que los pacientes conIAM, después de 6 horas de aparición de los síntomas, han sido tratados satisfactoriamente.

El estudio ASSENT-4 PCI se diseñó para poner de manifiesto si en 4.000 pacientes con infarto demiocardio extenso, el pre-tratamiento con dosis completas de tenecteplasa y un bolo únicoconcomitante de hasta 4.000 UI de heparina no fraccionada, administrados previamente a unaintervención coronaria percutánea (ICP) primaria que debe realizarse en los 60-180 minutosposteriores, se obtienen mejores resultados que mediante la ICP primaria solamente. El estudio sedetuvo prematuramente con 1.667 pacientes aleatorizados, debido a una mortalidad numérica mayoren el grupo de la ICP facilitada que recibía tenecteplasa. La incidencia de la variable principal, siendoésta la combinación de muerte o shock cardiogénico o insuficiencia cardíaca congestiva en 90 días, fuesignificativamente mayor en el grupo que recibía el tratamiento exploratorio de tenecteplasa seguidode ICP inmediata de rutina: 18,6% (151/810) en comparación con 13,4% (110/819) en el grupo que

17únicamente recibió ICP, p=0,0045. Esta diferencia significativa entre grupos, en cuanto al criterio devaloración primario a los 90 días, ya apareció a nivel intra-hospitalario y a los 30 días.

Numéricamente, todos los componentes de la variable clínica principal combinada eran favorables altratamiento con ICP únicamente: muerte: 6,7% vs. 4,9% p=0,14; shock cardiogénico: 6,3% vs. 4,8%p=0,19; insuficiencia cardíaca congestiva: 12,0% vs. 9,2% p=0,06, respectivamente. Las variablessecundarias, reinfarto y revascularización repetida de los vasos diana, aumentaron significativamenteen el grupo pre-tratado con tenecteplasa: re-infarto: 6,1% vs. 3,7% p=0,0279; revascularizaciónrepetida de los vasos diana: 6,6% vs. 3,4% p=0,0041. Las siguientes reacciones adversas sepresentaron con mayor frecuencia con el uso de tenectaplasa previamente a la ICP: hemorragiaintracraneal: 1% vs. 0% p=0,0037; ictus: 1,8% vs. 0% p<0,0001; hemorragias mayores: 5,6% vs. 4,4%p=0,3118; hemorragias menores: 25,3% vs. 19,0% p= 0,0021; transfusiones de sangre: 6,2% vs. 4,2%p=0,0873; cierre brusco del vaso: 1,9% vs. 0,1% p=0,0001.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La tenecteplasa es una proteína recombinante activadora del plasminógeno, que se administra por víaintravenosa. La tenecteplasa se elimina de la circulación por unión a receptores específicos en el hígado,seguida de su catabolismo a péptidos pequeños. Sin embargo, la unión a receptores hepáticos es reducida sise compara con t-PA natural, dando como resultado una vida media prolongada. En estudios en ratas contenecteplasa marcada radioactivamente, se obtuvieron datos sobre la distribución tisular y eliminación. Elprincipal órgano en el que se distribuyó la tenecteplasa fue el hígado. Se desconoce si la tenecteplasa se unea las proteínas plasmáticas humanas y en qué medida.

Después de la inyección de un bolo intravenoso único de tenecteplasa, en pacientes con infarto agudo demiocardio, el antígeno tenecteplasa muestra una eliminación bifásica del plasma. En el rango de dosisterapéutica, en el aclaramiento de tenecteplasa no hay dependencia de dosis. La vida media dominante iniciales de 24 ± 5,5 (media ± DE) min, la cual es cinco veces más prolongada que la del t-PA natural. La vidamedia terminal es de 129 ± 87 min y el aclaramiento plasmático es de 119 ± 49 ml/min.

Un incremento del peso corporal tuvo como consecuencia un aumento moderado del aclaramiento detenecteplasa y el aumento de edad tuvo como consecuencia una ligera reducción del aclaramiento. Por logeneral, las mujeres presentan un aclaramiento menor que los hombres, pero esto puede explicarse por elpeso corporal, que es generalmente inferior en las mujeres.

Se desconoce el efecto de la disfunción renal y hepática sobre la farmacocinética de la tenecteplasa en el serhumano. No se dispone de datos para aconsejar un ajuste de la dosis de tenecteplasa en pacientes coninsuficiencia hepática y renal severas. Sin embargo, en base a los datos obtenidos en animales, no es deesperar que la disfunción renal afecte a la farmacocinética.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La administración intravenosa de una dosis única en ratas, conejos y perros sólo produjo alteraciones dosis-dependientes y reversibles de los parámetros de la coagulación, con hemorragia local en el sitio de inyección,que se consideró como una consecuencia del efecto farmacodinámico de la tenecteplasa. Los estudios detoxicidad a dosis múltiples en ratas y perros, confirmaron las observaciones mencionadas anteriormente perola duración del estudio se limitó a dos semanas por la formación de anticuerpos a la proteína humanatenecteplasa, que produjeron anafilaxia.

Los datos farmacológicos de seguridad en monos cynomolgus revelaron una disminución de la presiónarterial seguida de alteraciones del ECG, pero éstas se produjeron con exposiciones que eranconsiderablemente superiores a la exposición clínica.

En relación con la indicación y la administración de una dosis única en humanos, los estudios de toxicidadreproductiva se limitaron a estudios de embriotoxicidad en conejos, como especies sensibles. La tenecteplasaindujo la muerte total de la descendencia durante el periodo embrionario medio. Cuando la tenecteplasa se

18administró durante el periodo embrionario medio o final, las hembras grávidas mostraron hemorragia vaginalen el día después de la primera dosis. La mortalidad secundaria se observó 1-2 días después. No se disponede datos en el periodo fetal.

Para esta clase de proteínas recombinantes no son de esperar mutagenicidad ni carcinogenicidad y no fueronnecesarios estudios de genotoxicidad ni carcinogenicidad.

No se observó irritación local del vaso sanguíneo después de la administración intravenosa, intraarterial oparavenosa de la formulación final de tenecteplasa.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo:L-argininaÁcido fosfóricoPolisorbato 20.

Disolvente:Agua para inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Metalyse es incompatible con soluciones de dextrosa para perfusión intravenosa.

6.3 Período de validez

Período de validez del envase para la venta2 años

Solución reconstituidaSe ha demostrado una estabilidad química y física, en condiciones de uso, de 24 horas a 2-8ºC y de 8 horas a30º C.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente después de sureconstitución. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos de almacenamiento en condiciones de uso, y lascondiciones previas a la utilización son responsabilidad del usuario y, normalmente, no deben ser superioresa 24 horas a 2 - 8ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Mantener el envase en el embalaje exterior.Para las condicionesde conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Vial de vidrio tipo I de 20 ml, con tapón de goma gris recubierto (B2-42) y cierre "flip-off", conteniendopolvo para solución inyectable.Jeringa de plástico de 10 ml precargada con 8 ml de agua para inyectables para la reconstitución.Adaptador del vial estéril.Aguja de un solo uso estéril.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Metalyse debe reconstituirse añadiendo el volumen total de agua para inyectables de la jeringa precargada alvial que contiene el polvo para inyectable.

1. Asegurar que se ha elegido el tamaño del vial adecuado según el peso corporal del paciente.

Categoría de peso Volumen de Tenecteplasa Tenecteplasacorporal del paciente solución reconstituida (U) (mg)(kg) (ml)

< 60 6 6.000 30

> 60 a < 70 7 7.000 35

> 70 a < 80 8 8.000 40

> 80 a < 90 9 9.000 45

> 90 10 10.000 50

2. Verificar que el cierre del vial está todavía intacto.3. Retirar el cierre "flip-off" del vial.4. Retirar el cierre de la punta de la jeringa. Inmediatamente enroscar la jeringa precargada en eladaptador del vial e insertar el tapón del vial en el medio con la punta del adaptador.5. Añadir el agua para inyectables al interior del vial empujando el émbolo de la jeringa hacia abajolentamente para evitar la formación de espuma.6. Reconstituir agitando suavemente.7. La preparación reconstituida es una solución transparente, incolora o de color amarillo claro.Solo debe ser administrada una solución transparente y sin partículas.8. Inmediatamente antes de administrar la solución, invertir el vial con la jeringa todavía insertada, deforma que la jeringa se encuentre debajo del vial.9. Transferir el volumen adecuado de solución reconstituida de Metalyse a la jeringa, según el peso delpaciente.10. Desconectar la jeringa del adaptador del vial.11. Metalyse debe administrarse al paciente por vía intravenosa, en aproximadamente 10 segundos.No debe administrarse en un circuito que contenga dextrosa.12. Debe desecharse la solución no utilizada.

Como alternativa, la reconstitución puede realizarse con la aguja que se incluye.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Strasse 173D-55216 Ingelheim am RheinAlemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/00/169/005

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23 de febrero 2001Fecha de la última renovación de la autorización: 23 de febrero de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Metalyse 10.000 unidades. Polvo y disolvente para solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Metalyse 10.000 unidades1 vial contiene 10.000 unidades (50 mg) de tenecteplasa.1 jeringa precargada contiene 10 ml de agua para inyectables.

La solución reconstituida contiene 1.000 unidades (5 mg) de tenecteplasa por ml.

La potencia de la tenecteplasa se expresa en unidades (U), utilizando un patrón de referencia que esespecífico para tenecteplasa y no es comparable con las unidades utilizadas para otros fármacostrombolíticos.

La tenecteplasa es un activador recombinante del plasminógeno específico para la fibrina.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

El polvo es blanco o blanquecino.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Metalyse está indicado para el tratamiento trombolítico de sospecha de infarto de miocardio con elevaciónST persistente o Bloqueo reciente del Haz de Rama izquierda, en las 6 horas siguientes a la aparición de lossíntomas del infarto agudo de miocardio (IAM).

4.2 Posología y forma de administración

Metalyse debe ser prescrito por médicos expertos en la administración de tratamiento trombolítico y conmedios para monitorizar esta administración.

El tratamiento con Metalyse debe iniciarse lo antes posible, después de la aparición de los síntomas.

Metalyse debe administrarse en función del peso corporal, con una dosis máxima de 10.000 unidades (50 mgde tenecteplasa). El volumen requerido para administrar la dosis correcta puede calcularse a partir delsiguiente esquema:

Categoría de peso Tenecteplasa Tenecteplasa Volumencorporal del paciente (U) (mg) correspondiente de(kg) solución reconstituida

< 60 6.000 30 6

> 60 a < 70 7.000 35 7

> 70 a < 80 8.000 40 8

> 80 a < 90 9.000 45 9

> 90 10.000 50 10

Ver sección 6.6.: Precauciones especiales de eliminación

La dosis requerida debe administrarse como bolo intravenoso único en aproximadamente 10 segundos.

Puede utilizarse un circuito intravenoso pre-existente exclusivo para la administración de Metalyse ensolución de cloruro sódico 0.9%. Metalyse es incompatible con soluciones de dextrosa.

No debe añadirse ningún otro medicamento a la solución inyectable.

Metalyse no está recomendado para uso en niños (menores de 18 años) debido a la ausencia de datos sobreseguridad y eficacia.

Tratamiento coadyuvanteDe acuerdo con las guías actuales, debe administrarse tratamiento antitrombótico coadyuvante coninhibidores plaquetarios y anticoagulantes para el tratamiento de pacientes con infarto de miocardiocon elevación de ST.

Se ha utilizado heparina no fraccionada y enoxaparina como tratamiento antitrombótico coadyuvanteen ensayos clínicos con Metalyse.

Debe iniciarse el tratamiento con ácido acetilsalicílico lo antes posible tras la presentación de lossíntomas y debe continuarse durante toda la vida a menos que esté contraindicado.

4.3 Contraindicaciones

Como el tratamiento trombolítico se asocia a un mayor riesgo de hemorragia, Metalyse está contraindicadoen las siguientes situaciones:

Trastorno hemorrágico significativo actual o durante los últimos 6 meses-Pacientes en tratamiento anticoagulante oral simultáneo (INR > 1,3)-Historia de lesión del sistema nervioso central (por ej., neoplasma, aneurisma, cirugía intracraneal o-espinal)Diátesis hemorrágica conocida-Hipertensión no controlada grave-Cirugía mayor, biopsia de un órgano parenquimatoso o traumatismo significativo durante los últimos 2-meses (incluyendo cualquier traumatismo asociado con el IAM actual)Traumatismo reciente de la cabeza o el cráneo-Reanimación cardiopulmonar prolongada (> 2 minutos) durante las últimas 2 semanas-Pericarditis aguda y/o endocarditis bacteriana subaguda-Pancreatitis aguda-

23Disfunción hepática grave, incluyendo fallo hepático, cirrosis, hipertensión portal (varices esofágicas)-y hepatitis activaUlcera péptica activa-Aneurisma arterial y malformación arterial/venosa conocida-Neoplasma con riesgo aumentado de hemorragia-Cualquier historia conocida de ictus hemorrágico o ictus de origen desconocido-Historia conocida de ictus isquémico o ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores-Demencia-Hipersensibilidad al principio activo tenecteplasa o a alguno de los excipientes-

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

HemorragiaDurante el tratamiento con Metalyse la complicación más común detectada es la hemorragia. Puedecontribuir a esta hemorragia la administración concomitante de heparina como anticoagulante. Como duranteel tratamiento con Metalyse se produce lisis de fibrina, puede producirse hemorragia en el sitio de punciónreciente. Por lo tanto, el tratamiento trombolítico requiere cuidadosa atención de todos los posibles puntos dehemorragia (incluyendo puntos de inserción de catéteres, puntos de punción arterial o venosa, zonas de cortey sitios de punción con aguja). Durante el tratamiento con Metalyse debe evitarse el uso de catéteres rígidos,las inyecciones intramusculares y la manipulación innecesaria del paciente.

Las hemorragias observadas con mayor frecuencia se produjeron en el sitio de inyección, y ocasionalmentese observó hemorragia genitourinaria y gingival.

Si se produce una hemorragia grave, en particular hemorragia cerebral, debe suspenderse de inmediato laadministración simultánea de heparina. Debe considerarse la administración de protamina si se haadministrado heparina durante las 4 horas precedentes al inicio de la hemorragia. En los pocos pacientes queno respondan a estas medidas conservadoras, puede estar indicada una administración cautelosa deperfusiones. Debe considerarse la perfusión de crioprecipitados, plasma fresco congelado y plaquetas, conuna reevaluación clínica y de laboratorio después de cada administración. Con la perfusión decrioprecipitados es deseable obtener un nivel de fibrinógeno de 1g/l. Los fármacos antifibrinolíticos estarándisponibles como última alternativa. En las siguientes condiciones el riesgo del tratamiento con Metalysepuede verse incrementado y debe ponderarse frente a los beneficios previstos:

Presión arterial sistólica > 160 mm Hg-Enfermedad cerebrovascular-Hemorragia gastrointestinal o genitourinaria reciente (durante los últimos 10 días)-Elevada probabilidad de trombo cardiaco en el ventrículo izquierdo, por ej., estenosis mitral con-fibrilación auricularCualquier inyección intramuscular reciente conocida (durante los últimos 2 días)-Edad avanzada, por ej., mayor de 75 años-Bajo peso corporal < 60 kg.-

ArritmiasLa trombolisis coronaria puede dar lugar a arritmias asociadas a la reperfusión. Se recomienda tenerdisponible un tratamiento antiarrítmico para la bradicardia y/o taquiarritmia ventricular (marcapasos,desfibrilador) cuando se administre Metalyse.

Antagonistas GPIIb/IIIaEl uso concomitante de antagonistas GPIIb/IIIa aumenta el riesgo de hemorragia.

Re-administraciónDebido a que hasta la fecha no se dispone de experiencia en la re-administración de Metalyse, ésta no estárecomendada. Sin embargo, no se ha observado formación de anticuerpos a tenecteplasa. Si se produce unareacción anafilactoide, debe interrumpirse inmediatamente la inyección y debe iniciarse un tratamientoadecuado. En cualquier caso, no debe re-administrarse la tenecteplasa antes de la valoración de los factoreshemostáticos tales como, el fibrinógeno, el plasminógeno y la 2-antiplasmina.

24Intervención coronaria percutánea (ICP) primariaSi la ICP primaria está planificada según las guías actuales de tratamiento, no debe administrarse Metalysecomo en el estudio ASSENT-4 PCI (ver sección 5.1).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacción con Metalyse y los medicamentos administradoshabitualmente en pacientes con IAM. No obstante, el análisis de datos de más de 12.000 pacientes tratadosdurante las Fases I, II y III no reveló interacciones clínicas importantes con medicamentos utilizadoshabitualmente en pacientes con IAM y administrados simultáneamente con Metalyse.

Los medicamentos que afectan a la coagulación o aquellos que alteran la función plaquetaria (p.ej.ticlopidina, clopidogrel, heparinas de bajo peso molecular (LMWH)) pueden aumentar el riesgo dehemorragia antes, durante o después del tratamiento con Metalyse.

El uso concomitante de antagonistas GPIIb/IIIa aumenta el riesgo de hemorragia.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de experiencia en el uso de tenecteplasa en mujeres embarazadas. Debido a que los estudiosen animales han demostrado un riesgo elevado de hemorragia vaginal posiblemente de la placenta y riesgode pérdida de embarazo (ver también sección 5.3), debe valorarse el beneficio del tratamiento frente a losriesgos potenciales que pueden agravar una situación aguda que suponga un riesgo para la vida.

Se desconoce si la tenecteplasa se excreta en la leche materna. La leche materna debe desecharse durante lasprimeras 24 horas después del tratamiento trombolítico.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8 Reacciones adversas

La hemorragia es una reacción adversa muy frecuente asociada al uso de la tenecteplasa. El tipo dehemorragia es principalmente superficial en el sitio de inyección. Frecuentemente se han observado casos deequimosis que, normalmente, no requieren ninguna acción específica. Se han descrito muerte e incapacidadpermanente en pacientes que han presentado ictus (incluyendo hemorragia intracraneal) y otros episodiosgraves de hemorragia.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente según sugravedad: Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, < 1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras(>1/10.000, < 1/1.000), muy raras (<1/10.000).

Trastornos del sistema inmunológicoPoco frecuentes: Reacciones anafilactoides (incluyendo exantema, urticaria, broncoespasmo, edema

Trastornos del sistema nerviosoPoco frecuentes: Hemorragia intracraneal (como hemorragia cerebral, hematoma cerebral, ictus

Trastornos ocularesMuy raros: Hemorragia en el ojo

Trastornos cardíacosMuy frecuentes: La aparición de arritmias de reperfusión (como asistolia, arritmia idioventricularRaros: Hemopericardio

Trastornos vascularesMuy frecuentes: Hemorragia

Poco frecuentes: Embolia (embolización trombótica)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Frecuentes: EpistaxisPoco frecuentes: Hemorragia pulmonar

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: Hemorragia gastrointestinal (como hemorragia gástrica, úlcera gástrica sangrante,Poco frecuentes: Hemorragia retroperitoneal (como hematoma retroperitoneal)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: Equimosis

Trastornos renales y urinariosFrecuentes: Hemorragia urogenital (como hematuria, hemorragia en el tracto urinario)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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