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MIDAZOLAM B. BRAUN 5 mg/ml solucion inyectable, 20 ampollas de 10 ml

B. BRAUN MELSUNGEN AG

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1 NOMBRE DEL MEDICAMENTOMidazolam B. Braun 5 mg/ml Solución inyectable EFG

2 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución (=1 ampolla) contiene: 5 mg de midazolam3 ml de solución (= 1 ampolla) contiene: 15 mg de midazolamhidrocloruro10 ml de solución (= 1 ampolla) contiene: 50 mg de midazolamhidrocloruro

Excipientes: sodio 2,2 mg/mlPara la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3 FORMA FARMACÉUTICASolución inyectableSolución acuosa transparente, incolora(pH 2,9 -3,7)

4 DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasMidazolam B. Braun es un medicamento inductor del sueño, de acción corta, que estáindicado para:

En los adultosSEDACIÓN CONSCIENTE antes y durante intervenciones diagnósticas oterapéuticas, con o sin anestesia local.ANESTESIA­ Premedicación antes de la inducción de la anestesia.­ Inducción de la anestesia.­ Como componente de sedación en la anestesia asociada.SEDACIÓN EN LAS UNIDADES DE CUIDADOS INTENSIVOS

En los niñosSEDACIÓN CONSCIENTE antes y durante intervenciones diagnósticas oterapéuticas, con o sin anestesia local.ANESTESIA­ Premedicación antes de la inducción de la anestesia.

SEDACIÓN EN LAS UNIDADES DE CUIDADOS INTENSIVOS

4.2 Posología y forma de administración

POSOLOGÍA HABITUALMidazolam es un potente agente sedante que requiere ajuste de la dosis y unaadministración lenta. Se recomienda encarecidamente adaptar la dosis a fin de obtener sinproblemas el grado deseado de sedación según las necesidades clínicas, el estado físico, laedad y la medicación concomitante. En los adultos mayores de 60 años, los pacientesdebilitados o con enfermedad crónica, y los pacientes pediátricos, la dosis deberádeterminarse con precaución y deberán tenerse en cuenta los factores de riesgorelacionados con cada paciente. En la siguiente tabla se proporcionan las posologíashabituales. Se facilitan más detalles en el texto situado a continuación de la tabla.

Indicación Adultos < 60 años Adultos 60 años / Pacientes pediátricosSedación intravenoso intravenoso intravenosoconsciente Dosis inicial: 2 - 2,5 Dosis inicial: 0,5 - 1 mg en pacientes dePremedicación de intramuscular intramuscular rectal en pacientes > 6la anestesia 0,07 - 0,1 mg/kg 0,025 - 0,05 mg/kg mesesInducción de la intravenoso intravenosoanestesia 0,15 - 0,2 mg/kg 0,1 - 0,2 mg/kgComponente de intravenoso intravenososedación en la Dosis intermitentes Dosis inferiores a lasanestesia de 0,03 - 0,1 mg/kg o recomendadas para losasociada perfusión continua de adultos < 60 añosSedación en la Intravenoso Intravenoso en reciénIndicación Adultos < 60 años Adultos 60 años / Pacientes pediátricosUnidad de Dosis de carga: 0,03 - 0,3 mg/kg, en incrementos de nacidos < 32 semanas deCuidados 1 - 2,5 mg edad gestacionalIntensivos (UCI) Dosis de mantenimiento: 0,03 - 0,2 mg/kg/h 0,03 mg/kg/h

POSOLOGÍA PARA LA SEDACIÓN CONSCIENTEPara la sedación consciente antes de una intervención diagnóstica o quirúrgica, seadministra midazolam por vía intravenosa. La dosis debe individualizarse y ajustarse, yno debe administrarse en una inyección rápida ni en un bolo único. El inicio de lasedación puede variar individualmente, dependiendo del estado físico del paciente y lascircunstancias detalladas de la posología (por ejemplo, la velocidad de administración, lacantidad de dosis). Si es necesario, posteriormente pueden administrarse dosis, según lanecesidad individual. El inicio del efecto se produce aproximadamente 2 minutos despuésde la inyección. El efecto máximo se obtiene aproximadamente en 5 a 10 minutos.

AdultosLa inyección intravenosa de midazolam debe administrarse lentamente, a una velocidadde aproximadamente 1 mg cada 30 segundos. En los adultos menores de 60 años, la dosisinicial es de 2 a 2,5 mg, administrada 5 a 10 minutos antes del comienzo de laintervención. Si es necesario, pueden administrarse dosis adicionales de 1 mg. Se haobservado que las dosis totales medias varían de 3,5 a 7,5 mg. Por lo general, no esnecesaria una dosis superior a 5 mg. En los adultos mayores de 60 años, o en los pacientesdebilitados o con enfermedad crónica, comenzar administrando una dosis de 0,5 a 1 mg.Si es necesario, pueden administrarse dosis adicionales de 0,5 a 1 mg. Por lo general, noes necesaria una dosis superior a 3,5 mg.

Pacientes pediátricosAdministración intravenosa: La dosis de midazolam deberá ajustarse lentamente, hastaalcanzar el efecto clínico deseado. La dosis inicial de midazolam deberá administrarsedurante 2 a 3 minutos. Antes de iniciar una intervención o de repetir una dosis, se debenesperar otros 2 a 5 minutos para evaluar completamente el efecto sedante. Si se precisamás sedación, continuar ajustando la dosis con pequeños incrementos, hasta que sealcance el grado adecuado de sedación. Los lactantes y los niños menores de 5 añospueden necesitar dosis considerablemente mayores (mg/kg) que los niños de mayor edady los adolescentes.

Pacientes pediátricos menores de 6 meses: Los pacientes pediátricos menores de 6·meses son especialmente vulnerables a la obstrucción de las vías respiratorias y lahipoventilación. Por esta razón, no se recomienda el empleo para la sedaciónconsciente en los niños menores de 6 meses.Pacientes pediátricos de 6 meses a 5 años de edad: Dosis inicial de 0,05 a 0,1 mg/kg.·Puede ser necesaria una dosis de hasta 0,6 mg/kg para alcanzar el criterio devaloración deseado, pero la dosis total no deberá ser superior a 6 mg. Con las dosismás altas puede asociarse una sedación prolongada y el riesgo de hipoventilación.Pacientes pediátricos de 6 a 12 años: Dosis inicial de 0,025 a 0,05 mg/kg. Puede ser·necesaria una dosis total de hasta 0,4 mg/kg, hasta un máximo de 10 mg. Con lasdosis más altas pueden asociarse sedación prolongada y riesgo de hipoventilación.Pacientes pediátricos de 12 a 16 años: Deberán dosificarse como los adultos.·Administración por vía rectal: La dosis total de midazolam varía generalmente entre 0,3 y0,5 mg/kg. La administración rectal de la solución de la ampolla se realiza mediante unaplicador de plástico fijado en el extremo de la jeringa. Si el volumen que se va aadministrar es demasiado pequeño, puede añadirse agua hasta un volumen total de 10 ml.La dosis total deberá administrarse de una vez y debe evitarse la administración rectalrepetida. No se recomienda el empleo en los niños menores de 6 meses, ya que los datosdisponibles en esta población son limitados.Administración por vía intramuscular: Las dosis empleadas varían entre 0,05 y 0,15mg/kg. Por lo general, no es necesaria una dosis superior a 10,0 mg. Esta vía deberáemplearse sólo en casos excepcionales. Deberá preferirse la administración por vía rectal,ya que la inyección intramuscular es dolorosa.En los pacientes pediátricos con un peso inferior a 15 kg, no se recomiendan lassoluciones de midazolam con concentraciones superiores a 1 mg/ml. Las concentracionesmás altas deberán diluirse a 1 mg/ml.

POSOLOGÍA PARA LA ANESTESIA

PREMEDICACIÓNLa premedicación con midazolam, administrada poco antes de una intervención, producesedación (inducción de sueño o somnolencia y alivio de la aprensión) y una alteraciónpreoperatoria de la memoria. Midazolam también puede administrarse asociado aanticolinérgicos. Para esta indicación, midazolam deberá administrarse por víaintramuscular, en la profundidad de una masa muscular grande, 20 a 60 minutos antes dela inducción de la anestesia o, preferiblemente, por medio de la vía rectal en los niños(véase más adelante). Es imprescindible la observación adecuada del paciente después dela administración de la premedicación, ya que la sensibilidad interindividual varía ypueden producirse síntomas de sobredosis.

AdultosPara la sedación preoperatoria y para alterar la memoria de los sucesos preoperatorios, ladosis recomendada para los adultos de estado físico I y II de ASA y los menores de 60años es de 0,07 a 0,1 mg/kg, administrados por vía intramuscular. La dosis debe reducirsee individualizarse si se administra midazolam a adultos mayores de 60 años, o a pacientesdebilitados o con enfermedad crónica. Se recomienda una posología de 0,025 a 0,05mg/kg, administrados por vía intramuscular. La dosis habitual es de 2 a 3 mg.

Pacientes pediátricosAdministración por vía rectal: La dosis total de midazolam, que generalmente varía de 0,3a 0,5 mg/kg, deberá administrarse 15 a 30 minutos antes de la inducción de la anestesia.La administración rectal de la solución de la ampolla se realiza mediante un aplicador deplástico fijado en el extremo de la jeringa. Si el volumen que se va a administrar esdemasiado pequeño, puede añadirse agua hasta un volumen total de 10 ml.Administración por vía intramuscular: Como la inyección intramuscular es dolorosa, estavía sólo deberá emplearse en casos excepcionales. Deberá preferirse la vía rectal. Sinembargo, se ha comprobado que una dosis de 0,08 a 0,2 mg/kg de midazolam,administrada por vía intramuscular, es eficaz e inocua. En los pacientes pediátricos de 1 a15 años, se requieren dosis proporcionalmente superiores a las de los adultos, en relacióncon el peso corporal.No se recomienda el empleo en los niños menores de 6 meses, ya que los datosdisponibles en esta población son limitados.En los pacientes pediátricos con un peso inferior a 15 kg, no se recomiendan lassoluciones de midazolam con concentraciones superiores a 1 mg/ml. Las concentracionesmás altas deberán diluirse a 1 mg/ml.

INDUCCIÓN

AdultosSi se emplea midazolam para la inducción de la anestesia antes de que se hayanadministrado otros agentes anestésicos, la respuesta individual es variable. La dosisdeberá ajustarse hasta alcanzar el efecto deseado, según la edad y el estado clínico delpaciente. Si se emplea midazolam antes o asociado a otros fármacos administrados por víaintravenosa o por inhalación para la inducción de la anestesia, la dosis inicial de cadafármaco deberá reducirse significativamente. El grado deseado de anestesia se alcanzamediante un ajuste de la dosis gradual. La dosis de inducción por vía intravenosa demidazolam deberá administrarse lentamente, en incrementos. Cada incremento nosuperior a 5 mg deberá administrarse durante 20 a 30 segundos, permitiendo 2 minutosentre un incremento y el siguiente.En los adultos menores de 60 años, por lo general, una dosis intravenosa de 0,15 a·0,2 mg/kg suele ser suficiente. En adultos no premedicados, menores de 60 años, ladosis puede ser más alta (0,3 a 0,35 mg/kg, por vía intravenosa.). Si es necesario parauna inducción completa, pueden emplearse incrementos de aproximadamente el 25%de la dosis inicial del paciente. En cambio, la inducción puede completarse conanestésicos inhalados. En casos resistentes, para la inducción puede emplearse unadosis total de hasta 0,6 mg/kg; sin embargo, estas dosis más altas pueden prolongar larecuperación.En los adultos mayores de 60 años, o en los pacientes debilitados o con enfermedad·crónica, la dosis es de 0,1 a 0,2 mg/kg administrados por vía intravenosa. Por logeneral, los adultos no premedicados, mayores de 60 años, requieren una dosis másalta de midazolam para la inducción; se recomienda una dosis inicial de 0,15 a 0,3mg/kg. Por lo general, los pacientes no premedicados, con una enfermedad sistémicagrave o con otra condición debilitante, necesitan menos midazolam para lainducción. Habitualmente, una dosis inicial de 0,15 a 0,25 mg/kg será suficiente.

MINISTERIOCOMPONENTE DE SEDACIÓN EN LA ANESTESIA COMBINADA

AdultosMidazolam puede administrarse como componente de sedación en la anestesia combinadamediante dosis bajas intravenosas intermitentes (entre 0,03 y 0,1 mg/kg) o perfusióncontinua de midazolam por vía intravenosa (de 0,03 a 0,1 mg/kg/h), normalmenteasociada a analgésicos. La dosis y los intervalos entre las dosis varían según la reacciónindividual del paciente.En adultos mayores de 60 años, o en los pacientes debilitados o con enfermedad crónica,se necesitarán dosis de mantenimiento menores.

SEDACIÓN EN LAS UNIDADES DE CUIDADOS INTENSIVOSEl grado deseado de sedación se logra mediante el ajuste gradual de la dosis demidazolam, seguido de perfusión continua o bolo intermitente, según las necesidadesclínicas, el estado físico, la edad y la medicación concomitante (ver sección 4.5).

AdultosDosis de carga intravenosa: Deberán administrarse de 0,03 a 0,3 mg/kg con lentitud enincrementos. Cada incremento de 1 a 2,5 mg deberá inyectarse durante 20 a 30 segundos,permitiendo dos minutos entre un incremento y el siguiente. En los pacienteshipovolémicos, hipotérmicos o con vasoconstricción, la dosis de carga deberá reducirse uomitirse. Si se administra midazolam con analgésicos potentes, estos deberánadministrarse primero, para que los efectos de sedación de midazolam se puedan ajustarde manera inocua, por encima de la sedación causada por el analgésico.Dosis de mantenimiento por vía intravenosa: Las dosis pueden variar entre 0,03 y 0,2mg/kg/h. En los pacientes hipovolémicos, hipotérmicos o con vasoconstricción, la dosisde mantenimiento deberá reducirse. El grado de sedación deberá evaluarse conregularidad. Con la sedación prolongada, puede producirse tolerancia y es posible que ladosis tenga que aumentarse.

Pacientes pediátricos mayores de 6 mesesEn los pacientes pediátricos intubados y ventilados, deberá administrarse una dosis decarga de 0,05 a 0,2 mg/kg, por vía intravenosa, lentamente, durante por lo menos 2 a 3minutos, para establecer el efecto clínico deseado. Midazolam no debe administrarsecomo una dosis intravenosa rápida. Después de la dosis de carga se administra unaperfusión intravenosa continua, a una velocidad de 0,06 a 0,12 mg/kg/h (1 a 2microgramos/kg/min). La velocidad de perfusión puede aumentarse o disminuirse(generalmente en el 25% de la velocidad de perfusión inicial o posterior) según senecesite, o pueden administrarse dosis complementarias de midazolam por víaintravenosa, para aumentar o mantener el efecto deseado.Si se inicia una perfusión con midazolam en pacientes comprometidoshemodinámicamente, la dosis de carga habitual deberá ajustarse en pequeños incrementosy se deberá vigilar la inestabilidad hemodinámica del paciente, por ejemplo, lahipotensión. Estos pacientes también son vulnerables a los efectos depresoresrespiratorios de midazolam, y requieren una vigilancia meticulosa de la frecuenciarespiratoria y de la saturación de oxígeno.

Recién nacidos y niños de hasta 6 mesesMidazolam deberá administrarse como perfusión intravenosa continua, comenzando con0,03 mg/kg/h (0,5 microgramos/kg/min) en los recién nacidos con una edad gestacional <32 semanas, ó 0,06 mg/kg/h (1 microgramo/kg/min) en los recién nacidos con una edadgestacional de > 32 semanas y en los niños de hasta seis meses.En los niños prematuros, los recién nacidos y los niños de hasta seis meses, no serecomiendan las dosis de carga por vía intravenosa; en cambio, la perfusión se puedeadministrar con mayor rapidez en las primeras horas, para establecer unasconcentraciones terapéuticas en plasma. La velocidad de perfusión se deberá reevaluarmeticulosamente y con frecuencia, sobre todo después de las primeras 24 horas, a fin deadministrar la dosis eficaz más baja posible y reducir la posibilidad de acumulación delfármaco.Se requiere una vigilancia cuidadosa de la frecuencia respiratoria y de la saturación deoxígeno.En los niños prematuros, los recién nacidos y en pacientes pediátricos con un peso inferiora 15 kg, no se recomiendan las soluciones de midazolam con concentraciones superiores a1 mg/ml. Las concentraciones más altas deberán diluirse a 1 mg/ml.

4.3 Contraindicaciones- hipersensibilidad a midazolam, benzodiazepinas o a cualquiera de los excipientes- sedación consciente en pacientes con insuficiencia respiratoria grave o depresiónrespiratoria aguda.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoMidazolam deberá emplearse sólo si se dispone de equipos de reanimación adecuadospara la edad y el tamaño de los pacientes, ya que la administración de midazolam por víaintravenosa puede deprimir la contractilidad cardiaca y causar apnea. En raras ocasionesse han producido episodios cardiorrespiratorios graves, que han consistido en depresiónrespiratoria, apnea, paro respiratorio y/o paro cardiaco. Es más probable que estosincidentes, que ponen en peligro la vida del paciente, se produzcan cuando la inyección seadministra demasiado rápido o si se administra una dosis alta. Los pacientes pediátricosmenores de 6 meses son especialmente vulnerables a la obstrucción de las víasrespiratorias y a la hipoventilación; por lo tanto, el ajuste la dosis, con pequeñosincrementos, según el efecto clínico, y la vigilancia de la saturación de oxígeno yfrecuencia respiratoria son fundamentales.Es imprescindible la observación adecuada del paciente si se emplea midazolam para lapremedicación, ya que la sensibilidad interindividual varía y pueden producirse síntomasde sobredosis.Deberá tenerse una precaución especial si se administra midazolam a pacientes de altoriesgo:Adultos mayores de 60 años.·Pacientes con enfermedad crónica o debilitados, por ejemplo:·­ Pacientes con insuficiencia respiratoria crónica.­ Pacientes con insuficiencia renal crónica, disfunción hepática o disfuncióncardíaca.­ Pacientes pediátricos, especialmente los que padecen inestabilidadcardiovascular.Estos pacientes de alto riesgo requieren dosificaciones más bajas (ver sección 4.2), y seles deberá vigilar continuamente para ver si hay signos precoces de alteraciones de lasfunciones vitales.Las benzodiazepinas deberán emplearse con precaución en los pacientes con antecedentesde abuso de alcohol o drogas.Como con cualquier sustancia con propiedades depresoras del sistema nervioso central(SNC) y/o de relajación muscular, debe tenerse una precaución especial si se administramidazolam a un paciente con miastenia grave.ToleranciaSe ha comunicado cierta pérdida de la eficacia cuando se empleó midazolam comosedación prolongada en las unidades de cuidados intensivos (UCI).DependenciaSi se emplea midazolam durante un tiempo prolongado en la UCI, deberá tenerse encuenta que puede aparecer una dependencia física al fármaco. El riesgo de dependenciaaumenta con la dosis y la duración del tratamiento.

Síntomas de abstinenciaDurante el tratamiento prolongado con midazolam en la UCI, puede aparecer dependenciafísica. Por lo tanto, la finalización abrupta del tratamiento se acompañará de síntomas deabstinencia, que pueden ser los siguientes: cefaleas, dolor muscular, ansiedad, tensión,intranquilidad, confusión, irritabilidad, insomnio de rebote, cambios de humor,alucinaciones y convulsiones. Puesto que el riesgo de los síntomas de abstinencia esmayor después de la suspensión abrupta del tratamiento, se recomienda disminuir lasdosis gradualmente.AmnesiaMidazolam causa amnesia anterógrada (con frecuencia, este efecto es muy deseable ensituaciones como antes de intervenciones quirúrgicas y de diagnóstico, o durante lasmismas), cuya duración está directamente relacionada con la dosis administrada. Laamnesia prolongada puede plantear problemas en los pacientes ambulatorios, que sonprogramados para el alta después de la intervención. Después de recibir midazolam porvía parenteral, se deberá dar de alta a los pacientes del hospital o del consultorio, sólo sivan acompañados de alguien que los atienda.Reacciones paradójicasCon midazolam se ha comunicado la presentación de reacciones paradójicas, comoagitación, movimientos involuntarios (incluso convulsiones tonicoclónicas y tembloresmusculares), hiperactividad, hostilidad, reacción de rabia, agresividad, excitaciónparoxística y ataques. Estas reacciones pueden producirse con dosis altas y/o si lainyección se administra rápidamente. La incidencia más alta de tales reacciones se hadescrito en los niños y ancianos.Eliminación retardada del midazolamLa eliminación de midazolam puede estar alterada en los pacientes que recibencompuestos que inhiben o inducen el CYP3A4 (ver sección 4.5).La eliminación de midazolam también puede estar retrasada en los pacientes condisfunción hepática, gasto cardíaco bajo y en recién nacidos (ver sección 5.2).Niños prematuros y recién nacidosDebido a un mayor riesgo de apnea, se aconseja suma precaución al sedar a los pacientesprematuros o aquellos que lo han sido. Se requiere una vigilancia cuidadosa de lafrecuencia respiratoria y de la saturación de oxígeno. En la población neonatal deberáevitarse la inyección rápida.Los recién nacidos tienen una función orgánica reducida o inmadura, y también sonvulnerables a los efectos respiratorios profundos y/o prolongados del midazolam.En los pacientes pediátricos con inestabilidad cardiovascular se han comunicadoacontecimientos hemodinámicos adversos; en esta población deberá evitarse laadministración intravenosa rápida.

Midazolam B. Braun 5 mg/ml contiene 2,2 mg de sodio por mililitro. Por laadministración de grandes cantidades de solución (p. ej. más de 10,2 ml correspondientesa más de 1 mmol de sodio) esto deberá ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobresen sodio.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónEl metabolismo del midazolam es mediado casi exclusivamente por la isoenzimaCYP3A4 del citocromo P450 (CYP450). Los inhibidores del CYP3A4 (ver sección 4.4) ylos inductores, aunque también otros principios activos (ver más adelante) pueden causarinteracciones fármaco-fármaco con midazolam.Puesto que midazolam sufre un efecto significativo de primer paso, en teoría, el fármacoadministrado por vía parenteral se vería menos afectado por interacciones metabólicas ylas consecuencias clínicas importantes serían limitadas.

Itraconazol, fluconazol y ketoconazolLa administración concomitante de midazolam por vía oral y algunos antimicóticosazólicos (itraconazol, fluconazol, ketoconazol) aumentó considerablemente lasconcentraciones plasmáticas de midazolam y prolongó su semivida de eliminación, lo quecausó una alteración importante de las pruebas psicosedantes. Las semividas deeliminación aumentaron de 3 a 8 horas, aproximadamente.Cuando se administró una dosis única en bolo de midazolam, para una sedación de cortaduración, el efecto del fármaco no se potenció ni se prolongó hasta un grado clínicamentesignificativo por itraconazol; por lo tanto, no se requiere una reducción de la posología.Sin embargo, la administración de dosis altas o de perfusiones prolongadas de midazolama pacientes que reciben itraconazol, fluconazol o ketoconazol, por ejemplo, en cuidadosintensivos, puede producir unos efectos hipnóticos de larga duración, un posible retrasode la recuperación y una posible depresión respiratoria que, por tanto, requiere ajustes dela dosis.

Verapamilo y diltiazemNo se dispone de ningún estudio de interacción in vivo entre midazolam por víaintravenosa, y verapamilo o diltiazem.Sin embargo, como se esperaba, la farmacocinética del midazolam por vía oral varió deuna manera clínicamente significativa al asociarse a estos antagonistas de los canales decalcio. De manera notoria, se obtuvo un valor de casi el doble de la semivida y de laconcentración plasmática máxima, lo que lleva a una fuerte disminución del rendimientode las pruebas de coordinación y función cognitiva, al mismo tiempo que produce unasedación profunda. Si se emplea midazolam por vía oral, generalmente se recomienda unajuste de la dosificación. Aunque no se espera una interacción clínicamente significativacon el midazolam empleado para una sedación de corta duración, debe tenerse cuidado sise administra midazolam por vía intravenosa, simultáneamente a verapamilo o diltiazem.Antibióticos macrólidos: Eritromicina y claritromicinaLa administración concomitante de midazolam por vía oral, y eritromicina oclaritromicina aumentó significativamente el área bajo de la curva de midazolam,aproximadamente al cuádruple, y la semivida de eliminación de midazolam aumentó amás del doble, dependiendo del estudio. Se han observado cambios manifiestos en laspruebas psicomotoras; se aconseja ajustar las dosis de midazolam, si se administran porvía oral, debido a un retraso significativo de la recuperación.Al administrar dosis únicas en bolo de midazolam, para una sedación de corta duración, elefecto del fármaco no se potenció ni se prolongó hasta un grado clínicamente significativopor la eritromicina, aunque se registró una disminución significativa del aclaramientoplasmático. Deben tomarse precauciones si se administra midazolam por vía intravenosa,concomitantemente con eritromicina o claritromicina. No se ha demostrado ningunainteracción clínicamente significativa entre midazolam y otros antibióticos macrólidos.

Cimetidina y ranitidinaLa administración concomitante de cimetidina (a dosis iguales o superiores a 800 mg/día)y midazolam por vía intravenosa aumentó ligeramente la concentración plasmática, enestado de equilibrio, de midazolam, lo que posiblemente podría llevar a un retraso de larecuperación, mientras que la administración concomitante de ranitidina no produjoningún efecto. La cimetidina y la ranitidina no afectaron a la farmacocinética delmidazolam administrado por vía oral. Estas datos indican que puede administrarsemidazolam por vía intravenosa con las dosis habituales de cimetidina (es decir, 400mg/día) y ranitidina, sin un ajuste de la dosis.

SaquinavirLa administración concomitante de una dosis única, por vía intravenosa, de 0,05 mg/kg demidazolam después de 3 o 5 días de administración de saquinavir (1200 mg cada 8 horas)a 12 voluntarios sanos disminuyó el aclaramiento de midazolam en un 56% y aumentó lasemivida de eliminación de 4,1 a 9,5 horas. Sólo los efectos subjetivos de midazolam(escalas analógicas visuales con el elemento "efecto total del fármaco") se intensificaroncon saquinavir.Por lo tanto, puede administrarse una dosis única en bolo de midazolam, por víaintravenosa, asociado a saquinavir. No obstante, durante una perfusión prolongada demidazolam, se recomienda una reducción total de la dosis para evitar la recuperaciónretardada (ver sección 4.4).

Otros inhibidores de la proteasa: ritonavir, indinavir, nelfinavir y amprenavirNo se dispone de ningún estudio de interacción in vivo entre midazolam por víaintravenosa y otros inhibidores de la proteasa. Si se tiene en cuenta que el saquinavir tienela potencia inhibitoria del CYP3A4 más débil de todos los inhibidores de la proteasa, elmidazolam deberá reducirse sistemáticamente durante una perfusión prolongada si seadministra asociado a otros inhibidores de la proteasa distintos de saquinavir.

Depresores del SNCOtros fármacos sedantes pueden potenciar los efectos del midazolam.Entre las clases farmacológicas de depresores del SNC se cuentan los opiáceos (si seemplean como analgésicos, antitusivos o tratamientos sustitutivos), los antipsicóticos,otras benzodiazepinas usadas como ansiolíticos o hipnóticos, el fenobarbital, los

MINISTERIOandidepresivos sedantes, los antihistamínicos y sustancias activas antihipertensivas deacción central.Si se asocia midazolam a otras sustancias activas sedantes, deberá tenerse en cuenta unasedación adicional.Además, en caso de tratamiento concomitante con opiáceos, fenobarbital obenzodiazepinas, deberá vigilarse sobre todo un aumento adicional de la depresiónrespiratoria.El alcohol puede potenciar de manera manifiesta el efecto sedante del midazolam. Encaso de administración de midazolam, deberá evitarse rigurosamente la ingesta dealcohol.

Hierba de San JuanEl empleo prolongado de hierbas medicinales que contienen la hierba de San Juan(Hypericum perforatum) lleva a una disminución de la concentración plasmática demidazolam mediante la inducción selectiva del CYP3A4. Esto puede llevar a undebilitamiento de la actividad terapéutica del midazolam. Después de la administraciónintravenosa, este efecto es considerablemente menos pronunciado que después del empleode midazolam por vía oral.

Otras interaccionesLa administración intravenosa de midazolam disminuye la concentración alveolar mínima(CAM) de los anestésicos administrados por inhalación que se requieren para la anestesiageneral.

4.6 Embarazo y lactanciaNo se dispone de datos suficientes sobre el midazolam para evaluar su seguridad duranteel embarazo. Los estudios realizados en animales no indican un efecto teratógeno; sinembargo, se ha observado fetotoxicidad, como con otras benzodiazepinas. No se disponede información sobre embarazos expuestos correspondiente a los dos primeros trimestresde embarazo.Se ha comunicado que la administración de dosis altas de midazolam en el últimotrimestre del embarazo, durante el parto o si se emplea como agente de inducción de laanestesia para la intervención cesárea, produce reacciones adversas en la madre o en elfeto (riesgo de inhalación en la madre, irregularidades en la frecuencia cardíaca del feto,hipotonía, mala succión, hipotermia y depresión respiratoria en el recién nacido).Además, los niños nacidos de madres que han recibido benzodiazepinas de maneracrónica durante la última etapa del embarazo pueden haber desarrollado una dependenciafísica y pueden tener algún riesgo de presentar síntomas de abstinencia en el períodoposnatal.En consecuencia, no deberá emplearse midazolam durante el embarazo, a menos que seaclaramente necesario. Es preferible evitar su empleo para la intervención cesárea.Deberá tenerse en cuenta el riesgo para el recién nacido en caso de administración demidazolam para cualquier intervención quirúrgica en la proximidad del término delembarazo.Midazolam pasa en pequeñas cantidades a la leche materna. Se deberá aconsejar a lasmadres en período de lactancia que interrumpan la lactancia materna durante 24 horasdespués de la administración de midazolam.4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasLa sedación, la amnesia, la alteración de la atención y la alteración de la función muscularpueden afectar de manera adversa a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Antesde recibir midazolam, deberá advertirse al paciente que no conduzca un vehículo ni utilicemáquinas hasta que se haya recuperado completamente. El médico deberá decidir cuandoestas actividades se pueden reanudar. Se recomienda que el paciente esté acompañadocuando vuelva a casa después del alta.

4.8 Reacciones adversasLas frecuencias de las reacciones adversas se definen de la siguiente forma:muy raras: < 1/10.000 de los pacientes tratados, incluyendo notificaciones aisladasSe han comunicado las siguientes reacciones adversas (muy raras) cuando se inyectamidazolam:

Trastornos del sistema inmunológicoReacciones de hipersensibilidad generalizada: reacciones cutáneas, reaccionescardiovasculares, broncoespasmo, shock anafiláctico.

Trastornos psiquiátricos

Confusión, euforia, alucinaciones.Se ha comunicado la presentación de reacciones paradójicas, como agitación,hiperactividad, hostilidad, reacción de rabia, agresividad, excitación paroxística y ataques,especialmente en niños y ancianos.

Trastornos del sistema nerviosoSomnolencia y sedación prolongada, disminución del estado de alerta, fatiga, cefalea,mareos, ataxia, sedación postoperatoria, amnesia anterógrada, cuya duración estárelacionada directamente con la dosis administrada. La amnesia anterógrada puedecontinuar presente al final de la intervención y, en casos aislados, se ha descrito amnesiaprolongada.Las convulsiones se han comunicado con mayor frecuencia en los niños prematuros y enlos recién nacidos.El empleo de midazolam -incluso a dosis terapéuticas- puede llevar a la aparición dedependencia física después de la administración intravenosa prolongada. La suspensiónabrupta puede acompañarse de síntomas de abstinencia, incluso convulsiones deabstinencia.Se ha descrito la presentación de reacciones paradójicas como movimientos involuntarios(incluso convulsiones tonicoclónicas y temblores musculares) especialmente en niños yancianos.

Trastornos cardíacosReacciones adversas cardiacas graves: paro cardíaco, cambios de la frecuencia cardíaca.

MINISTERIOTrastornos vascularesHipotensión, efectos vasodilatadores.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosReacciones adversas respiratorias graves: depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio,disnea, laringoespasmo.Es más probable que se produzcan incidentes respiratorios, vasculares y cardíacos quepueden poner en peligro la vida en los adultos mayores de 60 años y en los que padecenpreviamente insuficiencia respiratoria o alteración de la función cardíaca, especialmente sila inyección se administra demasiado rápido o si se administra una dosis alta (ver sección4.4).

Trastornos gastrointestinales

Náuseas, vómitos, hipo, estreñimiento, sequedad de boca.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoErupción cutánea, prurito, urticaria.

Alteraciones en el lugar de administraciónEritema y dolor en el lugar de inyección, tromboflebitis, trombosis.

4.9 Sobredosis

SíntomasLos síntomas de sobredosis son sobre todo una intensificación de los efectosfarmacológicos: somnolencia, confusión mental, letargo y relajación muscular, oexcitación paradójica. Unos síntomas más graves serían arreflexia, hipotensión, depresióncardiorrespiratoria, apnea y coma.

TratamientoEn la mayoría de los casos, sólo se requiere la vigilancia de las constantes vitales. En eltratamiento de la sobredosis, en la unidad de cuidados intensivos, deberá prestarseatención especial a las funciones respiratoria y cardiovascular. El flumazenilo, unantagonista de las benzodiazepinas, está indicado en caso de intoxicación grave,acompañada de coma o depresión respiratoria. Deberá tenerse precaución en el empleo deflumazenilo en caso de sobredosis con varios medicamentos y en los pacientes conepilepsia que ya se han tratado con benzodiazepinas. El flumazenilo no deberá emplearseen los pacientes tratados con medicamentos antidepresivos tricíclicos o con medicamentosepileptógenos, ni en los pacientes con anomalías electrocardiográficas (ECG)(prolongación del QRS o QT).

5 PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: derivados benzodiazepínicos,Código ATC: N05C D08.El midazolam es un derivado del grupo imidazobenzodiazepínico. La base libre es unasustancia lipofílica con baja solubilidad en agua.El nitrógeno básico en posición 2 del sistema del anillo de imidazobenzodiazepinapermite que el principio activo de midazolam forme sales solubles en agua con ácidos.Estas producen una solución inyectable estable y bien tolerada.El efecto farmacológico del midazolam se caracteriza por una duración corta a causa de latransformación metabólica rápida. El midazolam tiene un efecto sedante e inductor delsueño de intensidad pronunciada. También ejerce un efecto ansiolítico, anticonvulsivantey relajante muscular. Después de la administración intramuscular o intravenosa, seproduce una amnesia anterógrada de corta duración (el paciente no recuerda sucesos quehan ocurrido durante la actividad máxima del compuesto).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción después de la inyección intramuscularLa absorción del midazolam del tejido muscular es rápida y completa. Lasconcentraciones máximas en plasma se alcanzan en 30 minutos. La biodisponibilidadabsoluta después de una inyección intramuscular es superior al 90%.

Absorción después de la administración rectalDespués de la administración rectal, el midazolam se absorbe rápidamente. Laconcentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente en 30 minutos. Labiodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 50%.

DistribuciónSi el midazolam se inyecta por vía intravenosa, la curva de concentración plasmática-tiempo muestra una o dos fases diferenciadas de distribución. El volumen de distribuciónen el estado de equilibrio es de 0,7 a 1,2 l/kg. El 96 al 98% del midazolam se fija a lasproteínas plasmáticas. La principal fracción de la fijación a las proteínas plasmáticas sedebe a la albúmina. Existe un paso lento y no significativo de midazolam hacia el líquidocefalorraquídeo. En los seres humanos, se ha comprobado que el midazolam atraviesa laplacenta lentamente y para entrar en la circulación fetal. En la leche humana seencuentran pequeñas cantidades de midazolam.

MetabolismoEl midazolam se elimina casi completamente mediante biotransformación. Se hacalculado que la fracción de la dosis extraída por el hígado es del 30 al 60%. Elmidazolam es hidroxilado por la isoenzima del citocromo P450 3A4, y el principalmetabolito urinario y plasmático es el alfa-hidroximidazolam. Las concentracionesplasmáticas de alfa-hidroximidazolam son el 12% de las del compuesto original. El alfa-hidroximidazolam es farmacológicamente activo; sin embargo, contribuye sólo de maneramínima (aproximadamente el 10%) a los efectos del midazolam intravenoso.

EliminaciónEn voluntarios sanos, la semivida de eliminación del midazolam es de 1,5 a 2,5 horas. Elaclaramiento plasmático es de 300 a 500 ml/min. El midazolam se excreta principalmentepor el riñón (del 60 al 80% de la dosis inyectada) y se recupera como alfa-hidroximidazolam glucuroconjugado. Menos del 1% de la dosis se recupera en la orinacomo fármaco inalterado. La semivida de eliminación del alfa-hidroximidazolam esinferior a una hora. Si se administra midazolam por perfusión intravenosa, su cinética deeliminación no es diferente a la que se produce después de una inyección en bolo.

Propiedades farmacocinéticas en poblaciones especiales

Personas de edad avanzadaEn los adultos mayores de 60 años, la semivida de eliminación puede prolongarse hasta elcuádruple.

NiñosLa tasa de absorción rectal en los niños es similar a la de los adultos, pero labiodisponibilidad es más baja (del 5 al 18%). La semivida de eliminación después de laadministración intravenosa o rectal es más corta en los niños de 3 a 10 años (de 1 a 1,5),en comparación con la de los adultos. La diferencia está de acuerdo con un aumento delaclaramiento metabólico en los niños.

Recién nacidosEn los recién nacidos, la semivida de eliminación es, en promedio, de 6 a 12 horas, lo queprobablemente se debe a la inmadurez hepática y a que el aclaramiento está disminuido(ver sección 4.4).

ObesidadLa semivida media es superior en los pacientes obesos (5,9 horas) que en los no obesos(2,3 horas). Esto se debe a un aumento de aproximadamente el 50% del volumen dedistribución corregido según el peso corporal total. El aclaramiento no essignificativamente diferente entre los pacientes obesos y los no obesos.

Pacientes con disfunción hepáticaLa semivida de eliminación en pacientes cirróticos puede ser más prolongada y elaclaramiento menor en comparación con voluntarios sanos (ver sección 4.4).

Pacientes con disfunción renalLa semivida de eliminación en los pacientes con insuficiencia renal crónica es similar a lade los voluntarios sanos.

Pacientes en estado críticoLa semivida de eliminación del midazolam está hasta seis veces más prolongada en lospacientes en estado crítico.

Pacientes con insuficiencia cardíacaLa semivida de eliminación es más prolongada en los pacientes con insuficiencia cardíacacongestiva en comparación con los pacientes sanos (ver sección 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridadLos datos en los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los sereshumanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidadde dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para lareproducción.

6 DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesCloruro de sodio,Ácido clorhídrico 10%,Agua para preparaciones inyectables.

6.2 IncompatibilidadesMidazolam B. Braun puede ser incompatible con preparaciones parenterales alcalinas,incluidas las soluciones para nutrición parenteral con un pH alcalinoMidazolam no debe mezclarse con soluciones que contienen bicarbonato u otrassoluciones alcalinas, aminoglucósidos, amoxicilina, aminofilina, fosfatos o fenotiazinas, acausa de incompatibilidad química y la aparición de precipitación.Este medicamento no debe diluirse en soluciones de dextrano.No debe diluirse en otras soluciones distintas a las mencionadas en la sección 6.6.

En la bibliografía se ha comunicado la incompatibilidad de las preparaciones demidazolam con preparaciones inyectables de los siguientes medicamentos:

Aciclovir Acetato de flecainida Canrenoato de potasioAlbúmina Fluorouracilo Clorhidrato de ranitidinaAlteplasa (activador del Ácido fólico Hidroxicortisona-21-plasminógeno humano) hidrogenosuccinato deAmoxicilina sódica Foscarnet sódico Sulbactam sódico /Acetazolamida sódica Furosemida sódica TeofilinaBumetanida Imipenem Tiopental sódicoDexametasona-21- Mezlocilina sódica Trimetoprim /dihidrogenofosfato sulfametoxazolDiazepam Omeprazol sódico TrometamolDimenhidrinato Fenobarbitona sódica UrocinasaMetotrexato disódico Fenitoína sódicaEnoximona Enantato de perfenazina

6.3 Período de validez

Período de validez del medicamento envasado para la ventaAmpollas de vidrio: 3 añosAmpollas de polietileno: 2 años

Período de validez después de la dilución según las instruccionesSe ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a temperaturaambiente, y durante tres días a 5 ºC.Desde un punto de vista microbiológico, las diluciones deberán emplearseinmediatamente después de su preparación. Si no se emplean inmediatamente, los tiemposde conservación en uso y las condiciones antes del empleo son responsabilidad delusuario y, normalmente, no serían más prolongadas de 24 horas a una temperatura de 2 a8 ºC, a menos que la dilución se haya producido en condiciones asépticas controladas yvalidadas.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 25 ºC.Conservar las ampollas en el embalaje exterior para protegerlas de la luz.

MINISTERIO6.5 Naturaleza y contenido del envaseAmpollas de vidrio incoloro tipo I,contenido: 1 ml, Tamaños del envase: Envases de 10 ampollas.Ampollas de vidrio incoloro tipo I,contenido: 3 ml, Tamaños del envase: Envases de 10 ampollas.Ampollas de vidrio incoloro tipo I,contenido: 10 ml, Tamaños del envase: Envases de 5 ó 10 ampollas.Ampollas de polietileno transparente (polietileno de baja densidad, LDPE),contenido: 10 ml,Tamaños del envase: Envases de 4, 10 ó 20 ampollas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulacionesEl producto se suministra en envases de una dosis única. El contenido sin usar deampollas abiertas debe eliminarse inmediatamente.Sólo utilizar si la solución es transparente, incolora y libre de partículas visibles.Midazolam B. Braun puede diluirse en solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %),solución de glucosa al 5%, solución de Ringer y solución de Hartmann, hasta unaconcentración resultante de 15 mg de midazolam por 100 a 1000 ml de solución deperfusión.

7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNB. Braun Melsungen AGCarl-Braun-Strasse 134212 Melsungen, AlemaniaDirección postal:34209 Melsungen, AlemaniaTeléfono: +49/5661/71-0Fax: +49/5661/71-4567

8 NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN...

9 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNJunio 2007

10 FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

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