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MIDAZOLAM COMBINO PHARM 1mg/ml solucion inyectable, 10 ampollas con 5 ml

COMBINO PHARM, S.L.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

MIDAZOLAM COMBINO PHARM 1 mg / ml solución inyectable EFG

MIDAZOLAM COMBINO PHARM 5 mg / ml solución inyectable EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Principio activo: midazolam (D.O.E.), hidrocloruro.Ampollas de 5 mg/5 ml , 15 mg/3 ml y 50 mg/10 ml para administración IV, IM y rectal.

Lista de excipientes en 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

MIDAZOLAM COMBINO PHARM es un inductor del sueño de acción breve que estáindicado:

Para los adultos· SEDACIÓN CONSCIENTE antes y durante procedimientos diagnósticos o terapéuticoscon o sin anestesia local

· ANESTESIA- Premedicación antes de la inducción de la anestesia- Inducción de la anestesia- Como componente sedante en la anestesia combinada.

· SEDACIÓN EN UNIDADES DE CUIDADOS INTENSIVOS

Para los niños· SEDACIÓN CONSCIENTE antes y durante procedimientos diagnósticos o terapéuticoscon o sin anestesia local

· ANESTESIA- Premedicación antes de la inducción de la anestesia

· SEDACIÓN EN UNIDADES DE CUIDADOS INTENSIVOS

4.2 Posología y forma de administración

POSOLOGÍA HABITUAL

El midazolam es un potente sedante que requiere ajuste de la dosis y administración lenta. Serecomienda encarecidamente adaptar la dosis para obtener sin problemas el grado deseado desedación según las necesidades clínicas, el estado físico, la edad y los fármacos concomitantes. Enel caso de los adultos mayores de 60 años, los pacientes debilitados o con enfermedades crónicasy los pacientes pediátricos hay que determinar con precaución la dosis y tener en cuenta losfactores de riesgo relacionados con cada paciente. En la tabla siguiente se muestran las dosishabituales. En el texto situado a continuación de la tabla se facilitan más detalles.

Indicación Adultos <60 años NiñosSedación IV IV IV para pacientes de 6 meses-5consciente Dosis inicial: 2-2.5 mg Dosis inicial: 0,5-1 mg añosDosis de ajuste: 1 mg Dosis de ajuste: 0,5-1 mg Dosis inicial: 0,05-0,1 mg/kgDosis total: 3,5-7,5 mg Dosis total: <3,5 mg Dosis total: <6 mgPremedicación IM IM rectal >6 mesesde la anestesia 0,07-0,1 mg/kg 0,025-0,05 mg/kg 0,3-0,5 mg/kgInducción de IV IVla anestesia 0,15-0,2 mg/kg (0,3- 0,1-0,2 mg/kg (0,15-0,30,35 sin premedicación) sin premedicación)Componente IV IVsedante en la dosis intermitentes de dosis inferiores a lasanestesia 0,03-0,1 mg/kg o recomendadas paracombinada perfusión continua de adultos <60 años0,03-0,1 mg/kg/hSedación en la IV IV para recién nacidos <32UCI Dosis inicial: 0,03-0,3 mg/kg en incrementos de 1-2,5 semanas de edad de gestaciónmg 0,03 mg/kg/hDosis de mantenimiento: 0,03-0,2 mg/kg/h IV para recién nacidos >32

POSOLOGÍA PARA LA SEDACIÓN CONSCIENTE

Para la sedación consciente antes de una intervención diagnóstica o quirúrgica se administrarámidazolam por vía IV. La dosis debe individualizarse y adaptarse, y no debe administrarse en unainyección rápida en una sola embolada. El inicio de la sedación puede variar individualmentesegún el estado físico del paciente y las circunstancias detalladas de la posología (p. ej., velocidadde administración, cantidad de dosis). Si es necesario, pueden administrarse dosis posteriores conarreglo a las necesidades individuales. El medicamento empieza a actuar aproximadamente 2minutos después de la inyección. Se obtiene un efecto máximo en un plazo de 5 a 10 minutos.

AdultosLa inyección IV de midazolam debe administrarse con lentitud a una velocidad deaproximadamente 1 mg en 30 segundos. En el caso de los adultos menores de 60 años, la dosisinicial es de 2 a 2,5 mg, administrada 5 a10 minutos antes de comenzar el procedimiento. Puedeadministrarse más dosis de 1 mg según las necesidades. Se ha observado que las dosis totalesmedias varían entre 3,5 y 7,5 mg. No suele ser necesaria una dosis total mayor de 5 mg. En elcaso de los adultos de más de 60 años y los pacientes debilitados o con enfermedades crónicas sedebe empezar administrando una dosis de 0,5 a 1 mg. Pueden administrarse más dosis de 0,5 a 1mg según las necesidades. Habitualmente, no es necesaria una dosis total superior a 3,5 mg.

NiñosAdministración IV: la dosis de midazolam debe ajustarse con lentitud hasta obtener el efectoclínico deseado. La dosis inicial de midazolam debe administrarse durante 2 ó 3 minutos. Sedeben esperar de 2 a 5 minutos más para comprobar con exactitud el efecto sedante antes deiniciar el procedimiento o repetir la dosis. Si se necesita más sedación, hay que continuarajustando la posología con pequeños incrementos hasta conseguir el grado de sedación apropiado.Los lactantes y los niños menores de 5 años pueden necesitar dosis considerablemente mayores(mg/kg) que los niños mayores y los adolescentes.

· Pacientes pediátricos menores de 6 meses: los niños menores de 6 meses sonparticularmente vulnerables a la obstrucción de las vías respiratorias y la hipoventilación.Por este motivo, no se recomienda el uso para sedación consciente en los niños menores de6 meses.· Paciente pediátricos de 6 meses a 5 años de edad: dosis inicial de 0,05 a 0,1 mg/kg. Puedeser necesaria una dosis total de hasta 0,6 mg/kg para conseguir la sedación deseada, pero ladosis total no debe exceder de 6 mg. Las dosis superiores pueden asociarse con sedaciónprolongada y riesgo de hipoventilación.· Pacientes pediátricos de 6 a 12 años: dosis inicial de 0,025 a 0.05 mg/kg. Puede sernecesaria una dosis total de hasta 0,4 mg/kg que no exceda de 10 mg. Las dosis superiorespueden asociarse con sedación prolongada y riesgo de hipoventilación.· Pacientes de 12 a 16 años: la dosis debe ser la misma que para los adultos.

Administración rectal: la dosis total de midazolam suele variar entre 0,3 y 0,5 mg/kg. Laadministración rectal de la solución de la ampolla se realiza mediante un aplicador de plásticofijado en el extremo de la jeringa. Si el volumen que se ha de administrar es demasiado pequeño,se puede añadir agua hasta un volumen total de 10 ml. La dosis total debe administrarse de unavez, y hay que evitar la administración rectal repetida.No se recomienda el uso para niños menores de 6 meses, pues apenas se dispone de datos de estapoblación.

Administración IM: las dosis empleadas varían entre 0,05 y 0,15 mg/kg. Habitualmente, no esnecesaria una dosis total superior a 10,0 mg. Esta vía sólo se debe utilizar en casos excepcionales.Es preferible la administración rectal, pues la inyección IM es dolorosa.

En el caso de los niños que pesen menos de 15 kg no se recomiendan las soluciones de midazolamcon concentraciones mayores de 1 mg/ml. Las concentraciones superiores deben diluirse hasta 1mg/ml.

POSOLOGÍA PARA LA ANESTESIA

PREMEDICACIÓN

La premedicación con midazolam administrado poco antes de un procedimiento produce sedación(inducción al sueño o letargo y disminución del miedo) y pérdida de memoria preoperatoria. Elmidazolam también se puede administrar en combinación con anticolinérgicos. Para estaindicación, el midazolam debe administrarse IM, profunda en una gran masa muscular 20 a 60minutos antes de la inducción de la anestesia, preferentemente por vía rectal en el caso de losniños (véase a continuación). Es obligatorio observar atentamente al paciente después deadministrar la premedicación, por la variabilidad de la sensibilidad interindividual y la posibilidadde síntomas de sobredosis.

AdultosPara la sedación prequirúrgica y para disminuir el recuerdo de los acontecimientos preoperatorios,la dosis recomendada para los adultos de estado físico I y II de ASA y menores de 60 años es de0,07 a 0,1 mg/kg administrados IM. La dosis debe reducirse e individualizarse cuando elmidazolam se ha de administrar a adultos mayores de 60 años, debilitados o con enfermedadescrónicas. Se recomienda administrar una dosis IM de 0,025 a 0,05 mg/kg. La dosis habitual es de2 a 3 mg.

NiñosAdministración rectal: La dosis total de midazolam, habitualmente de 0,3 a 0,5 mg/kg, debeadministrarse 15 a 30 minutos antes de la inducción de la anestesia. La administración rectal de lasolución de la ampolla se realizará mediante un aplicador de plástico fijado en el extremo de lajeringa. Si el volumen que se ha de administrar es demasiado pequeño, puede añadirse agua hastaun volumen total de 10 ml.

Administración IM: como la inyección IM es dolorosa, esta vía solo se utilizará en casosexcepcionales. Se prefiere la administración rectal. Sin embargo, se ha demostrado que una dosisde 0,08 a 0,2 mg/kg de midazolam administrado IM resulta eficaz e inocua. En el caso de losniños de 1 a 15 años se requieren dosis proporcionalmente superiores a las de los adultos enrelación con el peso corporal.

No se recomienda el uso para niños menores de 6 meses, pues apenas se dispone de datos de estapoblación.

En el caso de los niños que pesen menos de 15 kg no se recomiendan las soluciones de midazolamcon concentraciones superiores a 1 mg/ml. Las concentraciones mayores deben diluirse hasta 1mg/ml.

INDUCCIÓN

AdultosCuando se emplea midazolam para la inducción de la anestesia antes de haber administrado otrosanestésicos, la respuesta individual es variable. La dosis debe adaptarse al efecto deseado conarreglo a la edad y el estado clínico del paciente. Cuando se utiliza midazolam antes o encombinación con otros fármacos por vía IV o en inhalación para la inducción de la anestesia, sedebe reducir significativamente la dosis inicial de cada medicamento. El nivel deseado deanestesia se consigue mediante un ajuste gradual. La dosis de inducción IV de midazolam debeadministrarse lentamente en incrementos. Hay que inyectar cada incremento de no más de 5 mgdurante 20 a 30 segundos, dejando 2 minutos entre los incrementos sucesivos.

· Para los adultos menores de 60 años, una dosis IV de 0,15 a 0,2 mg/kg suele ser suficiente.Para los adultos no premedicados menores de 60 años, la dosis puede ser mayor (0,3 a 0,35mg/kg IV). Si es necesaria una inducción completa, pueden aplicarse incrementos deaproximadamente el 25% de la dosis inicial del paciente. En vez de ello, la inducción puedecompletarse con anestésicos inhalados. En los casos resistentes puede emplearse una dosistotal de hasta 0,6 mg/kg para la inducción, pero dosis tan elevadas pueden prolongar larecuperación.· Para los adultos mayores de 60 años, los pacientes debilitados o con enfermedadescrónicas, la dosis es de 0,1 a 0,2 mg/kg administrada IV. Los adultos no premedicadosmayores de 60 años suelen necesitar más midazolam para la inducción; se recomienda unadosis inicial de 0,15 a 0,3 mg/kg. Los pacientes no premedicados con enfermedadesgenerales graves u otros procesos debilitantes suelen requerir menos midazolam para lainducción. Habitualmente, una dosis inicial de 0,15 a 0,25 mg/kg.

COMPONENTE SEDANTE EN LA ANESTESIA COMBINADA

AdultosEl midazolam se puede administrar como un componente sedante en anestesia combinadamediante pequeñas dosis IV intermitentes (entre 0,03 y 0,1 mg/kg) o perfusión continua IV (entre0,03 y 0,1 mg/kg/h), normalmente en combinación con analgésicos. La posología y los intervalosentre las dosis varían de acuerdo con la reacción de cada paciente.En el caso de los adultos mayores de 60 años y los pacientes debilitados o con enfermedadescrónicas, son necesarias dosis de mantenimiento menores.

SEDACIÓN EN LAS UNIDADES DE CUIDADOS INTENSIVOS

El grado deseado de sedación se alcanza mediante ajuste gradual del midazolam, seguido deperfusión continua o embolada intermitente, con arreglo a las necesidades clínicas, el estadofísico, la edad y los fármacos concomitantes (véase 4.5 Interacción con otros medicamentos yotras formas de interacción).

AdultosDosis inicial IV. Se deben administrar 0,03 a 0,3 mg/kg con lentitud en incrementos. Cadaincremento de 1 a 2,5 mg debe inyectarse durante 20 a 30 segundos, dejando 2 minutos entre losincrementos sucesivos. En el caso de los pacientes con hipovolemia, vasoconstricción ehipotermia, debe reducirse u omitirse la dosis inicial. Cuando el midazolam se administra conanalgésicos potentes, estos deben aplicarse primero, de forma que los efectos sedantes delmidazolam se puedan adaptar sin problemas al margen de la sedación causada por el analgésico.

Dosis de mantenimiento IV. Las dosis pueden variar entre 0,03 y 0,2 mg/kg/h. En el caso de lospacientes con hipovolemia, vasoconstricción o hipotermia se debe reducir la dosis demantenimiento. Hay que evaluar con regularidad el grado de sedación. Con una sedaciónprolongada puede aparecer tolerancia, lo que implicaría la necesidad de aumentar la dosis.

Niños mayores de 6 mesesEn el caso de los pacientes pediátricos intubados y ventilados se debe administrar con lentitud unadosis inicial de 0,05 a 0,2 mg/kg IV durante al menos 2 ó 3 minutos para establecer el efectoclínico deseado. El midazolam no debe administrarse como una dosis intravenosa rápida. Tras ladosis inicial se debe proceder a una perfusión IV continua de 0,06 a 0,12 mg/kg/h (1 a 2g/kg/min). Si es necesario, se puede aumentar o disminuir la velocidad de perfusión(generalmente un 25% de la velocidad de perfusión inicial o posterior), o pueden administrarsedosis IV complementarias de midazolam para incrementar o mantener el efecto deseado.

Al iniciar la perfusión de midazolam a pacientes con afectación hemodinámica, hay que ajustar ladosis inicial habitual en pequeños incrementos y vigilar al paciente para descartar inestabilidadhemodinámica, por ejemplo, hipotensión. Estos pacientes son también vulnerables a los efectosdepresores respiratorios del midazolam y requieren una vigilancia cuidadosa de la frecuenciarespiratoria y la saturación de oxígeno.

MINISTERIORecién nacidos y niños de hasta 6 meses de edadEl midazolam debe administrarse en una perfusión IV continua, empezando con 0,03 mg/kg/h(0,5 g/kg/min) en el caso de los recién nacidos con una edad de gestación <32 semanas o 0,06mg/kg/h (1 g/kg/min) para los recién nacidos con una edad de gestación >32 semanas y niños dehasta 6 meses.

No se recomiendan dosis de choque intravenosas para los lactantes prematuros, los recién nacidosy los niños de hasta 6 meses. La perfusión puede realizarse con mayor rapidez durante lasprimeras horas para establecer las concentraciones plasmáticas terapéuticas. Es necesario revisaratentamente y con frecuencia la velocidad de perfusión, sobre todo después de las primeras 24horas, a fin de administrar la mínima dosis eficaz posible y reducir las posibilidades deacumulación del fármaco.

Es necesario vigilar atentamente la frecuencia respiratoria y la saturación de oxígeno.

En el caso de los lactantes prematuros, los recién nacidos y los niños que pesen menos de 15 kgno se recomiendan las soluciones de midazolam con concentraciones superiores a 1 mg/ml. Lasconcentraciones mayores deben diluirse hasta 1 mg/ml.

4.3 Contraindicaciones

Uso de este medicamento para pacientes con hipersensibilidad conocida a las benzodiazepinas o aalgún componente del producto.

Uso de este medicamento para la sedación consciente de los pacientes con insuficienciarespiratoria grave o depresión respiratoria aguda

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

El midazolam se debe utilizar solo cuando se disponga de equipos de reanimación adecuados parala edad y el tamaño, pues la administración IV de midazolam puede deprimir la contractilidadmiocárdica y causar apnea. Se han producido en raras ocasiones acontecimientos adversoscardiorrespiratorios graves. Estos han consistido en depresión respiratoria, apnea, paradarespiratoria y parada cardíaca. Es más probable que ocurran estos incidentes potencialmentemortales cuando la inyección se administre con demasiada rapidez o se emplee una dosis alta. Losniños menores de 6 meses son particularmente vulnerables a la obstrucción de las víasrespiratorias y la hipoventilación, por lo que resulta esencial el ajuste de la dosis con pequeñosincrementos hasta obtener el efecto clínico, así como la vigilancia atenta de la frecuenciarespiratoria y la saturación de oxígeno.

Cuando el midazolam se utilice para premedicación, es obligatorio observar atentamente alpaciente después de la administración porque la sensibilidad interindividual es variable y puedensobrevenir síntomas de sobredosis.

Hay que ser especialmente precavido cuando se administra midazolam a pacientes de alto riesgo:

- adultos mayores de 60 años- pacientes con enfermedades crónicas o debilitados, por ejemplo- pacientes con insuficiencia respiratoria crónica- pacientes con insuficiencia renal crónica, alteración de la función hepática oalteración de la función cardíaca- pacientes pediátricos, especialmente aquellos con inestabilidad cardiovascular.Estos pacientes de alto riesgo requieren dosis menores (véase 4.2 Posología y forma deadministración), y se les debe vigilar continuamente para detectar signos precoces de alteracionesde las funciones vitales.

Las benzodiazepinas se deben emplear con precaución en el caso de los pacientes conantecedentes de abuso de alcohol o de drogas.

Como ocurre con cualquier sustancia con propiedades miorrelajantes y depresoras del SNC, hayque ser particularmente cauteloso cuando se administre midazolam a los pacientes con miasteniagravis.

ToleranciaSe ha descrito cierta disminución de la eficacia cuando el midazolam se utiliza para sedaciónprolongada en las unidades de cuidados intensivos (UCI).

DependenciaCuando el midazolam se emplea para sedación prolongada en la UCI, hay que tener en cuenta quepuede producir dependencia física. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duracióndel tratamiento.

Síntomas de abstinenciaDurante el tratamiento prolongado con midazolam en la UCI puede aparecer dependencia física.Por tanto, la interrupción brusca del tratamiento se acompañará de síntomas de abstinencia. Sepueden producir los siguientes síntomas: cefalea, mialgias, ansiedad, tensión, inquietud,confusión, irritabilidad, insomnio de rebote, alteraciones del estado de ánimo, alucinaciones yconvulsiones. Como el riesgo de síntomas de abstinencia es mayor después de suspenderbruscamente el tratamiento, se recomienda disminuir las dosis de modo gradual.

AmnesiaEl midazolam causa amnesia anterógrada (a menudo este efecto es muy deseable en situacionescomo antes y durante intervenciones quirúrgicas y procedimientos diagnósticos), cuya duraciónguarda una relación directa con la dosis administrada. La amnesia prolongada puede plantearproblemas en el caso de los pacientes ambulatorios, para los que se prevé el alta después de laintervención. Tras recibir midazolam por vía parenteral, los pacientes pueden abandonar elhospital o el consultorio solo si van acompañados de otra persona.

Reacciones paradójicasSe han descrito con el midazolam reacciones paradójicas, como agitación, movimientosinvoluntarios (convulsiones tónicas/clónicas y temblor muscular), hiperactividad, hostilidad,reacción de ira, agresividad, excitación paroxística y amenazas e insultos. Estas reacciones puedenproducirse con dosis elevadas o cuando la inyección se administra con rapidez. Tales reaccionesse caracterizan por una máxima incidencia en el caso de los niños y las personas de edadavanzada.

Retraso de la eliminación del midazolamLa eliminación del midazolam puede alterarse en el caso de los pacientes que reciben compuestosque inhiben o inducen CYP3A4 (véase 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas deinteracción).

La eliminación de midazolam también puede retrasarse en el caso de los pacientes coninsuficiencia hepática o gasto cardíaco bajo y de los recién nacidos (véase 5.2 Farmacocinética enel caso de poblaciones especiales).

Lactantes y recién nacidos prematurosDado el mayor riesgo de apnea, se aconseja una precaución extrema al sedar a recién nacidos ylactantes prematuros. Hay que vigilar atentamente la frecuencia respiratoria y la saturación deoxígeno. Se debe evitar la inyección rápida en el caso de la población neonatal.Los recién nacidos se caracterizan por una función orgánica reducida o inmadura y son tambiénvulnerables a los efectos respiratorios profundos o prolongados del midazolam.Se han descrito acontecimientos hemodinámicos adversos en el caso de los pacientes pediátricoscon inestabilidad cardiovascular; se debe evitar la administración intravenosa rápida cuando setrata de esta población.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo del midazolam está mediado casi exclusivamente por la isoenzima 3A4 delcitocromo P450 (CYP450). Los inhibidores (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales deempleo) y los inductores de CYP3A4, pero también otros principios activos (véase acontinuación), pueden interaccionar con el midazolam.

Como el midazolam experimenta un efecto de primer paso significativo, en teoría el midazolamadministrado por vía parenteral estaría sujeto a menos interacciones metabólicas y lasconsecuencias clínicas importantes serían limitadas.

· Itraconazol, fluconazol y ketoconazolLa administración simultánea de midazolam por vía oral y de algunos antifúngicosazólicos (itraconazol, fluconazol y ketoconazol) aumentó considerablemente lasconcentraciones plasmáticas de midazolam y prolongó su semivida de eliminación,provocando una alteración importante de las pruebas psicosedantes. Las semividas deeliminación aumentaron en 3 a 8 horas aproximadamente.

Cuando se administró una sola dosis de midazolam en embolada para sedación a cortoplazo, el itraconazol no potenció ni prolongó el efecto del midazolam en un gradoclínicamente importante, por lo que no es necesario reducir la dosis. Sin embargo, laadministración de dosis elevadas o de perfusiones a largo plazo de midazolam a lospacientes tratados con itraconazol, fluconazol o ketoconazol, por ejemplo, durante eltratamiento de cuidados intensivos, puede ocasionar efectos hipnóticos de larga duración,retrasar la recuperación y ocasionar depresión respiratoria, lo que requiere adaptar lasdosis.

· Verapamilo y diltiazemNo se han realizado estudios de interacción in vivo con el midazolam por vía intravenosay el verapamilo o el diltiazem.

Sin embargo, como era de esperar, la farmacocinética del midazolam por vía oral varió deuna forma clínicamente importante cuando se combinó con estos antagonistas del calcio;en particular, prácticamente se duplicó la semivida y la concentración plasmática máxima,lo que se tradujo en una intensa disminución del rendimiento en las pruebas decoordinación y función cognitiva y en una sedación profunda. Cuando el midazolam seadministra por vía oral, habitualmente se recomienda ajustar la dosis. Aunque no cabeesperar interacciones clínicamente significativas cuando el midazolam se utiliza parasedación a corto plazo, se debe ser precavido al administrar simultáneamente midazolampor vía intravenosa con verapamilo o diltiazem.

· Antibióticos macrólidos: eritromicina y claritromicinaLa administración simultánea de midazolam por vía oral y eritromicina o claritromicinaaumentó significativamente el AUC del midazolam, casi en cuatro veces, e incrementómás de dos veces la semivida de eliminación del midazolam, dependiendo del estudio. Seobservaron alteraciones importantes en las pruebas psicomotrices, por lo que serecomienda adaptar las dosis del midazolam, si se administra por vía oral, debido alretraso significativo de la recuperación.

Cuando se administró una sola dosis de midazolam en embolada para sedación a cortoplazo, la eritromicina no potenció ni prolongó el efecto del midazolam en un gradoclínicamente importante, si bien se registró una disminución significativa de ladepuración plasmática. Se recomienda precaución cuando se administreconcomitantemente el midazolam por vía intravenosa con eritromicina o claritromicina.No se han demostrado interacciones clínicamente importantes del midazolam con otrosantibióticos macrólidos.

· Cimetidina y ranitidinaLa administración simultánea de cimetidina (en dosis iguales o superiores a 800 mg/día) yde midazolam por vía intravenosa aumentó ligeramente la concentración plasmática demidazolam, en estado de equilibrio, lo que podría retrasar la recuperación, mientras que laadministración concomitante de ranitidina careció de efecto. La cimetidina y la ranitidinano afectaron a la farmacocinética del midazolam por vía oral. Estos datos indican que elmidazolam puede administrarse por vía intravenosa con dosis habituales de cimetidina (esdecir, 400 mg/día) y ranitidina sin adaptar la posología.

· SaquinavirLa administración concomitante de una sola dosis intravenosa de 0,05 mg/kg demidazolam después de 3 ó 5 días de la administración de saquinavir (1.200 mg tres vecesal día) a 12 voluntarios sanos disminuyó en un 56% la eliminación del midazolam yaumentó de 4,1 a 9,5 horas la semivida de eliminación. El saquinavir intensificó solo losefectos subjetivos del midazolam (escalas analógicas visuales con el ítem "efecto globaldel medicamento").

Así pues, se puede administrar una sola dosis en embolada de midazolam por víaintravenosa en combinación con saquinavir. No obstante, durante una perfusiónprolongada de midazolam, se recomienda disminuir la dosis total para no retrasar larecuperación (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

· Otros inhibidores de la proteasa: ritonavir, indinavir, nelfinavir y amprenavirNo se han realizados estudios de interacciones in vivo con el midazolam por víaintravenosa y otros inhibidores de la proteasa. Considerando que el saquinavir secaracteriza por la potencia inhibitoria más débil de CYP3A4 entre todos los inhibidoresde la proteasa, se debe reducir sistemáticamente la dosis de midazolam durante laperfusión prolongada cuando se administre en combinación con inhibidores de la proteasadistintos del saquinavir.

· Depresores del SNCOtros fármacos sedantes pueden potenciar los efectos del midazolam.

MINISTERIOLos grupos farmacológicos de depresores del SNC son los opiáceos (cuando se empleancomo analgésicos, antitusígenos o tratamientos sustitutivos), los antipsicóticos, otrasbenzodiazepinas empleadas como ansiolíticos o hipnóticos, el fenobarbital, losantidepresivos sedantes, los antihistamínicos y los antihipertensivos de acción central.

Se debe tener en cuenta la sedación adicional cuando el midazolam se combine con otrossedantes.

Además, hay que vigilar especialmente un incremento adicional de la depresiónrespiratoria en caso de tratamiento concomitante con opiáceos, fenobarbital obenzodiazepinas.

El alcohol puede potenciar considerablemente el efecto sedante del midazolam. Hay queevitar el consumo de alcohol cuando se administre midazolam.

Otras interacciones

La administración IV de midazolam disminuye la concentración alveolar mínima (CAM)de los anestésicos en inhalación necesarios para la anestesia general.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos suficientes sobre el midazolam para establecer su inocuidad durante elembarazo. Los estudios con animales no han indicado un efecto teratógeno, pero se ha observadotoxicidad fetal igual que con otras benzodiazepinas. No se dispone de datos sobre exposicióndurante los dos primeros trimestres del embarazo.Se ha descrito que la administración de dosis elevadas de midazolam en el último trimestre de lagestación, o durante el parto o como fármaco de inducción de la anestesia para la cesárea produceefectos adversos maternos y fetales (riesgo de aspiración en el caso de la madre, irregularidadesde la frecuencia cardíaca fetal, hipotonía, succión deficiente, hipotermia y depresión respiratoriaen el caso del recién nacido).Además, los niños nacidos de madres tratadas con benzodiazepinas durante la última etapa delembarazo pueden experimentar dependencia física y presentar cierto riesgo de sufrir síntomas deabstinencia en el período posnatal.Por consiguiente, no se debe utilizar el midazolam durante la gestación a menos que seaabsolutamente necesario. Es preferible no usarlo para la cesárea.

Se debe tener en cuenta el riesgo para el recién nacido al administrar midazolam para cualquierintervención quirúrgica cerca del final del embarazo.

El midazolam se excreta en pequeña cantidad en la leche materna. Se recomienda a las madreslactantes que no den de mamar durante 24 horas después de la administración de midazolam.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La sedación, la amnesia, la disminución de la atención y la alteración de la función muscularpueden afectar de manera adversa a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Antes derecibir midazolam se debe aconsejar al paciente que no conduzca ni utilice maquinaria hastahaberse recuperado por completo. El médico decidirá cuándo se pueden reanudar dichasactividades. Se recomienda que el paciente vaya acompañado al volver a su casa después del alta.

4.8 Reacciones adversasSe han descrito (muy rara vez) las siguientes reacciones adversas al inyectar el midazolam:

Trastornos de la piel y los anejos: erupción cutánea, reacción urticariana, prurito.

Trastornos del sistema nervioso central y periférico y psiquiátricos: somnolencia y sedaciónprolongada, disminución de la alerta, confusión, euforia, alucinaciones, fatiga, cefalea, mareos,ataxia, sedación posquirúrgica y amnesia anterógrada, cuya duración se relaciona directamentecon la dosis administrada. La amnesia anterógrada puede persistir al final del procedimiento y encasos aislados se ha descrito una amnesia prolongada.Se han descrito reacciones paradójicas, como agitación, movimientos involuntarios (movimientostónico/clónicos y temblor muscular), hiperactividad, hostilidad, reacción de ira, agresividad,excitación paroxística y amenazas e insultos, particularmente en el caso de los niños y laspersonas de edad avanzada.Se han registrado con más frecuencia convulsiones en el caso de los lactantes y recién nacidosprematuros.El uso de midazolam --incluso en dosis terapéuticas-- puede favorecer el desarrollo dedependencia física tras la administración IV prolongada; la interrupción brusca del fármaco puedeacompañarse de síntomas de abstinencia, como convulsiones.

Trastornos del aparato digestivo: náuseas, vómitos, hipo, estreñimiento y sequedad de boca.Trastornos cardiorrespiratorios: acontecimientos adversos cardiorrespiratorios graves: depresiónrespiratoria, apnea, parada respiratoria o parada cardíaca, hipotensión, alteración de la frecuenciacardíaca, efectos vasodilatadores, disnea y laringospasmo.Los incidentes potencialmente mortales son más probables en el caso de los adultos mayores de60 años y aquellos pacientes con insuficiencia respiratoria previa o alteración de la funcióncardíaca, particularmente cuando la inyección se administra con demasiada rapidez o cuando seaplica una dosis elevada (véase 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Trastornos generales: reacciones de hipersensibilidad generalizada: reacciones cutáneas,reacciones cardiovasculares, broncospasmo, shock anafiláctico.

Trastornos en el lugar de aplicación: eritema y dolor en el lugar de inyección, tromboflebitis ytrombosis.

4.9 Sobredosis

SíntomasLos síntomas de sobredosis representan fundamentalmente una intensificación de los efectosfarmacológicos: somnolencia, confusión mental, letargo y relajación muscular o excitaciónparadójica. Los síntomas más graves consistirían en arreflexia, hipotensión, depresióncardiorrespiratoria, apnea y coma.

TratamientoEn la mayoría de los casos, solo basta con controlar las funciones vitales. En el tratamiento de lasobredosis se debe prestar una atención especial a las funciones respiratoria y cardiovascular en launidad de cuidados intensivos. El flumazenil, un antagonista de las benzodiazepinas, está indicadoen caso de intoxicación grave acompañada de coma o depresión respiratoria. Se debe serprecavido al emplear el flumazenil en caso de sobredosis farmacológica mixta y para pacientescon epilepsia ya tratada con benzodiazepinas. El flumazenil no se debe utilizar para los pacientestratados con antidepresivos tricíclicos, o fármacos epileptógenos, ni para los enfermos conanomalías ECG (prolongación de QRS o QT).


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico. Hipnóticos y sedantes: derivados de las benzodiazepinas, código ATC:N05CD08.El midazolam es un derivado del grupo de las inmidazobenzodiazepinas. La base libre es unasustancia lipófila poco soluble en agua.El nitrógeno básico en la posición 2 de la estructura del anillo de la imidazobenzodiazepinapermite que el principio activo del midazolam forme sales hidrosolubles con ácidos. Estosproducen una disolución para inyección estable y bien tolerada.La acción farmacológica del midazolam se caracteriza por una duración breve a causa de la rápidatransformación metabólica. El midazolam ejerce un efecto sedante y somnífero de intensidadpronunciada. También ejerce un efecto ansiolítico, anticonvulsivante y miorrelajante.Después de la administración IM o IV se produce una amnesia anterógrada breve (el paciente norecuerda los acontecimientos acaecidos durante la actividad máxima del compuesto).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción después de la inyección IMLa absorción del midazolam en el tejido muscular es rápida y completa. Se alcanzanconcentraciones plasmáticas máximas en 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta tras lainyección IM es superior al 90%.

Absorción después de la administración rectalTras la administración rectal el midazolam se absorbe con rapidez. Se alcanza la concentraciónplasmática máxima en 30 minutos aproximadamente. La biodisponibilidad absoluta es de un 50%.

DistribuciónCuando el midazolam se inyecta IV, la curva de concentración plasmática-tiempo se caracterizapor una o dos fases de distribución diferentes. El volumen de distribución en estado de equilibrioes de 0,7-1,2 l/kg. El 96-98% del midazolam se une a las proteínas plasmáticas. La fracciónprincipal de la unión a las proteínas plasmáticas se debe a la albúmina. Existe un paso lento einsignificante del midazolam al líquido cefalorraquídeo. En el caso de los seres humanos se hademostrado que el midazolam atraviesa la placenta con lentitud y penetra en la circulación fetal.Se han encontrado pequeñas cantidades de midazolam en la leche humana.

MetabolismoEl midazolam se elimina casi por completo mediante biotransformación. Se ha calculado que lafracción de la dosis extraída por el hígado es del 30-60%. El midazolam es hidroxilado por laisoenzima 3A4 del citocromo P450 y el principal metabolito urinario y plasmático es el alfa-hidroximidazolam. Las concentraciones plasmáticas de alfa-hidroximidazolam representan el 12%de las del compuesto original. El alfa-hidroximidazolam es farmacológicamente activo, perocontribuye solo en un grado mínimo (alrededor del 10%) a los efectos del midazolam por víaintravenosa.

EliminaciónEn el caso de voluntarios sanos, la semivida de eliminación del midazolam es de 1,5 a 2,5 horas.El aclaramiento plasmático es de 300-500 ml/min. El midazolam se elimina fundamentalmentepor vía renal (60-80% de la dosis inyectada) y se recupera como alfa-hidroximidazolamglucuroconjugado. Menos del 1% de la dosis se recupera en la orina como fármaco sin modificar.La semivida de eliminación del alfa-hidroximidazolam es inferior a 1 hora. Cuando el midazolamse administra en perfusión IV, su cinética de eliminación no difiere de la correspondiente a lainyección en embolada.

Farmacocinética en el caso de poblaciones especiales

Personas de edad avanzadaEn el caso de los adultos mayores de 60 años, la semivida de eliminación puede prolongarse hastacuatro veces.

NiñosLa velocidad de absorción rectal de los niños es parecida a la de los adultos, pero labiodisponibilidad es menor (5-18%). La semivida de eliminación tras la administración IV yrectal es menor en el caso de los niños de 3-10 años (1-1.5 horas) que en el caso de los adultos. Ladiferencia concuerda con un incremento de la depuración metabólica en el caso de los niños.

Recién nacidosEn el caso de los recién nacidos la semivida de eliminación es, en promedio, de 6-12 horas,probablemente por la inmadurez del hígado, y la depuración está disminuida (véase 4.4Advertencias y precauciones especiales de empleo).

ObesosLa semivida media es mayor entre los pacientes obesos que entre los no obesos (5,9 frente a 2,3horas). Ello obedece a un incremento aproximadamente del 50% del volumen de distribucióncorregido por el peso corporal total. La eliminación no es significativamente diferente entre losobesos con respecto a los no obesos.

Pacientes con insuficiencia hepáticaLa semivida de eliminación de los pacientes cirróticos puede ser más prolongada y la depuraciónpuede ser menor en comparación con voluntarios sanos (véase 4.4 Advertencias y precaucionesespeciales de empleo).

Pacientes con insuficiencia renalLa semivida de eliminación de los pacientes con insuficiencia renal crónica es parecida a la de losvoluntarios sanos.

Pacientes gravemente enfermosLa semivida de eliminación del midazolam se prolonga hasta 6 veces en el caso de los pacientesgravemente enfermos.

Pacientes con insuficiencia cardíacaLa semivida de eliminación es más prolongada en el caso de los pacientes con insuficienciacardíaca congestiva que entre las personas sanas (véase 4.4 Advertencias y precaucionesespeciales de empleo).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No existen datos preclínicos que tengan interés para el médico aparte de los ya incluidos en otrosapartados del RCP.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro sódico, ácido clorhídrico, hidróxido sódico, y agua para inyección

6.2 Incompatibilidades

No deben diluirse las ampollas con la solución de MIDAZOLAM COMBINO PHARMcon Macrodex al 6% en glucosa.No debe mezclarse la solución de MIDAZOLAM COMBINO PHARM en ampollas coninyecciones de compuestos alcalinos.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Las ampollas de MIDAZOLAM COMBINO PHARM no deben congelarse, porquepueden estallar. Además, puede formarse un precipitado que se disuelve al agitar elcontenido a temperatura ambiente.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Ampollas de vidrio de 5 ml con 1 mg/ml del principio activo.Ampollas de vidrio de 3 ml con 5 mg/ml del principio activo.Ampollas de vidrio de 10 ml con 5 mg/ml del principio activo.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Compatibilidad con las soluciones de perfusión: las soluciones de midazolam en ampollasse pueden diluir con cloruro sódico al 0,9%, glucosa al 5% y 10%, levulosa al 5%, soluciónde Ringer y de Hartmann en una mezcla de 15 mg de midazolam por 100 - 1.000 ml desolución de infusión. Estas soluciones se mantienen física y químicamente estables durante24 horas a temperatura ambiente (o 3 días en el frigorífico a +2o/+8oC). No se ha detectadoadsorción de midazolam en las soluciones que contenían 15 mg en 250 ml de NaCl al 0,9%,conservados durante 24 horas a temperatura ambiente en bolsas de infusión de PVC yperfundidas a lo largo de 6 horas a través de un equipo de perfusión de PVC.

Las soluciones de midazolam para infusión, más concentradas, pueden provocar una precipitación demidazolam, sobre todo si el pH de la muestra excede de 4,5 - 5.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

COMBINO PHARM, S.L.C/Fructuós Gelabert, 6-808970 Sant Joan DespíBarcelona

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MIDAZOLAM COMBINO PHARM 1mg/ml solución inyectable Nº Reg.: 63.400MIDAZOLAM COMBINO PHARM 5mg/ml solución inyectable Nº Reg.: 63.399

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

MIDAZOLAM COMBINO PHARM 1mg/ml solución inyectable: Fecha de la autorización:Octubre 2000

MIDAZOLAM COMBINO PHARM 5mg/ml solución inyectable: Fecha de la autorización:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTOFebrero 2004

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