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MILTEX 60MG/ML 1 FRAS 10ML + 20 GUANTES

BAXTER ONCOLOGY GMBH

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

MILTEX®


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Solución de Miltefosina al 6%: 60 mg de Miltefosina por ml. Un vial de 10 ml contieneaproximadamente 400 gotas, 40 gotas/ml. Esto equivale aproximadamente a 1,5 mg deMiltefosina por gota.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para uso cutáneo.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticasTratamiento de las lesiones cutáneas malignas en el cáncer de mama para pacientes coninfiltraciones linfangíticas superficiales planas que no presentan inflamación y/o nódulospequeños de hasta 1 cm de diámetro, en las cuales la cirugía, la radioterapia, lahormonoterapia o la quimioterapia se hayan demostrado ineficaces, es poco probableque sean eficaces, o bien, que estén contraindicadas.La quimioterapia u hormonoterapia que esté en curso no necesita ser interrumpidacuando se aplica MILTEX® de forma concomitante.4.2. Posología y forma de administración

MILTEX® debe ser aplicado sobre la piel afectada una vez al día durante la primerasemana de tratamiento, y posteriormente dos veces al día (por la mañana y por la noche,después de lavarse). El volumen de solución requerido depende de la superficie detratamiento: 2 gotas/10cm2 (3 mg/10 cm2). El mínimo es una gota para un pequeñonódulo aislado. En pacientes con infiltración linfangítica cutánea debe ser respetado unmargen de 3 cm alrededor de la infiltración visible.La dosis total diaria no debe exceder los 5 ml. A la posología recomendada esto seráequivalente a un área de tratamiento de 500 cm2 y a una dosis total de 300 mg deMiltefosina/día.

Para la aplicación de MILTEX® deberían utilizarse guantes de plástico o látex. Despuésde aplicar las gotas en la zona de piel afectada, se debe realizar un ligero masaje parafavorecer la absorción. Una vez se haya absorbido la solución, se recomienda aplicarcrema hidratante grasa neutra con la finalidad de prevenir y paliar los efectos irritativossecundarios al uso tópico de MILTEX®.En caso de lesiones ulceradas, el área tratada debe ser cubierta con una gasa o materialsimilar. Deben evitarse los vendajes plásticos u otros materiales que impidan latranspiración de las lesiones.Para evaluar correctamente la respuesta y si la tolerancia al tratamiento lo permite,MILTEX® debe aplicarse como mínimo durante ocho semanas consecutivas. Eltratamiento se realizará ininterrumpidamente hasta una completa desaparición de lasmetástasis cutáneas, recomendándose continuar con la medicación hasta 4 semanasdespués de obtenida la respuesta.En caso de regresión parcial o de la detención del crecimiento de las lesiones (sincambios), el tratamiento debe continuarse tanto tiempo como sea posible, hasta que laprogresión de las lesiones tratadas nos indique la pérdida de efecto terapéutico.

4.3. Contraindicaciones

MILTEX® no debe ser utilizado en caso de que la cirugía o la radioterapia tenganprobabilidad de obtener mejores resultados.4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

MILTEX® es un citostático con propiedades irritantes, por lo que debe evitarse elcontacto con la piel fuera del área de tratamiento, mucosas u ojos. En caso de contactoaccidental, el área afectada debe enjuagarse inmediata y cuidadosamente con agua, olavarse con agua y jabón en caso de ser en la piel. Si no se han utilizado guantes para laaplicación, también se debe proceder al lavado completo de las manos con agua y jabón.Se recomienda realizar una primera evaluación del tratamiento tras la primera semana dehaber iniciado el mismo, para repetirse la valoración tras la 3ª, la 5ª y la 8ª semanas yposteriormente en intervalos de 4 semanas, para valorar la tolerancia local y sistémica.En pacientes con áreas de tratamiento extensas y/o ulceradas, que requieran unaaplicación que exceda de los 2,5 ml de solución, puede aumentar la incidencia de efectossecundarios sistémicos, fundamentalmente de tipo gastrointestinal. En este caso serecomienda practicar controles periódicos de laboratorio cada 4 semanas, que deberíanincluir creatinina sérica, transaminasas, leucocitos y trombocitos. Se recomienda unexamen oftalmológico cada 6 meses.Ante la aparición de prurito, sequedad o exfoliación cutánea se recomienda el usoadicional de una crema hidratante grasa neutra.En caso de intolerancia local se procederá a un ajuste de la dosis, p. ej. pasando a unaaplicación diaria. Dependiendo de la gravedad de la reacción se debe suspender eltratamiento.4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han observado interacciones entre MILTEX® y otros medicamentos.4.6. Embarazo y lactancia

MILTEX® no debe ser utilizado durante el embarazo y la lactancia, ya que no se disponede suficiente experiencia en seres humanos y los resultados de los estudios conanimales y con administración oral de Miltefosina sugieren efectos potencialmenteembriotóxicos y teratogénicos.En pacientes sexualmente maduros deben ponerse en práctica medidas anticonceptivas,durante y por lo menos hasta seis meses después de terminada la terapia, en orden aevitar el embarazo. No puede ser descartado un efecto de la terapia sobre la fertilidadmasculina.4.7. Reacciones adversasReacciones adversas locales:Las más frecuentes son derivadas de un proceso de irritación local, consistentes enprurito, sequedad de piel y exfoliación acompañada, en algunas ocasiones, de parestesiay dolor, especialmente en lesiones ulceradas. Estas manifestaciones son habitualmenteleves y reversibles.En los resultados de un metanálisis con 443 enfermos procedentes de los estudios FaseII (David M. et al. en ASCO, 97, abstrac 525) los efectos adversos, así como lasreacciones adversas, afectaron fundamentalmente a la piel en forma de prurito (30,1%),rash eritematoso (19,2%), dolor (10,6%), descamación (10,6%) o piel seca (10%). Laprobabilidad de aparición de reacciones adversas es mayor al inicio del tratamiento y

MINISTERIOdisminuye rápidamente cuanto más tiempo continúa el tratamiento, dicho de otra manera,si los síntomas aparecen, lo hacen pronto.El riesgo potencial de sensibilización durante la terapia a largo plazo con la aplicaciónepicutánea de MILTEX® al 6% es bajo.Reacciones sistémicas:Ocasionalmente se han descrito náuseas, vómitos y anorexia, por lo que no se puedeexcluir totalmente una absorción sistémica.En algunas ocasiones se han podido observar alteraciones no dosis limitantes dealgunos parámetros de laboratorio (elevación de la creatinina sérica, transaminasas,leucocitos, trombocitos).4.8. Sobredosificación

Después de la ingesta inadvertida de más de 2 ml de MILTEX® se debe someter aobservación médica y tratamiento sintomático apropiados; los síntomas de lasobredosificación sistémica son naúseas, vómitos, pérdida de apetito, daño hepático,renal y de la retina.La absorción sistémica de Miltefosina, en un área definida de la piel es limitada y elriesgo de una sobredosis es muy bajo.Después de sobredosis repetidas de Miltefosina las consecuencias más probables sonlesiones cutáneas locales (ej. sequedad, exfoliación, atrofia, prurito, parestesia,impermeabilidad cutánea), las cuales debido a la naturaleza citostática de la Miltefosinapueden conllevar a la ulceración o a la necrosis. La ulceración puede también ser elresultado de una progresión local del tumor.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas5.1.1 Citotoxicidad "in vitro"La Miltefosina ejerce una marcada acción citotóxica "in vitro" sobre varias líneas decélulas tumorales, tanto de origen humano como animal (roedores). En comparación conlas células malignas, las células de médula ósea y los macrófagos son altamenteresistentes a la acción citotóxica de Miltefosina.El responsable último de la citotoxicidad de la Miltefosina, debe ser aún dilucidado,aunque el principal papel se atribuye actualmente a la inhibición de la proteína quinasa C(Überall et al. 1991). Los estudios bioquímicos han revelado una amplia variedad deefectos sobre las enzimas celulares que están vinculadas a la producción de fosfolípidosy a la transducción de la señal a través de las membranas (Berkovic et al. 1992). Estosefectos pueden ser, por ejemplo, la inhibición de la proteína quinasa C, la fosfolipasa C ola fosfoinositidasa.5.1.2 Actividad antitumoral "in vivo"La Miltefosina es inactiva o muy poco activa contra un gran número de tumorestrasplantables que se utilizan habitualmente para testar agentes citotóxicos, con laexcepción del tumor humano KB trasplantado a ratón desnudo, el cual, a pesar de serresistente a la ciclofosfamida y al cisplatino es muy sensible a la Miltefosina (Hilgard et al.1992).La Miltefosina fue muy efectiva en el cáncer de mama autóctono inducido en ratasSprague-Dawley por metilnitrosourea (MNU) y por dimetilbenzantraceno (DMBA) (Bergeret al. 1992; Hilgard et al. 1992). Los tumores por DMBA reincidentes tras la ovariectomíay que no son sensibles al Tamoxifeno responden aún al tratamiento, excluyendo así unefecto endocrino antiestrogénico de la Miltefosina. Los tumores por DMBA que están enregresión, al tratar a las ratas con Miltefosina, muestran una evidencia histológica dediferenciación en las células tumorales (Hilgard et al. 1992). Otros tumores autóctonoscomo el fibrosarcoma inducido por benzopirenos o el cáncer de colon inducido conacetoximetilmetilnitrosamina, ambos en la rata, muestran sólo una débil respuesta a laMiltefosina (Muschiol et al. 1987).El modelo del tumor KB trasplantado subcutáneamente al ratón desnudo confirma elefecto de aumento de la penetración que consiguen los 3-alquiloxipropilenglicoles usadoscomo disolventes en MILTEX® (Hilgard et al. 1992). El disolvente, utilizado solo, ha sidoen este modelo, ineficaz. Asimismo, la Miltefosina en solución salina fue muy poco activa.5.2. Propiedades farmacocinéticasEn ratas, los niveles séricos acumulados de Miltefosina alcanzan una meseta de 170nmol/ml en el plazo de 1 semana de tratamiento diario oral a una dosis de 30 mg/kg(Kötting et al. 1992).

Después de 4 semanas de tratar a cerdos con MILTEX® al 6%, aplicándose en la piel dosveces al día a dosis de 6-24 mg/kg/día, se encontraron niveles de Miltefosina entre 1,3 y11,7 nmol/ml. Tras la aplicación dérmica en humanos durante un período de variosmeses, a dosis diarias de hasta 7,5 ml de MILTEX® al 6% (equivalente a 450 mg deMiltefosina/día) no se midieron concentraciones del medicamento por encima del límitede detección del método HPTLC (aproximadamente 1 nmol/ml).Tras la administración oral de 150 mg de Miltefosina/día en pacientes, el valor deconcentración media de Miltefosina en suero que se midió fue de 67 nmol/ml.Después del uso epicutáneo de Miltefosina en humanos ninguna de las muestras desuero o plasma investigadas tenía concentraciones de Miltefosina detectables (rango dedosis: por encima de 8 ml/día = 480 mg de Miltefosina/día; duración del tratamiento porencima de 146 días; HPTLC limitada a la detección de 1 nmol/ml = aprox. 0,4 µg/ml). Porello la biodisponibilidad de la Miltefosina es considerablemente inferior después de unaaplicación tópica, que tras una administración oral.

Después del uso epicutáneo de 3 - 10 ml de MILTEX® por día en humanos los nivelesplasmáticos de 3-alquiloxipropilenglicoles fueron medidos con GC-MS. Lasconcentraciones máximas después de las primeras dosis alcanzaron un rango de 149 a2042 ng/ml para el 3-propiloxipropilenglicol, de 16 a 223 ng/ml para el 3-hexiloxipropilenglicol y de 4 a 29 ng/ml para el 3-noniloxipropilenglicol, respectivamente.Después de un tratamiento diario durante 4 semanas, los rangos correspondientesfueron de 567 a 3132 ng/ml, de 74 a 288 ng/ml y de 13 a 65 ng/ml, respectivamente.La comparación entre los resultados de los estudios farmacocinéticos en humanos y enanimales sugieren que es improbable que los niveles de fármaco alcanzados con laaplicación dérmica de MILTEX® al 6% sean suficientemente altos como para producirtoxicidad sistémica.5.3. Datos preclínicos sobre seguridadEn la administración de una dosis única epidérmica en ratas, la Miltefosina ha sidotolerada sin reacciones sistémicas, por encima de la dosis máxima aplicable (factor deseguridad >150). De la misma manera, aplicaciones diarias en cerdos, por un período decuatro semanas, no han dado cambios (sistémicos) relacionados con la dosis. Cuando seaplicó Miltefosina a piel escarificada de conejos, se observó una irritación leve amoderada. En ratas, la aplicación oclusiva durante 24 h de altas dosis (5 g MILTEX®/kg)da lugar ocasionalmente a una degeneración focal y necrosis de la piel. En cerdos, laaplicación dérmica de MILTEX® a piel sana, por un período de 4 semanas, induceeritema, exfoliación (hiper/paraqueratosis) y cambios inflamatorios (dermatitis) dosis

MINISTERIOdependientes, junto con un engrosamiento de la piel (hiperplasia epidérmica). No seobservó sensibilización.Se observaron datos toxicológicos importantes sólo en estudios en los que la Miltefosinase administró oral y durante períodos prolongados superiores al año. La administraciónoral se asoció a lesiones regresivas y/o progresivas, especialmente afectando a los ojos(degeneración de la retina), riñones (nefropatía crónica) y órganos con una rápidadivisión de las células tisulares (atrofia/hiperplasia), así como los órganos reproductivos(atrofia). Estas alteraciones se observaron sólo después de dosis orales que llevan aunos niveles plasmáticos de entre 50 y 120 nmol/ml. Estos niveles de Miltefosinacirculantes son 50 veces el valor de los niveles de Miltefosina registrados después deuna aplicación dérmica, incluyendo pacientes tratados con lesiones grandes y/oulceradas. El riesgo de toxicidad sistémica es aceptablemente bajo desde el punto devista toxicológico.

Toxicidad sobre la reproducciónNo han sido investigados los efectos toxicológicos de la Miltefosina sobre la reproduccióny la fertilidad. No hay datos disponibles de la fase de postorganogénesis. Estudios detoxicidad crónica, especialmente en ratas macho tratadas con dosis orales de 10 mg/kg,han revelado una atrofia de los órganos reproductores, de modo que es posible undeterioro de la fertilidad por este sistema de administración.Se observó en ratas la toxicidad embriológica (letalidad y malformaciones) tras dosisorales de 2,4 mg/kg/día y superiores. No se pudieron identificar efectos consistentes apartir de dosis de 1,2 mg/kg/día. En conejos no se han observado efectos embriotóxicosa dosis de 2,4 mg/kg/día. Altas dosis (> 6 mg) llevan a la muerte de todos los embriones.Mutagénesis / CarcinogénesisEn los dos sistemas de ensayo empleados (test de AMES y análisis "in vitro" decromosomas), los 3-alquiloxipropilenglicoles no fueron ni genotóxicos nicromosomotóxicos. La Miltefosina tampoco tiene efecto sobre los cromosomas, y tanto eltest de AMES como el ensayo de amplificación del DNA no revelaron potencialgenotóxico. Sin embargo, el ensayo de las células mutadas "V79 mammalian" aconcentraciones de 0,75 µg/ml sin activación microsomal y de 50 µg/ml con activaciónmicrosomal, mostró una elevación reproducible de mutaciones. A pesar de no poderdemostrar en este ensayo una relación dosis dependiente de los datos, el incrementoreproducible de la frecuencia de mutaciones sugiere un potencial genotóxico de laMiltefosina.Los estudios carcinogenéticos de la Miltefosina no están disponibles, aunque no puedeser excluido un potencial carcinogenético de la Miltefosina.5.4. Datos ClínicosUn metanálisis de 10 ensayos en fase II, no controlados, ya finalizados (David M. et al.en ASCO, 97, abstrac 525) analiza los resultados de 443 pacientes, 313 incluidos en 9ensayos fase II y 30 en un estudio fase I de escalado de dosis. La mayoría de estaspacientes eran diagnosticadas de recidivas cutáneas refractarias y politratadas,secundarias a un cáncer de mama.302 pacientes fueron evaluables desde el punto de vista de eficacia, y 385 lo eran desdeel punto de vista de la " intención de tratamiento ". La tasa de respuesta global (RO) fuedel 27% en la población evaluable, y del 28% en la población con intención detratamiento y la regresión completa del 6%.Una evaluación estratificada identificó el tamaño del nódulo y la profundidad de lainfiltración como un importante factor pronóstico de respuesta. Aquellos nódulosindividuales de < 1 cm de diámetro y/o infiltraciones linfangíticas planas de menos de 1cm de profundidad, respondieron con mayor frecuencia y significación (p< 0,001), con uníndice de remisión global del 41% (95% intervalo de confianza: 32-49%, n=135), que lohicieron aquellas metástasis con una proporción mayor de masa tumoral subcutánea(índice de respuesta 15%; 95% intervalo de confianza: 9-21%, n=164).Los pacientes a los que se les mantuvo su hormonoterapia previa para el control de laslesiones no cutáneas, mostraron un índice de respuesta más favorable de las metástasiscutáneas del 39% (95% intervalo de confianza: 28-51%,n=79).Los pacientes a los que se les mantuvo su quimioterapia previa para el control de laslesiones no cutáneas, mostraron un índice de respuesta del 22% (95% intervalo deconfianza: 11-33%, n=68). Estos últimos pacientes presentan habitualmente unaenfermedad maligna más agresiva y de peor pronóstico.Los pacientes que mostraron úlceras (n=83) obtuvieron un índice de respuesta del 17%(95% intervalo de confianza: 8-26%), a diferencia de aquellos que tenían lesiones concomponente inflamatorio (n= 97) en los que la tasa de respuesta fue del 28% (95%intervalo de confianza: 18-37%), o de los que no tenían lesiones inflamadas (n=112, RO35%, 95% intervalo de confianza: 26-44%).La ausencia de tratamiento sistémico previo o con hormonoterapia, demostró un mayoríndice de respuestas globales 34%, (95% intervalo de confianza: 23-46%).El tiempo medio hasta la progresión de los pacientes con respuesta objetiva fue de 27semanas (95% intervalo de confianza 24-32 sems), en el 63% de los casos (95%intervalo de confianza 49-77%), con remisión demostrada, la mantenían a las 24semanas.El tiempo medio hasta la progresión de los pacientes sin cambios como mejor respuesta,fue de 17 semanas; (95% intervalo de confianza: 14-18 sems), con ausencia deprogresión después de 24 semanas en el 36% de los casos (95% intervalo de confianza:27-40%).


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes3-propiloxipropilenglicol, 3-hexiloxipropilenglicol, 3-noniloxipropilenglicol, ácido cítrico,hidróxido sódico, agua purificada.6.2. IncompatibilidadesHasta el momento no se conocen incompatibilidades.6.3. Período de validez3 años.6.4. Precauciones especiales de conservaciónNo necesita condiciones especiales de almacenamiento. Después de ser abierto el frascodebe guardarse en posición vertical para evitar la extravasación de la solución y esestable hasta 10 semanas.6.5. Naturaleza y contenido del recipiente1 frasco de 10 ml de vidrio (topacio) cerrado con una pipeta de polipropileno enroscada(natural) y una cabeza adicional de polipropileno (blanca), con un sistema de cerrado deorigen y 20 guantes desechables.5 frascos de 10 ml de vidrio (topacio) cerrados con una pipeta de polipropileno enroscada(natural) y una cabeza adicional de polipropileno (blanca), con un sistema de cerrado deorigen y 100 guantes desechables.6.6. Instrucciones de uso y manipulación

Se recomienda el uso de guantes de látex o de plástico cuando se aplica MILTEX® sobrela piel.6.7. Nombre y domicilio social del laboratorio titularBAXTER ONCOLOGY, GMBHKantstrasse, 2Halle/Westfalen6.8. Nombre y domicilio social del representante local

BAXTER, S.L.

MINISTERIOPolígono Industrial Sector 14. Pouet de Camilo, 2 (Ribarroja del Turia) -46394 - España

Texto revisado: Septiembre 1998Mod. F.T.01 (17/03/99)

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