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MIMPARA 90MG 28 COMP CON CUB PELICULAR

AMGEN EUROPE B.V.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Mimpara 30 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 30 mg de cinacalcet (como hidrocloruro).

Excipientes:Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

30 mg: comprimidos recubiertos con película, de color verde claro y ovalados, marcados con"AMGEN" en una cara y "30" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento del hiperparatiroidismo (HPT) secundario en pacientes con insuficiencia renal crónica endiálisis.

Mimpara puede utilizarse como parte de un régimen terapéutico, que incluya quelantes del fósforo y/oanálogos de vitamina D, según proceda (ver la sección 5.1).

Reducción de la hipercalcemia en pacientes con:· carcinoma de paratiroides.hiperparatiroidismo primario, para los que según sus niveles de calcio sérico estaría indicada laparatiroidectomía (según las principales guías de tratamiento), pero que, no obstante, ésta no esclínicamente adecuada o está contraindicada.

4.2 Posología y forma de administración

Administración oral. Se recomienda tomar Mimpara con la comida o poco después de comer, ya quelos estudios realizados han demostrado que la biodisponibilidad de cinacalcet aumenta cuando se tomacon alimentos (ver sección 5.2). Los comprimidos deben ingerirse enteros y sin fraccionar.

Insuficiencia hepática

No es necesario modificar la dosis inicial. Mimpara debe usarse con precaución en pacientes coninsuficiencia hepática de moderada a grave y debe controlarse estrechamente al paciente durante laetapa de ajuste de dosis y durante el tratamiento (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Hiperparatiroidismo secundario

Adultos y pacientes de edad avanzada (> 65 años)

La dosis de partida recomendada para adultos es de 30 mg una vez al día. La dosis de Mimpara debeajustarse cada 2 a 4 semanas no superando la dosis máxima de 180 mg una vez al día para lograr unaconcentración de hormona paratiroidea (PTH) de 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) en ladeterminación de PTH intacta (iPTH) en pacientes dializados. Los niveles de PTH se han de evaluar

2por lo menos 12 horas después de la dosis de Mimpara. Deben consultarse las pautas terapéuticasactualmente vigentes.

La PTH debe determinarse de 1 a 4 semanas después del inicio del tratamiento o después de ajustar ladosis de Mimpara. Durante el tratamiento de mantenimiento debe determinarse la PTHaproximadamente cada 1-3 meses. Puede utilizarse la iPTH o la PTH biointacta (biPTH) para medirlas concentraciones de PTH; el tratamiento con Mimpara no modifica la relación entre iPTH y biPTH.

La información respecto al perfil farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) de cinacalcet se facilitaen la sección 5.1.

Debe determinarse el calcio sérico con frecuencia durante la titulación de la dosis y durante la semanasiguiente al inicio del tratamiento o a un ajuste de la dosis. Una vez establecida la dosis demantenimiento, el calcio sérico debe determinarse, aproximadamente, cada mes. Si lasconcentraciones séricas de calcio disminuyen por debajo del límite inferior del intervalo denormalidad, deben tomarse medidas apropiadas (ver sección 4.4). El tratamiento concomitante conquelantes del fósforo, análogos de vitamina D o ambos debe ajustarse según proceda.

Niños y adolescentes

No se han establecido la seguridad y la eficacia en pacientes menores de 18 años.

Carcinoma de paratiroides e hiperparatiroidismo primario

Adultos y pacientes de edad avanzada (> 65 años)

La dosis de partida recomendada de Mimpara para adultos es 30 mg dos veces al día. La dosis deMimpara debe ajustarse cada 2-4 semanas, pasando por dosis secuenciales de 30 mg dos veces al día,60 mg dos veces al día, 90 mg dos veces al día y 90 mg tres o cuatro veces al día, según se necesitepara reducir la concentración de calcio sérico hasta el límite superior de normalidad o por debajo deéste. La dosis máxima usada en ensayos clínicos fue de 90 mg cuatro veces al día.

El calcio sérico debe determinarse durante la semana siguiente al inicio del tratamiento o al ajuste dela dosis de Mimpara. Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento, el calcio sérico debe determinarsecada 2-3 meses. Después del ajuste hasta la dosis máxima de Mimpara, se determinaránperiódicamente los niveles de calcio sérico; si no se mantienen reducciones clínicamente relevantes, seconsiderará la interrupción del tratamiento con Mimpara (ver sección 5.1).

Niños y adolescentes

No se han establecido la seguridad y la eficacia en pacientes menores de 18 años.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Convulsiones

En tres estudios clínicos en pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis, el 5% de los pacientestanto en el grupo tratado con Mimpara como en el grupo tratado con placebo refirieron antecedentesde convulsiones al inicio del estudio. En estos estudios, se observaron convulsiones en el 1,4% de lospacientes tratados con Mimpara y en el 0,4% de los pacientes tratados con placebo. Aunque la razónde esta diferencia en la frecuencia de aparición de convulsiones no está clara, se ha observado que elumbral de convulsiones disminuye con reducciones significativas de las concentraciones séricas decalcio.

3Hipotensión y/o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca

Durante la monitorización de seguridad post-comercialización, se han notificado casos aislados eidiosincrásicos de hipotensión y/o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en pacientes con lafunción cardiaca deteriorada, en los que no ha podido ser completamente excluido una relación causalcon cinacalcet. Estos efectos pueden estar mediados por disminuciones de los niveles de calcio sérico.Los datos procedentes de los ensayos clínicos, han mostrado que la hipotensión se presentó en un 7%de los pacientes en tratamiento con cinacalcet, en un 12% de los pacientes tratados con placebo y quela insuficiencia cardiaca ocurrió en un 2% de los pacientes que recibieron cinacalcet o placebo.

Calcio sérico

No debe iniciarse el tratamiento con Mimpara en pacientes con una concentración sérica de calcio(corregida por la albúmina) por debajo del límite inferior del intervalo de normalidad. Puesto quecinacalcet reduce el calcio sérico, los pacientes deben someterse a una monitorización estrecha paradetectar la aparición de hipocalcemia (ver sección 4.2). En pacientes con insuficiencia renal crónica endiálisis a los que se administró Mimpara, los valores de calcio sérico fueron inferiores a 7,5 mg/dl(1,875 mmol/l) en el 4% de los pacientes. En caso de producirse hipocalcemia, pueden utilizarsequelantes del fósforo que contengan calcio, análogos de vitamina D y/o ajustes de las concentracionesde calcio en el líquido dializante para subir el calcio sérico. Si persiste la hipocalcemia, habrá quereducir la dosis o interrumpir la administración de Mimpara. Las manifestaciones potenciales dehipocalcemia pueden incluir parestesias, mialgias, calambres, tetania y convulsiones.

Cinacalcet no está indicado en pacientes con insuficiencia renal crónica no sometidos a diálisis. Losensayos clínicos han demostrado que los pacientes con insuficiencia renal crónica que no están endiálisis, en tratamiento con cinacalcet, tienen un riesgo mayor de hipocalcemia (niveles de calciosérico < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) comparado con los pacientes con insuficiencia renal crónica entratamiento con cinacalcet en diálisis, lo que puede deberse a concentraciones de calcio basalesinferiores y/o a la presencia de función renal residual.

General

Puede desarrollarse enfermedad ósea adinámica si los niveles de PTH están crónicamente suprimidospor debajo de aproximadamente 1,5 veces el límite superior de la normalidad al determinarse con elmétodo de la iPTH. Si los niveles de PTH disminuyen por debajo del intervalo recomendado enpacientes tratados con Mimpara, debe reducirse la dosis de Mimpara, de análogos de vitamina D o deambos o interrumpirse el tratamiento.

Niveles de testosterona

Los niveles de testosterona muchas veces están por debajo del intervalo de normalidad en pacientescon insuficiencia renal crónica. En un ensayo clínico de pacientes con insuficiencia renal crónica endiálisis, los niveles de testosterona libre disminuyeron una mediana del 31,3% en los pacientestratados con Mimpara y un 16,3% en los pacientes tratados con placebo después de 6 meses detratamiento. No se observó ninguna reducción adicional en las concentraciones de testosterona libre ytotal en los pacientes tratados con Mimpara en la fase de extensión abierta de este ensayo, durante unperiodo de 3 años. Se desconoce la importancia clínica de estas reducciones de la testosterona sérica.

Insuficiencia hepática

Debido a la posibilidad de que los pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (clasificaciónde Child-Pugh) presenten concentraciones plasmáticas de cinacalcet entre 2 y 4 veces más altas, enestos pacientes Mimpara debe usarse con precaución y los pacientes deben ser controladosestrechamente durante el tratamiento (ver sección 4.2 y 5.2).

4Interacciones

Mimpara debe administrarse con precaución cuando se usa de forma concomitante con inhibidores oinductores potentes de CYP3A4 y de CYP1A2 o de ambos. Puede ser necesario ajustar la dosis deMimpara (ver sección 4.5).

Mimpara debe administrarse con precaución cuando se usa con medicamentos con margen terapéuticoestrecho que requieran ajuste individual de la dosis y se metabolicen predominantemente por elCYP2D6. Puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos concomitantes (ver sección 4.5).

Los niveles plasmáticos de cinacalcet pueden ser inferiores en pacientes fumadores debido a lainducción del metabolismo mediado por el CYP1A2. Pueden ser necesarios ajustes de dosis si elpaciente empieza o deja de fumar durante el tratamiento con cinacalcet (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de otros medicamentos sobre cinacalcet

Cinacalcet se metaboliza en parte por la enzima CYP3A4. La administración concomitante con200 mg dos veces al día de ketoconazol, un inhibidor potente de la CYP3A4, provocó un aumentó deaproximadamente 2 veces la concentración de cinacalcet. Puede ser necesario ajustar la dosis deMimpara si un paciente tratado con Mimpara empieza o interrumpe un tratamiento con un inhibidorpotente (p.ej. ketoconazol, itraconazol, telitromicina, voriconazol, ritonavir) o inductor (p.ej.rifampicina) potente de esta enzima (ver sección 4.4).

Existen datos in vitro que indican que cinacalcet se metaboliza parcialmente por el citocromoCYP1A2. Fumar induce el CYP1A2; se ha observado que el aclaramiento de cinacalcet era de un 36-38% más alto en fumadores que en no fumadores. No se ha estudiado el efecto de los inhibidores delCYP1A2 (p.ej. fluvoxamina, ciprofloxacino) sobre los niveles plasmáticos de cinacalcet. Pueden sernecesarios ajustes de dosis si un paciente empieza o deja de fumar o en el caso de inicio o interrupciónde tratamientos concomitantes con inhibidores potentes del CYP1A2.

Carbonato cálcico: La administración concomitante de carbonato de calcio (dosis única de 1500 mg)no modificó la farmacocinética de cinacalcet.

Sevelámero: La administración concomitante de sevelámero (2400 mg tres veces al día) no modificó lafarmacocinética de cinacalcet.

Pantoprazol: La administración concomitante de pantoprazol (80 mg diarios) no modificó lafarmacocinética de cinacalcet.

Efecto de cinacalcet sobre otros medicamentos

Medicamentos metabolizados por la enzima P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcet es un inhibidor potentede la CYP2D6. Puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos concomitantes cuando seadministra Mimpara con substancias, metabolizadas de forma predominante por la CYP2D6, demargen terapéutico estrecho y que requieran ajuste individual de la dosis (p.ej., flecainida,propafenona, metoprolol suministrado en insuficiencia cardiaca, desipramina, nortriptilina,clomipramina) (ver sección 4.4).

Desipramina: La administración concomitante de 90 mg de cinacalcet una vez al día con 50 mg dedesipramina, antidepresivo tricíclico metabolizado principalmente por la CYP2D6, incrementósignificativamente la exposición a desipramina 3,6 veces (90% IC 3,0, 4,4) en metabolizadores rápidospara la CYP2D6.

Warfarina: Dosis orales múltiples de cinacalcet no modificaron la farmacocinética ni lafarmacodinámica (medida por el tiempo de protrombina y el factor VII de coagulación) de lawarfarina.

La falta de efecto de cinacalcet sobre la farmacocinética de R- y S-warfarina y la ausencia deautoinducción tras dosis múltiples en pacientes indican que cinacalcet no es un inductor de CYP3A4,CYP1A2 ni CYP2C9 en humanos.

La administración concomitante de cinacalcet (90 mg) y midazolam (sustrato de los citocromosCYP3A4 y CYP3A5) por via oral (2 mg), no produjo una variación en la farmacocinética demidazolam. Estos datos sugieren que cinacalcet no altera la farmacocinética de los productosmetabolizados por los citocromos CYP3A4 y CYP3A5, tales como ciertos inmunosupresores entre losque se incluyen ciclosporina y tacrolimus.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de cinacalcet en mujeres embarazadas. Estudiosrealizados en animales no indican efectos nocivos directos sobre el embarazo, el parto o el desarrollopostnatal. En estudios realizados con ratas y conejos gestantes no se han observado toxicidadesembrionarias ni fetales a excepción de una disminución en el peso fetal de las ratas a dosis asociadascon toxicidad en las madres (ver sección 5.3). Mimpara debe administrarse durante el embarazo sólosi el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Se desconoce si cinacalcet se excreta en la leche materna. Cinacalcet se excreta en la leche de rataslactantes con una relación leche/plasma elevada. Después de una valoración detenida de la relaciónbeneficio/riesgo, habrá que decidir si suspender la lactancia o interrumpir el tratamiento con Mimpara.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Hiperparatiroidismo secundario

Los datos presentados a partir de estudios controlados incluyen 656 pacientes tratados con Mimpara y470 pacientes tratados con placebo durante un máximo de 6 meses. Las reacciones adversascomunicadas con mayor frecuencia fueron náuseas (que se manifestaron en el 31% de los pacientestratados con Mimpara y en el 19% de los pacientes tratados con placebo) y vómitos (que semanifestaron en el 27% de los pacientes tratados con Mimpara y en el 15% de los pacientes tratadoscon placebo). Las náuseas y vómitos fueron de intensidad leve a moderada y de carácter transitorio enla mayoría de pacientes. La interrupción del tratamiento como consecuencia de las reaccionesadversas fue principalmente debida a las náuseas (1% placebo; 5% cinacalcet) y los vómitos (<1%placebo; 4% cinacalcet).

Las reacciones adversas, definidas como acontecimientos adversos considerados como, por lo menos,posiblemente atribuibles al tratamiento con cinacalcet, basándose en la valoración de la mejorevidencia de causalidad, observadas y comunicadas con mayor frecuencia que con el placebo enensayos clínicos doble ciego, se detallan a continuación según el siguiente convenio: muy frecuentes(>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (> 1/1.000, <1/100); raras (> 1/10.000,<1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Trastornos del sistema inmunológicoPoco frecuente: reacciones de hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuente: anorexia

6Trastornos del sistema nerviosoFrecuente: mareo, parestesiaPoco frecuente: convulsiones

Trastornos gastrointestinalesMuy frecuentes: náuseas, vómitosPoco frecuente: dispepsia, diarrea

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuente: erupción cutánea

Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conjuntivoFrecuente: mialgia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuente: astenia

Exploraciones complementariasFrecuente: hipocalcemia (ver sección 4.4), testosterona disminuida en sangre (ver sección 4.4).

Carcinoma de paratiroides e hiperparatiroidismo primario

El perfil de seguridad de Mimpara en estas poblaciones de pacientes generalmente concuerda con elobservado en pacientes con insuficiencia renal crónica. Las reacciones adversas más frecuentesobservadas en estas poblaciones de pacientes fueron náuseas y vómitos.

Experiencia post-comercialización:

Durante la monitorización de seguridad post-comercialización, se han notificado casos aislados eidiosincrásicos de hipotensión y/o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, en pacientes entratamiento con cinacalcet con insuficiencia cardiaca ya existente..

4.9 Sobredosis

Se han administrado a pacientes dializados dosis de hasta 300 mg una vez al día sin síntomas desobredosis.

La sobredosis de Mimpara puede provocar hipocalcemia. En caso de sobredosis, el paciente debesometerse a vigilancia para detectar los signos y síntomas de hipocalcemia, para la cual está indicadoun tratamiento sintomático y de apoyo. Puesto que cinacalcet presenta una elevada unión a proteínasplasmáticas, la hemodiálisis no es un tratamiento eficaz para la sobredosis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antiparatiroideos. Código ATC: H05BX01.

Mecanismo de acción

El receptor sensible al calcio en la superficie de la célula principal de la paratiroides es el principalregulador de la secreción de PTH. Cinacalcet es un medicamento calcimimético que reducedirectamente las concentraciones de PTH al incrementar la sensibilidad de este receptor al calcioextracelular. La reducción de la PTH se asocia a un descenso paralelo de las concentraciones séricasde calcio.

7Las reducciones de las concentraciones de PTH se correlacionan con la concentración de cinacalcet.Poco después de la administración de la dosis, la PTH empieza a bajar hasta alcanzar su nivel mínimoentre 2 y 6 horas después de la administración de la dosis, lo que corresponde a la Cmax de cinacalcet.A partir de entonces, a medida que los niveles de cinacalcet empiezan a bajar, las concentraciones dePTH aumentan hasta 12 horas después de la dosis y posteriormente la supresión de PTH se mantienemás o menos constante hasta el final del intervalo de dosificación de una vez al día. Lasconcentraciones de PTH en los ensayos clínicos de Mimpara se midieron al final del intervalo dedosis.

Una vez alcanzado el estado de equilibrio, las concentraciones séricas de calcio permanecenconstantes a lo largo del intervalo de dosis.

Hiperparatiroidismo secundario

Se llevaron a cabo tres ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo, de 6 meses de duraciónen pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis y HPT secundario no controlado (n=1136). Lascaracterísticas demográficas y basales fueron representativas de la población de pacientes dializadoscon HPT secundario. Las concentraciones basales medias de iPTH de los 3 estudios fueron de 733 y683 pg/ml (77,8 y 72,4 pmol/l) para los grupos tratados con cinacalcet y placebo, respectivamente. El66% de los pacientes recibía análogos de vitamina D en el momento de entrar en el estudio y > 90%recibía quelantes del fósforo. Se observaron reducciones significativas de la iPTH, producto calcio-fósforo (Ca x P), calcio y fósforo en suero en los pacientes tratados con cinacalcet al comparar con lospacientes tratados con placebo que recibieron los cuidados habituales; los resultados fueronconcordantes entre los 3 estudios. En cada uno de los estudios, el objetivo primario (proporción depacientes con una iPTH 250 pg/ml ( 26,5 pmol/l)) se alcanzó en el 41%, 46% y 35% de lospacientes tratados con cinacalcet, y del 4%, 7% y 6% en los pacientes tratados con placebo.Aproximadamente el 60% de los pacientes tratados con cinacalcet logró una reducción 30% de losniveles de iPTH y este efecto se observó en todo el espectro de niveles basales de iPTH. Lasreducciones medias en Ca x P, calcio y fósforo sérico fueron del 14%, 7% y 8% respectivamente.

Las reducciones de iPTH y Ca x P se mantuvieron durante períodos de tratamiento de hasta 12 meses.Cinacalcet disminuyó los niveles de iPTH y Ca x P, calcio y fósforo, independientemente del nivelbasal de iPTH o Ca x P, modalidad de diálisis (diálisis peritoneal o hemodiálisis), duración de ladiálisis y administración o no de análogos de vitamina D.

Las reducciones de PTH se asociaron a reducciones no significativas de marcadores del metabolismoóseo (fosfatasa alcalina específica del hueso, N-telopéptido, recambio óseo y fibrosis ósea). En análisispost-hoc de datos agrupados de estudios clínicos de 6 y 12 meses de duración, las estimaciones deKaplan-Meier de fractura ósea y paratiroidectomía fueron menores en el grupo tratado con cinacalcetque en el grupo control.

Los ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia renal crónica y HPT secundario no sometidos adiálisis, indican que cinacalcet reduce los niveles de PTH de forma similar que en los pacientes coninsuficiencia renal crónica en diálisis y HPT. Sin embargo, en el tratamiento de pacientes coninsuficiencia renal en prediálisis no se ha establecido la eficacia, seguridad, dosis óptima y losobjetivos del tratamiento. Estos ensayos muestran que los pacientes con insuficiencia renal crónica nosometidos a diálisis, en tratamiento con cinacalcet, presentan un riesgo mayor de sufrir hipocalcemiaque los pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis, lo que puede deberse a concentracionesbasales inferiores de calcio y/o a la presencia de función renal residual.

Carcinoma paratiroideo e hiperparatiroidismo primario

En un ensayo clave, 46 pacientes (29 con carcinoma de paratiroides y 17 con hiperparatiroidismoprimario) en los que la paratiroidectomía había fracasado o estaba contraindicada, recibieroncinacalcet durante un máximo de 3 años (328 días de media en pacientes con carcinoma deparatiroides y 347 días en pacientes con hiperparatiroidismo primario). Cinacalcet se administró a

8dosis entre 30 mg dos veces al día y 90 mg cuatro veces al día. La variable principal del ensayo era lareducción del calcio sérico de 1 mg/dl ( 0,25 mmol/l). En pacientes con carcinoma paratiroideo, losvalores medios de calcio sérico disminuyeron de 14,1 mg/dl a 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l a 3,1 mmol/l),mientras que en los pacientes con hiperparatiroidismo primario los valores de calcio séricodisminuyeron de 12,7 mg/dl a 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l a 2,6 mmol/l). Dieciocho de 29 pacientes (62%)con carcinoma paratiroideo y 15 de 17 pacientes (88%) con hiperparatiroidismo primario lograron unareducción del calcio sérico de 1 mg/dl (0,25 mmol/l).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración oral de Mimpara, la concentración plasmática máxima de cinacalcet sealcanza aproximadamente a las 2-6 horas.

Basándose en estudios comparativos, la biodisponibilidad absoluta de cinacalcet en sujetos en ayunasse estimó entre el 20-25%. La administración de Mimpara con alimentos aumenta la biodisponibilidadde cinacalcet en un 50-80%. Los incrementos de la concentración plasmática de cinacalcet sonsimilares, independientemente del contenido graso de la comida.

Después de su absorción, las concentraciones de cinacalcet disminuyen según un patrón bifásico, conuna semivida inicial de unas 6 horas y una semivida terminal de 30-40 horas. Se alcanzanconcentraciones en estado de equilibrio del fármaco al cabo de 7 días con una acumulación mínima.El AUC y la Cmax de cinacalcet aumentan de forma aproximadamente lineal en el intervalo de dosis de30 a 180 mg una vez al día. A dosis superiores a 200 mg, se produce una saturación de la absorción,probablemente debido a una mala solubilidad. La farmacocinética de cinacalcet no experimentacambios con el tiempo. El volumen de distribución es alto (aproximadamente 1000 litros), lo queindica una distribución extensa. Cinacalcet se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un97% y su distribución en los hematíes es mínima.

Cinacalcet se metaboliza por múltiples enzimas, principalmente CYP3A4 y CYP1A2 (la contribuciónde CYP1A2 no ha sido caracterizada clínicamente). Los principales metabolitos circulantes soninactivos.

Basándose en datos in vitro, cinacalcet es un inhibidor potente de CYP2D6, pero no es un inhibidorde otras enzimas CYP a las concentraciones alcanzadas clínicamente, incluyendo CYP1A2, CYP2C8,CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 ni un inductor de CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4.

Después de la administración de una dosis radiomarcada de 75 mg a voluntarios sanos, cinacalcet fuemetabolizado rápida e intensamente mediante oxidación seguida de conjugación. La excreción renal delos metabolitos constituyó la principal vía de eliminación de la radiactividad. Aproximadamente el80% de la dosis se recuperó en la orina y el 15% en las heces.

Pacientes de edad avanzada: No hay diferencias clínicamente relevantes debidas a la edad en lafarmacocinética de cinacalcet.

Insuficiencia renal: El perfil farmacocinético de cinacalcet en pacientes con insuficiencia renal leve,moderada y grave y en pacientes sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal es comparable al devoluntarios sanos.

Insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática leve no afectó sustancialmente a la farmacocinéticade cinacalcet. El AUC media de cinacalcet fue aproximadamente 2 veces más alta en los sujetos coninsuficiencia hepática moderada y aproximadamente 4 veces más alta en los sujetos con insuficienciagrave que en los sujetos con una función hepática normal. La semivida media de cinacalcet se alargaun 33% y 70% en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente. La uniónde cinacalcet a proteínas no se ve afectada por la insuficiencia hepática. Puesto que las dosis sonajustadas individualmente para cada sujeto en función de parámetros de seguridad y eficacia, no seprecisa ningún ajuste adicional de la dosis para los sujetos con insuficiencia hepática (ver secciones4.2 y 4.4).

9Sexo: El aclaramiento de cinacalcet puede ser menor en mujeres que en hombres. Debido a que elajuste de dosis se realiza individualmente para cada paciente, no es necesario un ajuste de dosis segúnel sexo.

Niños y adolescentes: La farmacocinética de cinacalcet no ha sido estudiada en pacientes menoresde18 años.

Fumadores: El aclaramiento de cinacalcet es mayor en fumadores que en no fumadores,probablemente debido a la inducción del metabolismo mediado por CYP1A2. En el caso de que unpaciente empiece o deje de fumar, los niveles plasmáticos de cinacalcet pueden cambiar y puede sernecesario un ajuste de dosis.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Cinacalcet no tuvo efectos teratógenos en conejos al administrarse a una dosis de 0,4 veces la dosismáxima para humanos -calculada a partir del AUC- para el HPT secundario (180 mg al día). La dosisno teratógena en ratas fue 4,4 veces la dosis máxima -calculada a partir del AUC- para el HPTsecundario. No hubo efectos sobre la fertilidad en machos o hembras expuestos a una dosis máximaque correspondería a 4 veces la dosis máxima en humanos (180 mg/día) - el margen de seguridad enla pequeña población de pacientes que recibieron una dosis clínica máxima de 360 mg al día, seríaaproximadamente la mitad de los márgenes arriba indicados-.

En ratas gestantes, hubo ligeros descensos del peso corporal y consumo de alimento a la dosismáxima. Se observaron disminuciones del peso fetal en ratas a dosis que habían provocadohipocalcemia severa en las madres. Se ha demostrado que cinacalcet atraviesa la barrera placentariaen conejos.

Cinacalcet no mostró potencial genotóxico o cancerígeno alguno. Los márgenes de seguridadderivados de los estudios toxicológicos son estrechos debido a la hipocalcemia limitante de la dosisobservada en los modelos animales. Se observaron cataratas y opacidad del cristalino en el estudio detoxicología a dosis repetidas con roedores y en los estudios de carcinogenicidad, no siendo así en losestudios en perros y monos o en ensayos clínicos en los que se monitorizó la formación de cataratas.Se sabe que la formación de cataratas ocurre en roedores como consecuencia de la hipocalcemia.

En estudios in vitro en las mismas condiciones experimentales, se observaron valores de CI50 para eltransportador de serotonina y para el canal KATP, 7 y 12 veces superiores respectivamente que la CE50para el receptor sensible al calcio. La relevancia clínica de este hecho se desconoce aunque no sepuede descartar completamente la posibilidad de que cinacalcet actúe a nivel de estos receptores.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Almidón de maíz pregelatinizadoCelulosa microcristalinaPovidonaCrospovidonaEstearato de magnesioSílice anhidra coloidal

Cubierta del comprimido

Cera de Carnauba

10Opadry II verde: (Lactosa monohidrato, hipromelosa, dióxido de titanio (E171),Opadry transparente: (Hipromelosa, macrogol)Opacode Black, tinta de marcar: (Shellac glaze (goma laca), óxido de hierro negro (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede .

6.3 Periodo de validez

Blister: 4 años.Frasco: 4 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blister de Aclar/PVC/PVAc/Aluminio que contiene 14 comprimidos. Tamaños de envase de 1 blister(14 comprimidos), 2 blisters (28 comprimidos), 6 blisters (84 comprimidos) por caja.

Frasco de Polietileno de Alta Densidad (HDPE) con desecante y relleno de poliéster y un tapón depolipropileno a prueba de niños y sello de inducción, acondicionado en una caja. Cada frasco contiene30 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amgen Europe B.V.Minervum 70614817 ZK BredaHolanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/292/001-003EU/1/04/292/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

22 Octubre 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeade Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Mimpara 60 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 60 mg de cinacalcet (como hidrocloruro).

Excipientes:Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

60 mg: comprimidos recubiertos con película, de color verde claro y ovalados, marcados con"AMGEN" en una cara y "60" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento del hiperparatiroidismo (HPT) secundario en pacientes con insuficiencia renal crónica endiálisis.

Mimpara puede utilizarse como parte de un régimen terapéutico, que incluya quelantes del fósforo y/oanálogos de vitamina D, según proceda (ver la sección 5.1).

Reducción de la hipercalcemia en pacientes con:· carcinoma de paratiroides.· hiperparatiroidismo primario, para los que según sus niveles de calcio sérico estaría indicada laparatiroidectomía (según las principales guías de tratamiento), pero que, no obstante, ésta no esclínicamente adecuada o está contraindicada.

4.2 Posología y forma de administración

Administración oral. Se recomienda tomar Mimpara con la comida o poco después de comer, ya quelos estudios realizados han demostrado que la biodisponibilidad de cinacalcet aumenta cuando se tomacon alimentos (ver sección 5.2). Los comprimidos deben ingerirse enteros y sin fraccionar.

Insuficiencia hepática

No es necesario modificar la dosis inicial. Mimpara debe usarse con precaución en pacientes coninsuficiencia hepática de moderada a grave y debe controlarse estrechamente al paciente durante laetapa de ajuste de dosis y durante el tratamiento (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Hiperparatiroidismo secundario

Adultos y pacientes de edad avanzada (> 65 años)

La dosis de partida recomendada para adultos es de 30 mg una vez al día. La dosis de Mimpara debeajustarse cada 2 a 4 semanas no superando la dosis máxima de 180 mg una vez al día para lograr unaconcentración de hormona paratiroidea (PTH) de 150-300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) en la

13determinación de PTH intacta (iPTH) en pacientes dializados. Los niveles de PTH se han de evaluarpor lo menos 12 horas después de la dosis de Mimpara. Deben consultarse las pautas terapéuticasactualmente vigentes.

La PTH debe determinarse de 1 a 4 semanas después del inicio del tratamiento o después de ajustar ladosis de Mimpara. Durante el tratamiento de mantenimiento debe determinarse la PTHaproximadamente cada 1-3 meses. Puede utilizarse la iPTH o la PTH biointacta (biPTH) para medirlas concentraciones de PTH; el tratamiento con Mimpara no modifica la relación entre iPTH y biPTH.

La información respecto al perfil farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) de cinacalcet se facilitaen la sección 5.1.

Debe determinarse el calcio sérico con frecuencia durante la titulación de la dosis y durante la semanasiguiente al inicio del tratamiento o a un ajuste de la dosis. Una vez establecida la dosis demantenimiento, el calcio sérico debe determinarse, aproximadamente, cada mes. Si lasconcentraciones séricas de calcio disminuyen por debajo del límite inferior del intervalo denormalidad, deben tomarse medidas apropiadas (ver sección 4.4). El tratamiento concomitante conquelantes del fósforo, análogos de vitamina D o ambos debe ajustarse según proceda.

Niños y adolescentes

No se han establecido la seguridad y la eficacia en pacientes menores de 18 años.

Carcinoma de paratiroides e hiperparatiroidismo primario

Adultos y pacientes de edad avanzada (> 65 años)

La dosis de partida recomendada de Mimpara para adultos es 30 mg dos veces al día. La dosis deMimpara debe ajustarse cada 2-4 semanas, pasando por dosis secuenciales de 30 mg dos veces al día,60 mg dos veces al día, 90 mg dos veces al día y 90 mg tres o cuatro veces al día, según se necesitepara reducir la concentración de calcio sérico hasta el límite superior de normalidad o por debajo deéste. La dosis máxima usada en ensayos clínicos fue de 90 mg cuatro veces al día.

El calcio sérico debe determinarse durante la semana siguiente al inicio del tratamiento o al ajuste dela dosis de Mimpara. Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento, el calcio sérico debe determinarsecada 2-3 meses. Después del ajuste hasta la dosis máxima de Mimpara, se determinaránperiódicamente los niveles de calcio sérico; si no se mantienen reducciones clínicamente relevantes, seconsiderará la interrupción del tratamiento con Mimpara (ver sección 5.1).

Niños y adolescentes

No se han establecido la seguridad y la eficacia en pacientes menores de 18 años.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Convulsiones

En tres estudios clínicos en pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis, el 5% de los pacientestanto en el grupo tratado con Mimpara como en el grupo tratado con placebo refirieron antecedentesde convulsiones al inicio del estudio. En estos estudios, se observaron convulsiones en el 1,4% de lospacientes tratados con Mimpara y en el 0,4% de los pacientes tratados con placebo. Aunque la razónde esta diferencia en la frecuencia de aparición de convulsiones no está clara, se ha observado que el

umbral de convulsiones disminuye con reducciones significativas de las concentraciones séricas decalcio.

Hipotensión y/o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca

Durante la monitorización de seguridad post-comercialización, se han notificado casos aislados eidiosincrásicos de hipotensión y/o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en pacientes con lafunción cardiaca deteriorada, en los que no ha podido ser completamente excluido una relación causalcon cinacalcet. Estos efectos pueden estar mediados por disminuciones de los niveles de calcio sérico.Los datos procedentes de los ensayos clínicos, han mostrado que la hipotensión se presentó en un 7%de los pacientes en tratamiento con cinacalcet, en un 12% de los pacientes tratados con placebo y quela insuficiencia cardiaca ocurrió en un 2% de los pacientes que recibieron cinacalcet o placebo.

Calcio sérico

No debe iniciarse el tratamiento con Mimpara en pacientes con una concentración sérica de calcio(corregida por la albúmina) por debajo del límite inferior del intervalo de normalidad. Puesto quecinacalcet reduce el calcio sérico, los pacientes deben someterse a una monitorización estrecha paradetectar la aparición de hipocalcemia (ver sección 4.2). En pacientes con insuficiencia renal crónica endiálisis a los que se administró Mimpara, los valores de calcio sérico, fueron inferiores a 7,5 mg/dl(1,875 mmol/l) en el 4% de los pacientes. En caso de producirse hipocalcemia, pueden utilizarsequelantes del fósforo que contengan calcio, análogos de vitamina D y/o ajustes de las concentracionesde calcio en el líquido dializante para subir el calcio sérico. Si persiste la hipocalcemia, habrá quereducir la dosis o interrumpir la administración de Mimpara. Las manifestaciones potenciales dehipocalcemia pueden incluir parestesias, mialgias, calambres, tetania y convulsiones.

Cinacalcet no está indicado en pacientes con insuficiencia renal crónica no sometidos a diálisis. Losensayos clínicos han demostrado que los pacientes con insuficiencia renal crónica que no están endiálisis, en tratamiento con cinacalcet, tienen un riesgo mayor de hipocalcemia (niveles de calciosérico < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) comparado con los pacientes con insuficiencia renal crónica entratamiento con cinacalcet en diálisis, lo que puede deberse a concentraciones de calcio basalesinferiores y/o a la presencia de función renal residual.

General

Puede desarrollarse enfermedad ósea adinámica si los niveles de PTH están crónicamente suprimidospor debajo de aproximadamente 1,5 veces el límite superior de la normalidad al determinarse con elmétodo de la iPTH. Si los niveles de PTH disminuyen por debajo del intervalo recomendado enpacientes tratados con Mimpara, debe reducirse la dosis de Mimpara, de análogos de vitamina D o deambos o interrumpirse el tratamiento.

Niveles de testosterona

Los niveles de testosterona muchas veces están por debajo del intervalo de normalidad en pacientescon insuficiencia renal crónica. En un ensayo clínico de pacientes con insuficiencia renal crónica endiálisis, los niveles de testosterona libre disminuyeron una mediana del 31,3% en los pacientestratados con Mimpara y un 16,3% en los pacientes tratados con placebo después de 6 meses detratamiento. No se observó ninguna reducción adicional en las concentraciones de testosterona libre ytotal en los pacientes tratados con Mimpara en la fase de extensión abierta de este ensayo, durante unperiodo de 3 años. Se desconoce la importancia clínica de estas reducciones de la testosterona sérica.

Insuficiencia hepática

Debido a la posibilidad de que los pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (clasificaciónde Child-Pugh) presenten concentraciones plasmáticas de cinacalcet entre 2 y 4 veces más altas, enestos pacientes Mimpara debe usarse con precaución y los pacientes deben ser controladosestrechamente durante el tratamiento (ver sección 4.2 y 5.2).

15Interacciones

Mimpara debe administrarse con precaución cuando se usa de forma concomitante con inhibidores oinductores potentes de CYP3A4 y de CYP1A2 o de ambos. Puede ser necesario ajustar la dosis deMimpara (ver sección 4.5).

Mimpara debe administrarse con precaución cuando se usa con medicamentos con margen terapéuticoestrecho que requieran ajuste individual de la dosis y se metabolicen predominantemente por elCYP2D6. Puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos concomitantes (ver sección 4.5).

Los niveles plasmáticos de cinacalcet pueden ser inferiores en pacientes fumadores debido a lainducción del metabolismo mediado por el CYP1A2. Pueden ser necesarios ajustes de dosis si elpaciente empieza o deja de fumar durante el tratamiento con cinacalcet (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de otros medicamentos sobre cinacalcet

Cinacalcet se metaboliza en parte por la enzima CYP3A4. La administración concomitante con200 mg dos veces al día de ketoconazol, un inhibidor potente de la CYP3A4, provocó un aumentó deaproximadamente 2 veces la concentración de cinacalcet. Puede ser necesario ajustar la dosis deMimpara si un paciente tratado con Mimpara empieza o interrumpe un tratamiento con un inhibidorpotente (p.ej. ketoconazol, itraconazol, telitromicina, voriconazol, ritonavir) o inductor (p.ej.rifampicina) potente de esta enzima (ver sección 4.4).

Existen datos in vitro que indican que cinacalcet se metaboliza parcialmente por el citocromoCYP1A2. Fumar induce el CYP1A2; se ha observado que el aclaramiento de cinacalcet era de un 36-38% más alto en fumadores que en no fumadores. No se ha estudiado el efecto de los inhibidores delCYP1A2 (p.ej. fluvoxamina, ciprofloxacino) sobre los niveles plasmáticos de cinacalcet. Pueden sernecesarios ajustes de dosis si un paciente empieza o deja de fumar o en el caso de inicio o interrupciónde tratamientos concomitantes con inhibidores potentes del CYP1A2.

Carbonato cálcico: La administración concomitante de carbonato de calcio (dosis única de 1500 mg)no modificó la farmacocinética de cinacalcet.

Sevelámero: La administración concomitante de sevelámero (2400 mg tres veces al día) no modificóla farmacocinética de cinacalcet.

Pantoprazol: La administración concomitante de pantoprazol (80 mg diarios) no modificó lafarmacocinética de cinacalcet.

Efecto de cinacalcet sobre otros medicamentos

Medicamentos metabolizados por la enzima P450 2D6 (CYP2D6): Cinacalcet es un inhibidor potentede la CYP2D6. Puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos concomitantes cuando seadministra Mimpara con substancias, metabolizadas de forma predominante por la CYP2D6, demargen terapéutico estrecho y que requieran ajuste individual de la dosis (p.ej., flecainida,propafenona, metoprolol suministrado en insuficiencia cardiaca , desipramina, nortriptilina,clomipramina) (ver sección 4.4).

Desipramina: La administración concomitante de 90 mg de cinacalcet una vez al día con 50 mg dedesipramina, antidepresivo tricíclico metabolizado principalmente por la CYP2D6, incrementósignificativamente la exposición a desipramina 3,6 veces (90% IC 3,0, 4,4) en metabolizadores rápidospara la CYP2D6.

16Warfarina: Dosis orales múltiples de cinacalcet no modificaron la farmacocinética ni lafarmacodinámica (medida por el tiempo de protrombina y el factor VII de coagulación) de lawarfarina.

La falta de efecto de cinacalcet sobre la farmacocinética de R- y S-warfarina y la ausencia deautoinducción tras dosis múltiples en pacientes indican que cinacalcet no es un inductor de CYP3A4,CYP1A2 ni CYP2C9 en humanos.

La administración concomitante de cinacalcet (90 mg) y midazolam (sustrato de los citocromosCYP3A4 y CYP3A5) por via oral (2 mg), no produjo una variación en la farmacocinética demidazolam. Estos datos sugieren que cinacalcet no altera la farmacocinética de los productosmetabolizados por los citocromos CYP3A4 y CYP3A5, tales como ciertos inmunosupresores entre losque se incluyen ciclosporina y tacrolimus.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre la utilización de cinacalcet en mujeres embarazadas. Estudiosrealizados en animales no indican efectos nocivos directos sobre el embarazo, el parto o el desarrollopostnatal. En estudios realizados con ratas y conejos gestantes no se han observado toxicidadesembrionarias ni fetales a excepción de una disminución en el peso fetal de las ratas a dosis asociadascon toxicidad en las madres (ver sección 5.3). Mimpara debe administrarse durante el embarazo sólosi el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Se desconoce si cinacalcet se excreta en la leche materna. Cinacalcet se excreta en la leche de rataslactantes con una relación leche/plasma elevada. Después de una valoración detenida de la relaciónbeneficio/riesgo, habrá que decidir si suspender la lactancia o interrumpir el tratamiento con Mimpara.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Hiperparatiroidismo secundario

Los datos presentados a partir de estudios controlados incluyen 656 pacientes tratados con Mimpara y470 pacientes tratados con placebo durante un máximo de 6 meses. Las reacciones adversascomunicadas con mayor frecuencia fueron náuseas (que se manifestaron en el 31% de los pacientestratados con Mimpara y en el 19% de los pacientes tratados con placebo) y vómitos (que semanifestaron en el 27% de los pacientes tratados con Mimpara y en el 15% de los pacientes tratadoscon placebo). Las náuseas y vómitos fueron de intensidad leve a moderada y de carácter transitorio enla mayoría de pacientes. La interrupción del tratamiento como consecuencia de las reaccionesadversas fue principalmente debida a las náuseas (1% placebo; 5% cinacalcet) y los vómitos (<1%placebo; 4% cinacalcet).

Las reacciones adversas, definidas como acontecimientos adversos considerados como, por lo menos,posiblemente atribuibles al tratamiento con cinacalcet, basándose en la valoración de la mejorevidencia de causalidad, observadas y comunicadas con mayor frecuencia que con el placebo enensayos clínicos doble ciego, se detallan a continuación según el siguiente convenio: muy frecuentes(>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (> 1/1.000, <1/100); raras (> 1/10.000,<1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Trastornos del sistema inmunológicoPoco frecuente: reacciones de hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuente: anorexia

17Trastornos del sistema nerviosoFrecuente: mareo, parestesiaPoco frecuente: convulsiones

Trastornos gastrointestinalesMuy frecuentes: náuseas, vómitosPoco frecuente: dispepsia, diarrea

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuente: erupción cutánea

Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conjuntivoFrecuente: mialgia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuente: astenia

Exploraciones complementariasFrecuente: hipocalcemia (ver sección 4.4), testosterona disminuida en sangre (ver sección 4.4).

Carcinoma de paratiroides e hiperparatiroidismo primario

El perfil de seguridad de Mimpara en estas poblaciones de pacientes generalmente concuerda con elobservado en pacientes con insuficiencia renal crónica.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en estas poblaciones de pacientes fueron náuseas yvómitos.

Experiencia post-comercialización:

Durante la monitorización de seguridad post-comercialización, se han notificado casos aislados eidiosincrásicos de hipotensión y/o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, en pacientes entratamiento con cinacalcet con insuficiencia cardiaca ya existente.

4.9 Sobredosis

Se han administrado a pacientes dializados dosis de hasta 300 mg una vez al día sin síntomas desobredosis.

La sobredosis de Mimpara puede provocar hipocalcemia. En caso de sobredosis, el paciente debesometerse a vigilancia para detectar los signos y síntomas de hipocalcemia, para la cual está indicadoun tratamiento sintomático y de apoyo. Puesto que cinacalcet presenta una elevada unión a proteínasplasmáticas, la hemodiálisis no es un tratamiento eficaz para la sobredosis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antiparatiroideos. Código ATC: H05BX01.

Mecanismo de acción

El receptor sensible al calcio en la superficie de la célula principal de la paratiroides es el principalregulador de la secreción de PTH. Cinacalcet es un medicamento calcimimético que reducedirectamente las concentraciones de PTH al incrementar la sensibilidad de este receptor al calcio

18extracelular. La reducción de la PTH se asocia a un descenso paralelo de las concentraciones séricasde calcio.

Las reducciones de las concentraciones de PTH se correlacionan con la concentración de cinacalcet.Poco después de la administración de la dosis, la PTH empieza a bajar hasta alcanzar su nivel mínimoentre 2 y 6 horas después de la administración de la dosis, lo que corresponde a la Cmax de cinacalcet.A partir de entonces, a medida que los niveles de cinacalcet empiezan a bajar, las concentraciones dePTH aumentan hasta 12 horas después de la dosis y posteriormente la supresión de PTH se mantienemás o menos constante hasta el final del intervalo de dosificación de una vez al día. Lasconcentraciones de PTH en los ensayos clínicos de Mimpara se midieron al final del intervalo dedosis.

Una vez alcanzado el estado de equilibrio, las concentraciones séricas de calcio permanecenconstantes a lo largo del intervalo de dosis.

Hiperparatiroidismo secundario

Se llevaron a cabo tres ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo, de 6 meses de duraciónen pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis y HPT secundario no controlado (n=1136). Lascaracterísticas demográficas y basales fueron representativas de la población de pacientes dializadoscon HPT secundario. Las concentraciones basales medias de iPTH de los 3 estudios fueron de 733 y683 pg/ml (77,8 y 72,4 pmol/l) para los grupos tratados con cinacalcet y placebo, respectivamente. El66% de los pacientes recibía análogos de vitamina D en el momento de entrar en el estudio y > 90%recibía quelantes del fósforo. Se observaron reducciones significativas de la iPTH, producto calcio-fósforo (Ca x P), calcio y fósforo en suero en los pacientes tratados con cinacalcet al comparar con lospacientes tratados con placebo que recibieron los cuidados habituales; los resultados fueronconcordantes entre los 3 estudios. En cada uno de los estudios, el objetivo primario (proporción depacientes con una iPTH 250 pg/ml (26,5 pmol/l)) se alcanzó en el 41%, 46% y 35% de los pacientestratados con cinacalcet, y del 4%, 7% y 6% en los pacientes tratados con placebo. Aproximadamenteel 60% de los pacientes tratados con cinacalcet logró una reducción 30% de los niveles de iPTH yeste efecto se observó en todo el espectro de niveles basales de iPTH. Las reducciones medias enCa x P, calcio y fósforo sérico fueron del 14%, 7% y 8% respectivamente.

Las reducciones de iPTH y Ca x P se mantuvieron durante períodos de tratamiento de hasta 12 meses.Cinacalcet disminuyó los niveles de iPTH y Ca x P, calcio y fósforo, independientemente del nivelbasal de iPTH o Ca x P, modalidad de diálisis (diálisis peritoneal o hemodiálisis), duración de ladiálisis y administración o no de análogos de vitamina D.

Las reducciones de PTH se asociaron a reducciones no significativas de marcadores del metabolismoóseo (fosfatasa alcalina específica del hueso, N-telopéptido, recambio óseo y fibrosis ósea). En análisispost-hoc de datos agrupados de estudios clínicos de 6 y 12 meses de duración, las estimaciones deKaplan-Meier de fractura ósea y paratiroidectomía fueron menores en el grupo tratado con cinacalcetque en el grupo control.

Los ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia renal crónica y HPT secundario no sometidos adiálisis, indican que cinacalcet reduce los niveles de PTH de forma similar que en los pacientes coninsuficiencia renal crónica en diálisis y HPT. Sin embargo, en el tratamiento de pacientes coninsuficiencia renal en prediálisis no se ha establecido la eficacia, seguridad, dosis óptima y losobjetivos del tratamiento. Estos ensayos muestran que los pacientes con insuficiencia renal crónica nosometidos a diálisis, en tratamiento con cinacalcet, presentan un riesgo mayor de sufrir hipocalcemiaque los pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis, lo que puede deberse a concentracionesbasales inferiores de calcio y/o a la presencia de función renal residual.

Carcinoma paratiroideo e hiperparatiroidismo primario

En un ensayo clave, 46 pacientes (29 con carcinoma de paratiroides y 17 con hiperparatiroidismoprimario) en los que la paratiroidectomía había fracasado o estaba contraindicada, recibieron

19cinacalcet durante un máximo de 3 años (328 días de media en pacientes con carcinoma deparatiroides y 347 días en pacientes con hiperparatiroidismo primario). Cinacalcet se administró adosis entre 30 mg dos veces al día y 90 mg cuatro veces al día. La variable principal del ensayo era lareducción del calcio sérico de 1 mg/dl ( 0,25 mmol/l). En pacientes con carcinoma paratiroideo, losvalores medios de calcio sérico disminuyeron de 14,1 mg/dl a 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l a 3,1 mmol/l),mientras que en los pacientes con hiperparatiroidismo primario los valores de calcio séricodisminuyeron de 12,7 mg/dl a 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l a 2,6 mmol/l). Dieciochode 29 pacientes (62%)con carcinoma paratiroideo y 15 de 17 pacientes (88%) con hiperparatiroidismo primario lograron unareducción del calcio sérico de 1 mg/dl (0,25 mmol/l).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración oral de Mimpara, la concentración plasmática máxima de cinacalcet sealcanza aproximadamente a las 2-6 horas.

Basándose en estudios comparativos, la biodisponibilidad absoluta de cinacalcet en sujetos en ayunasse estimó entre el 20-25%. La administración de Mimpara con alimentos aumenta la biodisponibilidadde cinacalcet en un 50-80%. Los incrementos de la concentración plasmática de cinacalcet sonsimilares, independientemente del contenido graso de la comida.

Después de su absorción, las concentraciones de cinacalcet disminuyen según un patrón bifásico, conuna semivida inicial de unas 6 horas y una semivida terminal de 30-40 horas. Se alcanzanconcentraciones en estado de equilibrio del fármaco al cabo de 7 días con una acumulación mínima.El AUC y la Cmax de cinacalcet aumentan de forma aproximadamente lineal en el intervalo de dosis de30 a 180 mg una vez al día. A dosis superiores a 200 mg, se produce una saturación de la absorción,probablemente debido a una mala solubilidad. La farmacocinética de cinacalcet no experimentacambios con el tiempo. El volumen de distribución es alto (aproximadamente 1000 litros), lo queindica una distribución extensa. Cinacalcet se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un97% y su distribución en los hematíes es mínima.

Cinacalcet se metaboliza por múltiples enzimas, principalmente CYP3A4 y CYP1A2 (la contribuciónde CYP1A2 no ha sido caracterizada clínicamente). Los principales metabolitos circulantes soninactivos.

Basándose en datos in vitro, cinacalcet es un inhibidor potente de CYP2D6, pero no es un inhibidorde otras enzimas CYP a las concentraciones alcanzadas clínicamente, incluyendo CYP1A2, CYP2C8,CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 ni un inductor de CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4.

Después de la administración de una dosis radiomarcada de 75 mg a voluntarios sanos, cinacalcet fuemetabolizado rápida e intensamente mediante oxidación seguida de conjugación. La excreción renal delos metabolitos constituyó la principal vía de eliminación de la radiactividad. Aproximadamente el80% de la dosis se recuperó en la orina y el 15% en las heces.

Pacientes de edad avanzada: No hay diferencias clínicamente relevantes debidas a la edad en lafarmacocinética de cinacalcet.

Insuficiencia renal: El perfil farmacocinético de cinacalcet en pacientes con insuficiencia renal leve,moderada y grave y en pacientes sometidos a hemodiálisis o diálisis peritoneal es comparable al devoluntarios sanos.

Insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática leve no afectó sustancialmente a la farmacocinéticade cinacalcet. El AUC media de cinacalcet fue aproximadamente 2 veces más alta en los sujetos coninsuficiencia hepática moderada y aproximadamente 4 veces más alta en los sujetos con insuficienciagrave que en los sujetos con una función hepática normal. La semivida media de cinacalcet se alargaun 33% y 70% en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente. La uniónde cinacalcet a proteínas no se ve afectada por la insuficiencia hepática. Puesto que las dosis sonajustadas individualmente para cada sujeto en función de parámetros de seguridad y eficacia, no se

20precisa ningún ajuste adicional de la dosis para los sujetos con insuficiencia hepática (ver secciones4.2 y 4.4).

Sexo: El aclaramiento de cinacalcet puede ser menor en mujeres que en hombres. Debido a que elajuste de dosis se realiza individualmente para cada paciente, no es necesario un ajuste de dosis segúnel sexo.

Niños y adolescentes: La farmacocinética de cinacalcet no ha sido estudiada en pacientes menoresde18 años.

Fumadores: El aclaramiento de cinacalcet es mayor en fumadores que en no fumadores,probablemente debido a la inducción del metabolismo mediado por CYP1A2. En el caso de que unpaciente empiece o deje de fumar, los niveles plasmáticos de cinacalcet pueden cambiar y puede sernecesario un ajuste de dosis.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Cinacalcet no tuvo efectos teratógenos en conejos al administrarse a una dosis de 0,4 veces la dosismáxima para humanos -calculada a partir del AUC- para el HPT secundario (180 mg al día). La dosisno teratógena en ratas fue 4,4 veces la dosis máxima -calculada a partir del AUC- para el HPTsecundario. No hubo efectos sobre la fertilidad en machos o hembras expuestos a una dosis máximaque correspondería a 4 veces la dosis máxima en humanos (180 mg/día) - el margen de seguridad enla pequeña población de pacientes que recibieron una dosis clínica máxima de 360 mg al día, seríaaproximadamente la mitad de los márgenes arriba indicados-.

En ratas gestantes, hubo ligeros descensos del peso corporal y consumo de alimento a la dosismáxima. Se observaron disminuciones del peso fetal en ratas a dosis que habían provocadohipocalcemia severa en las madres. Se ha demostrado que cinacalcet atraviesa la barrera placentariaen conejos.

Cinacalcet no mostró potencial genotóxico o cancerígeno alguno. Los márgenes de seguridadderivados de los estudios toxicológicos son estrechos debido a la hipocalcemia limitante de la dosisobservada en los modelos animales. Se observaron cataratas y opacidad del cristalino en el estudio detoxicología a dosis repetidas con roedores y en los estudios de carcinogenicidad, no siendo así en losestudios en perros y monos o en ensayos clínicos en los que se monitorizó la formación de cataratas.Se sabe que la formación de cataratas ocurre en roedores como consecuencia de la hipocalcemia.

En estudios in vitro en las mismas condiciones experimentales, se observaron valores de CI50 para eltransportador de serotonina y para el canal KATP, 7 y 12 veces superiores respectivamente que la CE50para el receptor sensible al calcio. La relevancia clínica de este hecho se desconoce aunque no sepuede descartar completamente la posibilidad de que cinacalcet actúe a nivel de estos receptores.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Almidón de maíz pregelatinizadoCelulosa microcristalinaPovidonaCrospovidonaEstearato de magnesioSílice anhidra coloidal

21Cubierta del comprimido

Cera de CarnaubaOpadry II verde: (Lactosa monohidrato, hipromelosa, dióxido de titanio (E171),Opadry transparente: (Hipromelosa, macrogol)Opacode Black, tinta de marcar: (Shellac glaze (goma laca), óxido de hierro negro (E172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

Blister: 4 años.Frasco: 4 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blister de Aclar/PVC/PVAc/Aluminio que contiene 14 comprimidos. Tamaños de envase de 1 blister(14 comprimidos), 2 blisters (28 comprimidos), 6 blisters (84 comprimidos) por caja.

Frasco de Polietileno de Alta Densidad (HDPE) con desecante y relleno de poliéster y un tapón depolipropileno a prueba de niños y sello de inducción, acondicionado en una caja. Cada frasco contiene30 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amgen Europe B.V.Minervum 70614817 ZK BredaHolanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/292/005-007EU/1/04/292/008

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

22 Octubre 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeade Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Mimpara 90 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 90 mg de cinacalcet (como hidrocloruro).

Excipientes:Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

90 mg: comprimidos recubiertos con película, de color verde claro y ovalados, marcados con"AMGEN" en una cara y "90" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento del hiperparatiroidismo (HPT) secundario en pacientes con insuficiencia renal crónica endiálisis.

Mimpara puede utilizarse como parte de un régimen terapéutico, que incluya quelantes del fósforo y/oanálogos de vitamina D, según proceda (ver la sección 5.1).

Reducción de la hipercalcemia en pacientes con:· carcinoma de paratiroides.Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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