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MIRAPEXIN 0,088MG 30 COMPRIMIDOS

BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

MIRAPEXIN 0,088 mg comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de MIRAPEXIN 0,088 mg contiene 0,088 mg de pramipexol base (como 0,125 mgde dihidrocloruro de pramipexol monohidrato).Nota:Las dosis de pramipexol publicadas en la bibliografía hacen referencia a la forma sal.Por lo tanto, las dosis de pramipexol se expresarán tanto en forma de base como de sal (entreparéntesis).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido

Los comprimidos son blancos y presentan un código en relieve.

Dosis (mg sal) Aspecto0,125 plano, redondo, 6 mm de diámetro, no ranurado0,25 plano, ovalado, 7,86 x 5,63 mm, ranurado en ambas caras0,5 plano, ovalado, 10,59 x 7,59 mm, ranurado en ambas caras1,0 plano, redondo, 9 mm de diámetro, ranurado en ambas caras1,5 plano, redondo, 11 mm de diámetro, ranurado en ambas caras

Todos los comprimidos se pueden fraccionar por la ranura en mitades iguales (excepto loscomprimidos de 0,088/0,125 mg).


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

MIRAPEXIN está indicado en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinsonidiopática, solo (sin levodopa) o en combinación con levodopa, es decir, durante el curso de laenfermedad, hasta las últimas etapas en las que el efecto de la levodopa desaparece o se convierte enirregular y se producen fluctuaciones del efecto terapéutico (fluctuaciones al final de la dosis ofluctuaciones "on/off").

MIRAPEXIN está indicado en el tratamiento sintomático del Síndrome de Piernas Inquietas idiopáticode moderado a grave, hasta una dosis de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) (ver sección 4.2).

4.2 Posología y forma de administración

Enfermedad de Parkinson

Los comprimidos deben ingerirse por vía oral, tragándose con agua, y pueden tomarse con o sinalimento. La posología diaria debe dividirse en dosis iguales, tres veces al día.

Tratamiento inicial:Las dosis deben aumentarse gradualmente, partiendo de una dosis inicial diaria de 0,264 mg de base(0,375 mg de sal), que se incrementará cada 5-7 días. Siempre que los pacientes no experimentenefectos adversos intolerables, la dosis debe titularse hasta alcanzar un efecto terapéutico máximo.

Pauta de escalada de dosis de MIRAPEXINSemana Dosis Dosis diaria total Dosis Dosis diaria total(mg de base) (mg de base) (mg de sal) (mg de sal)1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,3752 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,753 3 x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,50

Si es necesario un incremento de dosis adicional, la dosis diaria se debe aumentar en 0,54 mg de base(0,75 mg de sal) a intervalos semanales, hasta una dosis máxima de 3,3 mg de base (4,5 mg de sal) pordía.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la incidencia de somnolencia aumenta con dosis superiores a1,5 mg/día (ver sección 4.8).

Tratamiento de mantenimiento:La dosis individual debe estar comprendida entre 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) y un máximo de3,3 mg de base (4,5 mg de sal) diarios. Durante el aumento progresivo de dosis en los tres ensayospivotales, la eficacia se observó con una dosis inicial diaria de 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Ajustesadicionales en la dosificación deben realizarse en base a la respuesta clínica y la incidencia dereacciones adversas. En los ensayos clínicos, aproximadamente un 5% de los pacientes fueron tratadoscon dosis inferiores a 1,1 mg (1,5 mg de sal). En la enfermedad de Parkinson avanzada, pueden serútiles dosis superiores a 1,1 mg (1,5 mg de sal) al día en pacientes, en los cuales se pretenda unareducción del tratamiento con levodopa. Se recomienda una reducción de la dosis de levodopa, tantodurante la escalada de dosis, como durante el tratamiento de mantenimiento con MIRAPEXIN,dependiendo de las reacciones de los pacientes individuales.

Interrupción del tratamientoLa interrupción brusca de la terapia dopaminérgica puede conducir al desarrollo de síndromeneuroléptico maligno. Por lo tanto, la dosis de pramipexol debe disminuirse en etapas de 0,54 mg debase (0,75 mg de sal) por día hasta llegar a una dosis de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal).Posteriormente, la dosis se reducirá en etapas de 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) por día (versección 4.4).

Posología en pacientes con insuficiencia renal:La eliminación del pramipexol depende de la función renal. Para iniciar el tratamiento, se recomiendanlas siguientes pautas posológicas:

Los pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min no requieren una reducción de ladosis diaria.

En pacientes con un aclaramiento de creatinina entre 20 y 50 ml/min, la dosis diaria inicial deMIRAPEXIN de 0,176 mg base (0,25 mg de sal) debe administrarse en dos tomas, comenzando con0,088 mg de base (0,125 mg de sal) dos veces al día..

En pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min, la dosis diaria de MIRAPEXINdebe administrase como dosis única, comenzando con 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) diarios.

Si la función renal se deteriora durante el tratamiento de mantenimiento, la dosis diaria deMIRAPEXIN debe reducirse en el mismo porcentaje con que disminuye el aclaramiento de creatinina,es decir, si el aclaramiento de creatinina desciende en un 30%, la dosis diaria de MIRAPEXIN debereducirse también en un 30%. La dosis diaria puede administrarse fraccionada en dos tomas, si el

aclaramiento de creatinina oscila entre 20 y 50 ml/min, y en una única toma, si el aclaramiento decreatinina es inferior a 20 ml/min.

Posología en pacientes con insuficiencia hepáticaEs probable que no sea necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, ya queaproximadamente el 90% del principio activo absorbido se excreta a través del riñón. Sin embargo, lainfluencia potencial de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de MIRAPEXIN no ha sidoinvestigada.

Síndrome de Piernas Inquietas

Los comprimidos deben ingerirse por vía oral, tragándose con agua, y pueden tomarse con o sinalimentos.

La dosis inicial recomendada de MIRAPEXIN es de 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) administradauna vez al día, 2-3 horas antes de acostarse. En los pacientes que requieran un alivio sintomáticoadicional, la dosis puede incrementarse cada 4-7 días hasta un máximo de 0,54 mg de base (0,75 mgde sal) por día (como se muestra en la siguiente tabla).

Pauta posológica de MIRAPEXINEtapa de Dosis única diariatitulación por la noche (mg1 0,088 0,1252* 0,18 0,253* 0,35 0,504* 0,54 0,75* si es necesario

Debido a que la eficacia a largo plazo de MIRAPEXIN en el tratamiento del Síndrome de PiernasInquietas no ha sido suficientemente probada, la respuesta del paciente se debe evaluar después de tresmeses de tratamiento y se debe reconsiderar la necesidad de continuar el tratamiento. Si el tratamientose interrumpe más de unos pocos días debe reiniciarse titulando la dosis tal y como se indica arriba.

Interrupción del tratamientoDado que la dosis diaria para el tratamiento del Síndrome de Piernas Inquietas no superará los 0,54 mgde base (0,75 mg de sal), el tratamiento con MIRAPEXIN se puede interrumpir sin necesidad dedisminución gradual de la dosis. No pueden excluirse fenómenos de rebote (empeoramiento de lossíntomas tras una repentina interrupción del tratamiento).

Posología en pacientes con insuficiencia renalLa eliminación de pramipexol depende de la función renal. Los pacientes con un aclaramiento decreatinina superior a 20 ml/min no requieren reducción de la dosis diaria.No se ha estudiado el uso de MIRAPEXIN en pacientes en hemodiálisis o en pacientes coninsuficiencia renal grave.

Posología en pacientes con insuficiencia hepáticaNo es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, ya que aproximadamente el90% del principio activo absorbido se excreta a través del riñón.

Posología en niños y adolescentesMIRAPEXIN no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a laausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cuando se prescriba MIRAPEXIN a pacientes con enfermedad de Parkinson con insuficiencia renal,se sugiere una reducción de la dosis según lo indicado en la sección 4.2.

Las alucinaciones constituyen una reacción adversa conocida en el tratamiento con agonistasdopaminérgicos y levodopa. Debe informarse a los pacientes de la posibilidad de que tenganalucinaciones (en su mayoría visuales).En el tratamiento combinado con levodopa de la enfermedad de Parkinson avanzada, puedenproducirse discinesias durante la titulación inicial de la dosis de MIRAPEXIN. Si esto sucede, debedisminuirse la dosis de levodopa.

Se ha asociado la administración de MIRAPEXIN con la aparición de somnolencia y episodios desueño repentino, especialmente en pacientes con la enfermedad de Parkinson. Se han notificadoepisodios poco frecuentes de sueño repentino durante las actividades diarias, en algunas ocasiones sinseñales de aviso previas. Debe informarse a los pacientes de este efecto adverso y aconsejarlesprecaución en la conducción o utilización de máquinas durante el tratamiento con MIRAPEXIN. Lospacientes que hayan presentado somnolencia y/o un episodio de sueño repentino no deben conducir outilizar máquinas durante el tratamiento con MIRAPEXIN. Asimismo, se debe considerar unareducción de la dosis o la interrupción permanente del tratamiento. Debido a posibles efectos aditivos,debe tenerse especial precaución cuando los pacientes estén tomando otros medicamentos sedantes oalcohol, en combinación con pramipexol (ver secciones 4.7 y 4.8).

En pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos para el tratamiento de la enfermedad deParkinson, incluyendo MIRAPEXIN, se han notificado casos de ludopatía, aumento de la libido ehipersexualidad. Además, los pacientes y cuidadores deben ser conscientes de que los pacientespueden sufrir cambios de comportamiento. En estos casos, se debe considerar una reducción de ladosis o la interrupción escalonada del tratamiento.

Los pacientes con alteraciones psicóticas sólo deben ser tratados con agonistas dopaminérgicos cuandolos potenciales beneficios superen a los riesgos.

Debe evitarse la administración concomitante de medicamentos antipsicóticos con pramipexol (versección 4.5).

Se recomienda una monitorización oftalmológica a intervalos regulares o si se producen anomalías enla visión.

Debe tenerse precaución en caso de enfermedad cardiovascular grave. Se recomienda monitorizar lapresión sanguínea, especialmente al inicio del tratamiento, debido al riesgo general de hipotensiónortostática asociada a la terapia dopaminérgica.

Ante la interrupción brusca del tratamiento dopaminérgico, se han notificado síntomas indicativos delsíndrome neuroléptico maligno (ver sección 4.2).

Los informes publicados indican que el tratamiento del Síndrome de Piernas Inquietas conmedicamentos dopaminérgicos puede resultar en una aumentación. La aumentación se refiere a unaaparición más temprana de los síntomas por la noche (o incluso por la tarde), una intensificación de lossíntomas y una propagación de los síntomas hasta afectar a otras extremidades. Los ensayos clínicoscontrolados con MIRAPEXIN en pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas generalmente notuvieron la duración suficiente como para apreciar adecuadamente el fenómeno de la aumentación. En

los ensayos clínicos controlados no se ha evaluado la frecuencia de la aumentación tras el usoprolongado de MIRAPEXIN ni la forma adecuada de tratar estos efectos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La unión de pramipexol a las proteínas plasmáticas es muy baja (< 20%), al igual que el metabolismoen humanos. Por consiguiente, son improbables las interacciones con otros medicamentos que afectena la unión a proteínas plasmáticas o a la eliminación metabólica. Como los anticolinérgicos seeliminan principalmente por vía metabólica, el potencial de interacciones es limitado, si bien lainteracción con anticolinérgicos no se ha investigado. No se han observado interaccionesfarmacocinéticas de la selegilina y la levodopa con el pramipexol.

La cimetidina redujo el aclaramiento renal del pramipexol en aproximadamente un 34%,presumiblemente debido a la inhibición del sistema de transporte secretor catiónico de los túbulosrenales. Por lo tanto, los medicamentos sustratos o inhibidores de este mecanismo activo deeliminación renal, tales como cimetidina y amantadina, pueden interaccionar con el pramipexol,reduciendo el aclaramiento de uno o ambos medicamentos. Debe considerarse la reducción de la dosisde pramipexol cuando estos medicamentos se administren conjuntamente con MIRAPEXIN.

Cuando MIRAPEXIN se administre en combinación con levodopa, se recomienda reducir la posologíade levodopa y mantener constante la posología de otros medicamentos antiparkinsonianos mientras seincrementa la dosis de MIRAPEXIN.

Debido a posibles efectos aditivos, debe tenerse especial precaución cuando los pacientes esténtomando otros medicamentos sedantes o alcohol, en combinación con pramipexol.

Debe evitarse la administración concomitante de medicamentos antipsicóticos con pramipexol (versección 4.4), p. ej. si se puede esperar antagonismo.

4.6 Embarazo y lactancia

No se ha investigado el efecto sobre el embarazo y la lactancia en humanos. El pramipexol no fueteratogénico en ratas ni conejos, pero fue embriotóxico en la rata a dosis tóxicas para las madres (versección 5.3). MIRAPEXIN no debe administrarse durante el embarazo a menos que sea claramentenecesario, es decir si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Debido a que el tratamiento con MIRAPEXIN inhibe la secreción de prolactina en el ser humano, cabeesperar una inhibición de la lactancia.No se ha estudiado la excreción de MIRAPEXIN en la leche materna en mujeres. En ratas, laconcentración de radioactividad relacionada con el principio activo fue mayor en la leche materna queen el plasma.Debido a la ausencia de datos en humanos, MIRAPEXIN no debe ser utilizado durante la lactancia.Sin embargo, si su uso es imprescindible, debe interrumpirse la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La administración de MIRAPEXIN puede tener una influencia relevante sobre la capacidad paraconducir y utilizar máquinas.

Pueden producirse alucinaciones o somnolencia.

Los pacientes en tratamiento con MIRAPEXIN que presenten somnolencia y/o episodios de sueñorepentino deben ser advertidos de que no deben conducir o realizar actividades (p. ej. utilizarmaquinaria) en las que una disminución del estado de alerta pudiera implicar un riesgo de daño graveo de muerte para ellos mismos u otros, hasta que dichos episodios de sueño recurrentes y lasomnolencia se hayan resuelto (ver secciones 4.4, 4.5 y 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Cabe esperar las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con MIRAPEXIN: sueñosanormales, confusión, estreñimiento, delirio, mareo, discinesia, fatiga, alucinaciones, dolor de cabeza,hipercinesia, hipotensión, aumento de la ingesta (ingesta compulsiva, hiperfagia), insomnio, trastornosde la libido, náuseas, edema periférico, paranoia, ludopatía, hipersexualidad y otros comportamientosanormales, somnolencia, aumento de peso, episodios de sueño repentino, prurito, exantema y otrasmanifestaciones de hipersensibilidad.

En base al análisis agrupado de los ensayos controlados con placebo, que incluyen un total de 1.923pacientes tratados con MIRAPEXIN y 1.354 pacientes con placebo, se notificaron reacciones adversasfrecuentes en ambos grupos. El 63% de los pacientes con MIRAPEXIN y el 52% de los pacientes conplacebo presentaron como mínimo una reacción adversa.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas ( 5%) en pacientes con enfermedad deParkinson, más frecuentes con tratamiento con MIRAPEXIN que con placebo, fueron náuseas,discinesia, hipotensión, mareo, somnolencia, insomnio, estreñimiento, alucinaciones, dolor de cabezay fatiga. La incidencia de somnolencia se incrementa a dosis superiores a 1,5 mg/día (ver sección 4.2).Las reacciones adversas más frecuentes en combinación con levodopa fueron discinesias. Lahipotensión puede producirse al inicio del tratamiento, especialmente si la dosis de MIRAPEXIN setitula demasiado rápido.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas ( 5%) en pacientes con Síndrome de PiernasInquietas tratados con MIRAPEXIN fueron náuseas, dolor de cabeza, mareo y fatiga. Las náuseas y lafatiga se notificaron con más frecuencia en mujeres tratadas con MIRAPEXIN (20,8% y 10,5%,respectivamente) que en hombres (6,7% y 7,3%, respectivamente).

Las Tablas 1 y 2 muestran la frecuencia de reacciones adversas de los ensayos clínicos controladoscon placebo en la enfermedad de Parkinson y en el Síndrome de Piernas Inquietas. Las reaccionesadversas mostradas en estas tablas son aquellas que se notificaron en un 1% o más de pacientestratados con MIRAPEXIN y con una frecuencia significativamente superior en pacientes tratados conMIRAPEXIN que con placebo, o cuando el acontecimiento se consideró relevante desde el punto devista clínico. Sin embargo, la mayoría de las reacciones adversas frecuentes fueron de leves amoderadas, normalmente comenzaron al inicio de la terapia, y la mayoría tendieron a desaparecer en eltranscurso del tratamiento.

Tabla 1: Reacciones adversas muy frecuentes (1/10)

Clasificación por órganos y Reacción adversa Pramipexolsistemas N=1.923Trastornos del sistema Mareo 15,5nervioso Discinesia 12,9Trastornos gastrointestinales Náuseas 17,2Trastornos vasculares Hipotensión 12,6

Tabla 2: Reacciones adversas frecuentes (1/100, <1/10)

Clasificación por órganos y Reacción adversa Pramipexolsistemas N=1.923Trastornos psiquiátricos Sueños anormales 3,5Trastornos del sistema Somnolencia 8,6nervioso Dolor de cabeza 6,5Trastornos gastrointestinales Estreñimiento 5,5Trastornos generales y Fatiga 6,1alteraciones en el lugar de Edema periférico 1,9administración

MIRAPEXIN se asocia a somnolencia (8,6%), y se ha asociado con casos poco frecuentes desomnolencia excesiva durante el día y episodios de sueño repentino (0,1%). Ver sección 4.4.

MIRAPEXIN puede estar asociado a trastornos de la libido, ya sea aumento (0,1%) o disminución(0,4%).

En pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinsonincluyendo MIRAPEXIN, especialmente con dosis altas, se han observado signos de ludopatía,aumento de la libido e hipersexualidad, generalmente reversibles al disminuir la dosis o interrumpir eltratamiento.

4.9 Sobredosis

No se dispone de experiencia clínica con sobredosis masiva. Las reacciones adversas esperadas seríanaquellas relacionadas con el perfil farmacodinámico de un agonista dopaminérgico, incluyendonáuseas, vómitos, hipercinesia, alucinaciones, agitación e hipotensión. No hay un antídoto establecidopara la sobredosis de un agonista dopaminérgico. En caso de aparecer signos de estimulación delsistema nervioso central, puede estar indicado un agente neuroléptico. El tratamiento de la sobredosispuede requerir medidas de soporte generales, así como lavado gástrico, administración de solucionesintravenosas, administración de carbón activado y monitorización electrocardiográfica.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agonistas dopaminérgicos, código ATC: N04B-C

El pramipexol es un agonista dopaminérgico con actividad intrínseca completa que se une con altaselectividad y especificidad a los receptores dopaminérgicos de la subfamilia D2, con afinidadpreferente por los receptores D3.

El pramipexol atenúa el déficit motor parkinsoniano por estimulación de los receptoresdopaminérgicos en el cuerpo estriado. Estudios en animales han demostrado que el pramipexol inhibela síntesis, liberación y recambio de la dopamina.

Se desconoce el mecanismo de acción del pramipexol en el tratamiento del Síndrome de PiernasInquietas. Existen evidencias neurofarmacológicas que sugieren la implicación principalmente delsistema dopaminérgico.

En voluntarios humanos, se ha observado una reducción dosis-dependiente de la secreción deprolactina.

Ensayos clínicos en la enfermedad de Parkinson

En pacientes, MIRAPEXIN alivia los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática.Los ensayos clínicos controlados incluyeron aproximadamente 2.100 pacientes en estadios I - IV deHoehn y Yahr. De ellos, aproximadamente 900 se encontraban en los estadios más avanzados, recibíantratamiento concomitante con levodopa y sufrían complicaciones motoras.

En la enfermedad de Parkinson inicial y avanzada, la eficacia de MIRAPEXIN en los ensayos clínicoscontrolados se mantuvo durante aproximadamente seis meses. En ensayos de continuación abiertos, demás de tres años de duración, no se observaron indicios de disminución de la eficacia. En un ensayoclínico doble ciego controlado de 2 años de duración, el tratamiento inicial con pramipexol retrasósignificativamente el comienzo de complicaciones motoras y redujo su incidencia en comparación conel tratamiento inicial con levodopa. Este retraso en las complicaciones motoras con pramipexol debeser sopesado frente a la mayor mejoría de la función motora con levodopa (medida según el cambiomedio en la puntuación UPDRS). La incidencia total de alucinaciones y somnolencia fue generalmentesuperior durante la fase de escalada de dosis en el grupo de pramipexol. Sin embargo, no hubodiferencia significativa durante la fase de mantenimiento. Estos puntos deben ser considerados a lahora de comenzar el tratamiento con pramipexol en pacientes con la enfermedad de Parkinson.

Ensayos clínicos en el Síndrome de Piernas Inquietas

La eficacia de MIRAPEXIN se evaluó en cuatro ensayos clínicos controlados con placebo enaproximadamente 1000 pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas idiopático de moderado a muygrave. La eficacia se demostró en ensayos clínicos controlados en pacientes tratados hasta 12 semanasEl mantenimiento del efecto no ha sido suficientemente investigado.

Las variables principales de eficacia fueron la variación media respecto al valor basal de la escala deevaluación del Síndrome de Piernas Inquietas (IRLS) y la impresión global clínica de mejoría (CGI-I).Para las dos variables principales se han observado diferencias estadísticamente significativas entre losgrupos con dosis de pramipexol de 0,25 mg, 0,5 mg y 0,75 mg en comparación con placebo. Despuésde 12 semanas de tratamiento, el valor basal de IRLS mejoró de 23,5 a 14,1 puntos para el placebo yde 23,4 a 9,4 puntos para pramipexol (dosis combinadas). La diferencia media ajustada fue de -4,3puntos (IC 95%: -6,4; -2,1 puntos, valor p < 0,0001). Las tasas de respuesta CGI-I (mejoradas, muymejoradas) fueron 51,2% y 72,0% para placebo y pramipexol respectivamente (diferencia del 20% IC95%: 8,1%; 31,8%, p<0,0005). La eficacia se observó con 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) al día,después de la primera semana de tratamiento.

En un estudio de polisomnografía controlado con placebo durante 3 semanas, MIRAPEXIN redujosignificativamente el número de movimientos periódicos de las extremidades mientras el pacienteestaba acostado.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración oral, la absorción del pramipexol es rápida y completa. Labiodisponibilidad absoluta es superior al 90% y las concentraciones máximas en plasma se alcanzan en1-3 horas. La administración conjunta con alimentos no redujo la magnitud pero sí la velocidad deabsorción. El pramipexol muestra una cinética lineal y una variabilidad inter-individual limitada de losniveles en plasma.En el ser humano, la unión a proteínas del pramipexol es muy baja (<20%) y el volumen dedistribución es grande (400 l). En la rata, se observaron elevadas concentraciones en tejido cerebral(aproximadamente 8 veces superiores en comparación con el plasma).

El pramipexol se metaboliza en el hombre sólo en pequeña proporción.

La excreción renal de pramipexol inalterado constituye la vía principal de eliminación.Aproximadamente el 90% de la dosis marcada con C14 se elimina a través del riñón, mientras que enlas heces se detecta menos del 2%. El aclaramiento total del pramipexol es aproximadamente de500 ml/min y el aclaramiento renal aproximadamente de 400 ml/min. La semivida de eliminación (t½)oscila entre 8 horas en las personas jóvenes y 12 horas en ancianos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas mostraron que el pramipexol ejercía efectos funcionalesque principalmente afectaban al SNC y al sistema reproductor de las hembras y probablemente eran elresultado de un efecto farmacodinámico excesivo del fármaco.

En el cerdo enano minipig se observaron disminuciones en la presión diastólica y sistólica y en lafrecuencia cardíaca, y se percibió una tendencia a un efecto hipotensor en el mono.

Se han investigado en ratas y conejos los efectos potenciales del pramipexol sobre la funciónreproductora. El pramipexol no fue teratogénico en ratas ni en conejos pero resultó embriotóxico en larata a dosis tóxicas para las madres. Debido a la selección de especies animales y a los limitadosparámetros investigados, los efectos adversos del pramipexol sobre el embarazo y la fertilidadmasculina no han sido totalmente dilucidados.

El pramipexol no fue genotóxico. En un estudio de carcinogénesis, las ratas macho desarrollaronhiperplasia de las células de Leydig y adenomas, cuya explicación radica en el efecto inhibidor delpramipexol sobre la secreción de prolactina. Este hallazgo no es clínicamente relevante en el hombre.El mismo estudio también demostró que, a dosis de 2 mg/kg (de sal) y superiores, el pramipexol seasociaba a una degeneración de la retina en ratas albinas. Este último hallazgo no se observó en rataspigmentadas, ni en un estudio de carcinogénesis de 2 años de duración en ratón albino ni en ningunade las demás especies investigadas.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol,almidón de maíz,sílice coloidal anhidra,povidona,estearato de magnesio.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

10 comprimidos por tira blister de aluminio.Envases conteniendo 3 ó 10 tiras blister (30 ó 100 comprimidos)

10Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Boehringer Ingelheim International GmbHD-55216 Ingelheim am RheinAlemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/051/001-002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23 de febrero de 1998Fecha de la renovación de la autorización: 23 de febrero de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

MIRAPEXIN 0,18 mg comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de MIRAPEXIN 0,18 mg contiene 0,18 mg de pramipexol base (como 0,25 mg dedihidrocloruro de pramipexol monohidrato).Nota:Las dosis de pramipexol publicadas en la bibliografía hacen referencia a la forma sal.Por lo tanto, las dosis de pramipexol se expresarán tanto en forma de base como de sal (entreparéntesis).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido

Los comprimidos son blancos y presentan un código en relieve.

Dosis (mg sal) Aspecto0,125 plano, redondo, 6 mm de diámetro, no ranurado0,25 plano, ovalado, 7,86 x 5,63 mm, ranurado en ambas caras0,5 plano, ovalado, 10,59 x 7,59 mm, ranurado en ambas caras1,0 plano, redondo, 9 mm de diámetro, ranurado en ambas caras1,5 plano, redondo, 11 mm de diámetro, ranurado en ambas caras

Todos los comprimidos se pueden fraccionar por la ranura en mitades iguales (excepto loscomprimidos de 0,088/0,125 mg).


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

MIRAPEXIN está indicado en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinsonidiopática, solo (sin levodopa) o en combinación con levodopa, es decir, durante el curso de laenfermedad, hasta las últimas etapas en las que el efecto de la levodopa desaparece o se convierte enirregular y se producen fluctuaciones del efecto terapéutico (fluctuaciones al final de la dosis ofluctuaciones " on/off ").

MIRAPEXIN está indicado en el tratamiento sintomático del Síndrome de Piernas Inquietas idiopáticode moderado a grave, hasta una dosis de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) (ver sección 4.2).

4.2 Posología y forma de administración

Enfermedad de Parkinson

Los comprimidos deben ingerirse por vía oral, tragándose con agua, y pueden tomarse con o sinalimento. La posología diaria debe dividirse en dosis iguales, tres veces al día.

Tratamiento inicial:Las dosis deben aumentarse gradualmente, partiendo de una dosis inicial diaria de 0,264 mg de base(0,375 mg de sal), que se incrementará cada 5-7 días. Siempre que los pacientes no experimentenefectos adversos intolerables, la dosis debe titularse hasta alcanzar un efecto terapéutico máximo.

Pauta de escalada de dosis de MIRAPEXINSemana Dosis Dosis diaria total Dosis Dosis diaria total(mg de base) (mg de base) (mg de sal) (mg de sal)1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,3752 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,753 3 x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,50

Si es necesario un incremento de dosis adicional, la dosis diaria se debe aumentar en 0,54 mg de base(0,75 mg de sal) a intervalos semanales, hasta una dosis máxima de 3,3 mg de base (4,5 mg de sal) pordía.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la incidencia de somnolencia aumenta con dosis superiores a1,5 mg/día (ver sección 4.8).

Tratamiento de mantenimiento:La dosis individual debe estar comprendida entre 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) y un máximo de3,3 mg de base (4,5 mg de sal) diarios. Durante el aumento progresivo de dosis en los tres ensayospivotales, la eficacia se observó con una dosis inicial diaria de 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Ajustesadicionales en la dosificación deben realizarse en base a la respuesta clínica y la incidencia dereacciones adversas. En los ensayos clínicos, aproximadamente un 5% de los pacientes fueron tratadoscon dosis inferiores a 1,1 mg (1,5 mg de sal). En la enfermedad de Parkinson avanzada, pueden serútiles dosis superiores a 1,1 mg (1,5 mg de sal) al día en pacientes, en los cuales se pretenda unareducción del tratamiento con levodopa. Se recomienda una reducción de la dosis de levodopa, tantodurante la escalada de dosis, como durante el tratamiento de mantenimiento con MIRAPEXIN,dependiendo de las reacciones de los pacientes individuales.

Interrupción del tratamientoLa interrupción brusca de la terapia dopaminérgica puede conducir al desarrollo de un síndromeneuroléptico maligno. Por lo tanto, la dosis de pramipexol debe disminuirse en etapas de 0,54 mg debase (0,75 mg de sal) por día hasta llegar a una dosis de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal).Posteriormente, la dosis se reducirá en etapas de 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) por día (versección 4.4).

Posología en pacientes con insuficiencia renal:La eliminación del pramipexol depende de la función renal. Para iniciar el tratamiento, se recomiendanlas siguientes pautas posológicas:

Los pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min no requieren una reducción de ladosis diaria.

En pacientes con un aclaramiento de creatinina entre 20 y 50 ml/min, la dosis diaria inicial deMIRAPEXIN de 0,176 mg base (0,25 mg de sal) debe administrarse en dos tomas, comenzando con0,088 mg de base (0,125 mg de sal) dos veces al día.

En pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min, la dosis diaria de MIRAPEXINdebe administrase como dosis única, comenzando con 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) diarios.

Si la función renal se deteriora durante el tratamiento de mantenimiento, la dosis diaria deMIRAPEXIN debe reducirse en el mismo porcentaje con que disminuye el aclaramiento de creatinina,es decir, si el aclaramiento de creatinina desciende en un 30%, la dosis diaria de MIRAPEXIN debereducirse también en un 30%. La dosis diaria puede administrarse fraccionada en dos tomas, si el

aclaramiento de creatinina oscila entre 20 y 50 ml/min y en una única toma, si el aclaramiento decreatinina es inferior a 20 ml/min.

Posología en pacientes con insuficiencia hepáticaEs probable que no sea necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, ya queaproximadamente el 90% del principio activo absorbido se excreta a través del riñón. Sin embargo, lainfluencia potencial de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de MIRAPEXIN no ha sidoinvestigada.

Síndrome de Piernas Inquietas

Los comprimidos deben ingerirse por vía oral, tragándose con agua, y pueden tomarse con o sinalimentos.

La dosis inicial recomendada de MIRAPEXIN es de 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) administradauna vez al día, 2-3 horas antes de acostarse. En los pacientes que requieran un alivio sintomáticoadicional, la dosis puede incrementarse cada 4-7 días hasta un máximo de 0,54 mg de base (0,75 mgde sal) por día (como se muestra en la siguiente tabla).

Pauta posológica de MIRAPEXINEtapa de Dosis única diariatitulación por la noche (mg1 0,088 0,1252* 0,18 0,253* 0,35 0,504* 0,54 0,75* si es necesario

Debido a que la eficacia a largo plazo de MIRAPEXIN en el tratamiento del Síndrome de PiernasInquietas no ha sido suficientemente probada, la respuesta del paciente se debe evaluar después de tresmeses de tratamiento y se debe reconsiderar la necesidad de continuar el tratamiento. Si el tratamientose interrumpe más de unos pocos días debe reiniciarse titulando la dosis tal y como se indica arriba

Interrupción del tratamientoDado que la dosis diaria para el tratamiento del Síndrome de Piernas Inquietas no superará los 0,54 mgde base (0,75 mg de sal), el tratamiento con MIRAPEXIN se puede interrumpir sin necesidad dedisminución gradual de la dosis. No pueden excluirse fenómenos de rebote (empeoramiento de lossíntomas tras una repentina interrupción del tratamiento).

Posología en pacientes con insuficiencia renalLa eliminación de pramipexol depende de la función renal. Los pacientes con un aclaramiento decreatinina superior a 20 ml/min no requieren reducción de la dosis diaria.No se ha estudiado el uso de MIRAPEXIN en pacientes en hemodiálisis o en pacientes coninsuficiencia renal grave.

Posología en pacientes con insuficiencia hepáticaNo es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática ya que aproximadamente el90% del principio activo absorbido se excreta a través del riñón.

Posología en niños y adolescentesMIRAPEXIN no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a laausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cuando se prescriba MIRAPEXIN a pacientes con enfermedad de Parkinson con insuficiencia renal,se sugiere una reducción de la dosis según lo indicado en la sección 4.2.

Las alucinaciones constituyen una reacción adversa conocida en el tratamiento con agonistasdopaminérgicos y levodopa. Debe informarse a los pacientes de la posibilidad de que tenganalucinaciones (en su mayoría visuales).En el tratamiento combinado con levodopa de la enfermedad de Parkinson avanzada, puedenproducirse discinesias durante titulación inicial de la dosis de MIRAPEXIN. Si esto sucede, debedisminuirse la dosis de levodopa.Si esto sucede, deberá disminuirse la dosis de levodopa.

Se ha asociado la administración de MIRAPEXIN con la aparición de somnolencia y episodios desueño repentino, especialmente en pacientes con la enfermedad de Parkinson. Se han notificadoepisodios poco frecuentes de sueño repentino durante las actividades diarias, en algunas ocasiones sinseñales de aviso previas. Debe informarse a los pacientes de este efecto adverso y aconsejarlesprecaución en la conducción o utilización de máquinas durante el tratamiento con MIRAPEXIN. Lospacientes que hayan presentado somnolencia y/o un episodio de sueño repentino no deben conducir outilizar máquinas durante el tratamiento con MIRAPEXIN. Asimismo, se debe considerar unareducción de la dosis o la interrupción permanente del tratamiento. Debido a posibles efectos aditivos,debe tenerse especial precaución cuando los pacientes estén tomando otros medicamentos sedantes oalcohol, en combinación con pramipexol (ver secciones 4.7 y 4.8).

En pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos para el tratamiento de la enfermedad deParkinson, incluyendo MIRAPEXIN, se han notificado casos de ludopatía, aumento de la libido ehipersexualidad. Además, los pacientes y cuidadores deben ser conscientes de que los pacientespueden sufrir cambios de comportamiento. En estos casos se debe considerar una reducción de la dosiso la interrupción escalonada del tratamiento.

Los pacientes con alteraciones psicóticas sólo deben ser tratados con agonistas dopaminérgicos cuandolos potenciales beneficios superen a los riesgos.

Debe evitarse la administración concomitante de medicamentos antipsicóticos con pramipexol (versección 4.5).

Se recomienda una monitorización oftalmológica a intervalos regulares o si se producen anomalías enla visión.

Debe tenerse precaución en caso de enfermedad cardiovascular grave. Se recomienda monitorizar lapresión sanguínea, especialmente al inicio del tratamiento, debido al riesgo general de hipotensiónortostática asociada a la terapia dopaminérgica.

Ante la interrupción brusca del tratamiento dopaminérgico, se han notificado síntomas indicativos delsíndrome neuroléptico maligno (ver sección 4.2).

Los informes publicados indican que el tratamiento del Síndrome de Piernas Inquietas conmedicamentos dopaminérgicos puede resultar en una aumentación. La aumentación se refiere a unaaparición más temprana de los síntomas por la noche (o incluso por la tarde), una intensificación de lossíntomas y una propagación de los síntomas hasta afectar a otras extremidades. Los ensayos clínicoscontrolados con MIRAPEXIN en pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas generalmente notuvieron la duración suficiente como para apreciar adecuadamente el fenómeno de la aumentación. En

los ensayos clínicos controlados no se ha evaluado la frecuencia de la aumentación tras el usoprolongado de MIRAPEXIN ni la forma adecuada de tratar estos efectos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La unión de pramipexol a las proteínas plasmáticas es muy baja (< 20%), al igual que el metabolismoen humanos. Por consiguiente, son improbables las interacciones con otros medicamentos que afectena la unión a proteínas plasmáticas o a la eliminación metabólica. Como los anticolinérgicos seeliminan principalmente por vía metabólica, el potencial de interacciones es limitado, si bien lainteracción con anticolinérgicos no se ha investigado. No se han observado interaccionesfarmacocinéticas de la selegilina y la levodopa con el pramipexol.

La cimetidina redujo el aclaramiento renal del pramipexol en aproximadamente un 34%,presumiblemente debido a la inhibición del sistema de transporte secretor catiónico de los túbulosrenales. Por lo tanto, los medicamentos sustratos o inhibidores de este mecanismo activo deeliminación renal, tales como cimetidina y amantadina, pueden interaccionar con el pramipexol,reduciendo el aclaramiento reducido de uno o ambos medicamentos. Debe considerarse la reducciónde la dosis de pramipexol cuando estos medicamentos se administren conjuntamente conMIRAPEXIN.

Cuando MIRAPEXIN se administre en combinación con levodopa, se recomienda reducir la posologíade levodopa y mantener constante la posología de otros medicamentos antiparkinsonianos mientras seincrementa la dosis de MIRAPEXIN.

Debido a posibles efectos aditivos, debe tenerse especial precaución cuando los pacientes esténtomando otros medicamentos sedantes o alcohol, en combinación con pramipexol.

Debe evitarse la administración concomitante de medicamentos antipsicóticos con pramipexol (versección 4.4), p. ej. si se puede esperar antagonismo.

4.6 Embarazo y lactancia

No se ha investigado el efecto sobre el embarazo y la lactancia en humanos. El pramipexol no fueteratogénico en ratas ni conejos, pero fue embriotóxico en la rata a dosis tóxicas para las madres (versección 5.3). MIRAPEXIN no debe administrarse durante el embarazo a menos que sea claramentenecesario, es decir si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Debido a que el tratamiento con MIRAPEXIN inhibe la secreción de prolactina en el ser humano, cabeesperar una inhibición de la lactancia.No se ha estudiado la excreción de MIRAPEXIN en la leche materna en mujeres. En ratas, laconcentración de radioactividad relacionada con el principio activo fue mayor en la leche materna queen el plasma.Debido a la ausencia de datos en humanos, MIRAPEXIN no debe ser utilizado durante la lactancia.Sin embargo, si su uso es imprescindible, debe interrumpirse la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La administración de MIRAPEXIN puede tener una influciencia relevante sobre la capacidad paraconducir y utilizar máquinas.

Pueden producirse alucinaciones o somnolencia.

Los pacientes en tratamiento con MIRAPEXIN que presenten somnolencia y/o episodios de sueñorepentino deben ser advertidos de que no deben conducir o realizar actividades (p. ej. utilizarmaquinaria) en las que una disminución del estado de alerta pudiera implicar un riesgo de daño graveo de muerte para ellos mismos u otros, hasta que dichos episodios de sueño recurrentes y lasomnolencia se hayan resuelto (ver secciones 4.4, 4.5 y 4.8).

164.8 Reacciones adversas

Cabe esperar las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con MIRAPEXIN: sueñosanormales, confusión, estreñimiento, delirio, mareo, discinesia, fatiga, alucinaciones, dolor de cabeza,hipercinesia, hipotensión, aumento de la ingesta (ingesta compulsiva, hiperfagia), insomnio, trastornosde la libido, náuseas, edema periférico, paranoia, ludopatía, hipersexualidad y otros comportamientosanormales, somnolencia, aumento de peso, episodios de sueño repentino, prurito, exantema y otrasmanifestaciones de hipersensibilidad.

En base al análisis agrupado de los ensayos controlados con placebo, que incluyen un total de 1.923pacientes tratados con MIRAPEXIN y 1.354 pacientes con placebo, se notificaron reacciones adversasfrecuentes en ambos grupos. El 63% de los pacientes con MIRAPEXIN y el 52% de los pacientes conplacebo presentaron como mínimo una reacción adversa.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas ( 5%) en pacientes con enfermedad deParkinson, más frecuentes con tratamiento con MIRAPEXIN que con placebo, fueron náuseas,discinesia, hipotensión, mareo, somnolencia, insomnio, estreñimiento, alucinaciones, dolor de cabezay fatiga. La incidencia de somnolencia se incrementa a dosis superiores a 1,5 mg/día (ver sección 4.2).Las reacciones adversas más frecuentes en combinación con levodopa fueron discinesias. Lahipotensión puede producirse al inicio del tratamiento, especialmente si la dosis de MIRAPEXIN setitula demasiado rápido.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas ( 5%) en pacientes con Síndrome de PiernasInquietas tratados con MIRAPEXIN fueron náuseas, dolor de cabeza, mareo y fatiga. Las náuseas y lafatiga se notificaron con más frecuencia en mujeres tratadas con MIRAPEXIN (20,8% y 10,5%,respectivamente) que en hombres (6,7% y 7,3%, respectivamente).

Las Tablas 1 y 2 muestran la frecuencia de reacciones adversas de los ensayos clínicos controladoscon placebo en la enfermedad de Parkinson y en el Síndrome de Piernas Inquietas. Las reaccionesadversas mostradas en estas tablas son aquellas que se notificaron en un 1% o más de pacientestratados con MIRAPEXIN y con una frecuencia significativamente superior en pacientes tratados conMIRAPEXIN que con placebo, o cuando el acontecimiento se consideró relevante desde el punto devista clínico. Sin embargo, la mayoría de las reacciones adversas frecuentes fueron de leves amoderadas, normalmente comenzaron al inicio de la terapia, y la mayoría tendieron a desaparecer en eltranscurso del tratamiento.

Tabla 1: Reacciones adversas muy frecuentes (1/10)

Clasificación por órganos y Reacción adversa Pramipexolsistemas N=1.923Trastornos del sistema Mareo 15,5nervioso Discinesia 12,9Trastornos gastrointestinales Náuseas 17,2Trastornos vasculares Hipotensión 12,6

Tabla 2: Reacciones adversas frecuentes (1/100, <1/10)

Clasificación por órganos y Reacción adversa Pramipexolsistemas N=1.923Trastornos psiquiátricos Sueños anormales 3,5Trastornos del sistema Somnolencia 8,6nervioso Dolor de cabeza 6,5Trastornos gastrointestinales Estreñimiento 5,5Trastornos generales y Fatiga 6,1alteraciones en el lugar de Edema periférico 1,9administración

MIRAPEXIN se asocia a somnolencia (8,6%), y se ha asociado con casos poco frecuentes desomnolencia excesiva durante el día y episodios de sueño repentino (0,1%). Ver sección 4.4.

MIRAPEXIN puede estar asociado a trastornos de la libido, ya sea aumento (0,1%) o disminución(0,4%).

En pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinsonincluyendo MIRAPEXIN, especialmente con dosis altas, se han observado signos de ludopatía,aumento de la libido e hipersexualidad, generalmente reversibles al disminuir la dosis o interrumpir eltratamiento.

4.9 Sobredosis

No se dispone de experiencia clínica con sobredosis masiva. Las reacciones adversas esperadas seríanaquellas relacionadas con el perfil farmacodinámico de un agonista dopaminérgico, incluyendonáuseas, vómitos, hipercinesia, alucinaciones, agitación e hipotensión. No hay un antídoto establecidopara la sobredosis de un agonista dopaminérgico. En caso de aparecer signos de estimulación delsistema nervioso central, puede estar indicado un agente neuroléptico. El tratamiento de la sobredosispuede requerir medidas de soporte generales, así como lavado gástrico, administración de solucionesintravenosas, administración de carbón activado y monitorización electrocardiográfica.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agonistas dopaminérgicos, código ATC: N04B-C

El pramipexol es un agonista dopaminérgico con actividad intrínseca completa que se une con altaselectividad y especificidad a los receptores dopaminérgicos de la subfamilia D2, con afinidadpreferente por los receptores D3..

El pramipexol atenúa el déficit motor parkinsoniano por estimulación de los receptoresdopaminérgicos en el cuerpo estriado. Estudios en animales han demostrado que el pramipexol inhibela síntesis, liberación y recambio de la dopamina.

Se desconoce el mecanismo de acción del pramipexol en el tratamiento del Síndrome de PiernasInquietas. Existen evidencias neurofarmacológicas que sugieren la implicación principalmente delsistema dopaminérgico.

En voluntarios humanos, se ha observado una reducción dosis-dependiente de la secreción deprolactina.

Ensayos clínicos en la enfermedad de Parkinson

En pacientes, MIRAPEXIN alivia los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática.Los ensayos clínicos controlados incluyeron aproximadamente 2.100 pacientes en estadios I - IV deHoehn y Yahr. De ellos, aproximadamente 900 se encontraban en los estadios más avanzados, recibíantratamiento concomitante con levodopa y sufrían complicaciones motoras.

En la enfermedad de Parkinson inicial y avanzada, la eficacia de MIRAPEXIN en los ensayos clínicoscontrolados se mantuvo durante aproximadamente seis meses. En ensayos de continuación abiertos, demás de tres años de duración, no se observaron indicios de disminución de la eficacia. En un ensayoclínico doble ciego controlado de 2 años de duración, el tratamiento inicial con pramipexol retrasósignificativamente el comienzo de complicaciones motoras y redujo su incidencia en comparación conel tratamiento inicial con levodopa. Este retraso en las complicaciones motoras con pramipexol debeser sopesado frente a la mayor mejoría de la función motora con levodopa (medida según el cambiomedio en la puntuación UPDRS). La incidencia total de alucinaciones y somnolencia fue generalmentesuperior durante la fase de escalada de dosis en el grupo de pramipexol. Sin embargo, no hubodiferencia significativa durante la fase de mantenimiento. Estos puntos deben ser considerados a lahora de comenzar el tratamiento con pramipexol en pacientes con la enfermedad de Parkinson.

Ensayos clínicos en el Síndrome de Piernas Inquietas

La eficacia de MIRAPEXIN se evaluó en cuatro ensayos clínicos controlados con placebo enaproximadamente 1000 pacientes con Síndrome de Piernas Inquietas idiopático de moderado a muygrave. La eficacia se demostró en ensayos clínicos controlados en pacientes tratados hasta 12 semanasEl mantenimiento del efecto no ha sido suficientemente investigado.

Las variables principales de eficacia fueron la variación media respecto al valor basal de la escala deevaluación del Síndrome de Piernas Inquietas (IRLS) y la impresión global clínica de mejoría (CGI-I).Para las dos variables principales se han observado diferencias estadísticamente significativas entre losgrupos con dosis de pramipexol de 0,25 mg, 0,5 mg y 0,75 mg en comparación con placebo. Despuésde 12 semanas de tratamiento, el valor basal de IRLS mejoró de 23,5 a 14,1 puntos para el placebo yde 23,4 a 9,4 puntos para pramipexol (dosis combinadas). La diferencia media ajustada fue de -4,3puntos (IC 95%: -6,4; -2,1 puntos, valor p < 0,0001). Las tasas de respuesta CGI-I (mejoradas, muymejoradas) fueron 51,2% y 72,0% para placebo y pramipexol respectivamente (diferencia del 20% IC95%: 8,1%; 31,8%, p<0,0005). La eficacia se observó con 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) al día,después de la primera semana de tratamiento.

En un estudio de polisomnografía controlado con placebo durante 3 semanas, MIRAPEXIN redujosignificativamente el número de movimientos periódicos de las extremidades mientras el pacienteestaba acostado.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración oral, la absorción del pramipexol es rápida y completa. Labiodisponibilidad absoluta es superior al 90% y las concentraciones máximas en plasma se alcanzan en1-3 horas. La administración conjunta con alimentos no redujo la magnitud pero sí la velocidad deabsorción. El pramipexol muestra una cinética lineal y una variabilidad inter-individual limitada de losniveles en plasma.En el ser humano, la unión a proteínas del pramipexol es muy baja (<20%) y el volumen dedistribución es grande (400 l). En la rata, se observaron elevadas concentraciones en tejido cerebral(aproximadamente 8 veces superiores en comparación con el plasma).

El pramipexol se metaboliza en el hombre sólo en pequeña proporción.

La excreción renal de pramipexol inalterado constituye la vía principal de eliminación.Aproximadamente el 90% de la dosis marcada con C14 se elimina a través del riñón, mientras que enlas heces se detecta menos del 2%. El aclaramiento total del pramipexol es aproximadamente de500 ml/min y el aclaramiento renal aproximadamente de 400 ml/min. La semivida de eliminación (t½)oscila entre 8 horas en las personas jóvenes y 12 horas en ancianos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas mostraron que el pramipexol ejercía efectos funcionalesque principalmente afectaban al SNC y al sistema reproductor de las hembras y probablemente eran elresultado de un efecto farmacodinámico excesivo del fármaco.

En el cerdo enano minipig se observaron disminuciones en la presión diastólica y sistólica y en lafrecuencia cardíaca, y se percibió una tendencia a un efecto hipotensor en el mono.

Se han investigado en ratas y conejos los efectos potenciales del pramipexol sobre la funciónreproductora. El pramipexol no fue teratogénico en ratas ni en conejos pero resultó embriotóxico en larata a dosis tóxicas para las madres. Debido a la selección de especies animales y a los limitadosparámetros investigados, los efectos adversos del pramipexol sobre el embarazo y la fertilidadmasculina no han sido totalmente dilucidados.

El pramipexol no fue genotóxico. En un estudio de carcinogénesis, las ratas macho desarrollaronhiperplasia de las células de Leydig y adenomas, cuya explicación radica en el efecto inhibidor delpramipexol sobre la secreción de prolactina. Este hallazgo no es clínicamente relevante en el hombre.El mismo estudio también demostró que, a dosis de 2 mg/kg (de sal) y superiores, el pramipexol seasociaba a una degeneración de la retina en ratas albinas. Este último hallazgo no se observó en rataspigmentadas, ni en un estudio de carcinogénesis de 2 años de duración en ratón albino ni en ningunade las demás especies investigadas.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol,almidón de maíz,sílice coloidal anhidra,povidona,estearato de magnesio.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz

6.5 Naturaleza y contenido del envase

10 comprimidos por tira blister de aluminio.Envases conteniendo 3 ó 10 tiras blister (30 ó 100 comprimidos)

20Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Boehringer Ingelheim International GmbHD-55216 Ingelheim am RheinAlemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/051/003-004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23 de febrero de 1998Fecha de la renovación de la autorización: 23 de febrero de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

MIRAPEXIN 0,35 mg comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de MIRAPEXIN 0,35 mg contiene 0,35 mg de pramipexol base (como 0,5 mg dedihidrocloruro de pramipexol monohidrato).Nota:Las dosis de pramipexol publicadas en la bibliografía hacen referencia a la forma sal.Por lo tanto, las dosis de pramipexol se expresarán tanto en forma de base como de sal (entreparéntesis).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido

Los comprimidos son blancos y presentan un código en relieve.

Dosis (mg sal) Aspecto0,125 plano, redondo, 6 mm de diámetro, no ranurado0,25 plano, ovalado, 7,86 x 5,63 mm, ranurado en ambas caras0,5 plano, ovalado, 10,59 x 7,59 mm, ranurado en ambas caras1,0 plano, redondo, 9 mm de diámetro, ranurado en ambas caras1,5 plano, redondo, 11 mm de diámetro, ranurado en ambas caras

Todos los comprimidos se pueden fraccionar por la ranura en mitades iguales (excepto loscomprimidos de 0,088/0,125 mg).


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

MIRAPEXIN está indicado en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinsonidiopática, solo (sin levodopa) o en combinación con levodopa, es decir, durante el curso de laenfermedad, hasta las últimas etapas en las que el efecto de la levodopa desaparece o se convierte enirregular y se producen fluctuaciones del efecto terapéutico (fluctuaciones al final de la dosis ofluctuaciones "on/off").

MIRAPEXIN está indicado en el tratamiento sintomático del Síndrome de Piernas Inquietas idiopáticode moderado a grave, hasta una dosis de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) (ver sección 4.2).

4.2 Posología y forma de administración

Enfermedad de Parkinson

Los comprimidos deben ingerirse por vía oral, tragándose con agua, y pueden tomarse con o sinalimento. La posología diaria debe dividirse en dosis iguales, tres veces al día.

Tratamiento inicial:Las dosis deben aumentarse gradualmente, partiendo de una dosis inicial diaria de 0,264 mg de base(0,375 mg de sal), que se incrementará cada 5-7 días. Siempre que los pacientes no experimentenefectos adversos intolerables, la dosis debe titularse hasta alcanzar un efecto terapéutico máximo.

Pauta de escalada de dosis de MIRAPEXINSemana Dosis Dosis diaria total Dosis Dosis diaria total(mg de base) (mg de base) (mg de sal) (mg de sal)1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,3752 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,753 3 x 0,35 1,1 3 x 0,5 1,50

Si es necesario un incremento de dosis adicional, la dosis diaria se debe aumentaren 0,54 mg de base(0,75 mg de sal) a intervalos semanales, hasta una dosis máxima de 3,3 mg de base (4,5 mg de sal) pordía.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la incidencia de somnolencia aumenta con dosis superiores a1,5 mg/día (ver sección 4.8).

Tratamiento de mantenimiento:La dosis individual debe estar comprendida entre 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) y un máximo de3,3 mg de base (4,5 mg de sal) diarios. Durante el aumento progresivo de dosis en los tres ensayospivotales, la eficacia se observó con una dosis inicial diaria de 1,1 mg de base (1,5 mg de sal). Ajustesadicionales en la dosificación deben realizarse en base a la respuesta clínica y la incidencia dereacciones adversas. En los ensayos clínicos, aproximadamente un 5% de los pacientes fueron tratadoscon dosis inferiores a 1,1 mg (1,5 mg de sal). En la enfermedad de Parkinson avanzada, pueden serútiles dosis superiores a 1,1 mg (1,5 mg de sal) al día en pacientes, en los cuales se pretenda unareducción del tratamiento con levodopa. Se recomienda una reducción de la dosis de levodopa, tantodurante la escalada de dosis, como durante el tratamiento de mantenimiento con MIRAPEXIN,dependiendo de las reacciones de los pacientes individuales.

Interrupción del tratamientoLa interrupción brusca de la terapia dopaminérgica puede conducir al desarrollo de un síndromeneuroléptico maligno. Por lo tanto, la dosis de pramipexol debe disminuirse en etapas de 0,54 mg debase (0,75 mg de sal) por día hasta llegar a una dosis de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal).Posteriormente, la dosis se reducirá a en etapas de 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) por día (versección 4.4).

Posología en pacientes con insuficiencia renal:La eliminación del pramipexol depende de la función renal. Para iniciar el tratamiento, se recomiendanlas siguientes pautas posológicas:

Los pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min no requieren una reducción de ladosis diaria.

En pacientes con un aclaramiento de creatinina entre 20 y 50 ml/min, la dosis diaria inicial deMIRAPEXIN de 0,176 mg base (0,25 mg de sal) debe administrarse en dos tomas, comenzando con0,088 mg de base (0,125 mg de sal) dos veces al día.

En pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 20 ml/min, la dosis diaria de MIRAPEXINdebe administrase como dosis única, comenzando con 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) diarios.

Si la función renal se deteriora durante el tratamiento de mantenimiento, la dosis diaria deMIRAPEXIN debe reducirse en el mismo porcentaje con que disminuye el aclaramiento de creatinina,es decir, si el aclaramiento de creatinina desciende en un 30%, la dosis diaria de MIRAPEXIN debereducirse también en un 30%. La dosis diaria puede administrarse fraccionada en dos tomas, si el

aclaramiento de creatinina oscila entre 20 y 50 ml/min y en una única toma, si el aclaramiento decreatinina es inferior a 20 ml/min.

Posología en pacientes con insuficiencia hepáticaEs probable que no sea necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, ya queaproximadamente el 90% del principio activo absorbido se excreta a través del riñón. Sin embargo, lainfluencia potencial de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de MIRAPEXIN no ha sidoinvestigada.

Síndrome de Piernas Inquietas

Los comprimidos deben ingerirse por vía oral, tragándose con agua, y pueden tomarse con o sinalimentos.

La dosis inicial recomendada de MIRAPEXIN es de 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) administradauna vez al día, 2-3 horas antes de acostarse. En los pacientes que requieran un alivio sintomáticoadicional, la dosis puede incrementarse cada 4-7 días hasta un máximo de 0,54 mg de base (0,75 mgde sal) por día (como se muestra en la siguiente tabla).

Pauta posológica de MIRAPEXINEtapa de Dosis única diariatitulación por la noche (mg1 0,088 0,1252* 0,18 0,253* 0,35 0,504* 0,54 0,75* si es necesario

Debido a que la eficacia a largo plazo de MIRAPEXIN en el tratamiento del Síndrome de PiernasInquietas no ha sido suficientemente probada, la respuesta del paciente se debe evaluar después de tresmeses de tratamiento y se debe reconsiderar la necesidad de continuar el tratamiento. Si el tratamientose interrumpe más de unos pocos días debe reiniciarse titulando la dosis tal y como se indica arriba.

Interrupción del tratamientoDado que la dosis diaria para el tratamiento del Síndrome de Piernas Inquietas no superará los 0,54 mgde base (0,75 mg de sal), el tratamiento con MIRAPEXIN se puede interrumpir sin necesidad dedisminución gradual de la dosis. No pueden excluirse fenómenos de rebote (empeoramiento de lossíntomas tras una repentina interrupción del tratamiento).

Posología en pacientes con insuficiencia renalLa eliminación de pramipexol depende de la función renal. Los pacientes con un aclaramiento deSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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