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MISOFAR 200 miocrogramos comprimidos vaginales , 4 comprimidos

LITAPHAR, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Misofar 200 microgramos comprimidos vaginales


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene:Misoprostol 200 microgramos

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Los comprimidos vaginales de Misofar 200 son de color blanco, con forma capsular oblonga conranura y de 14 x 6 mm de dimensión.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Misofar 200 es un análogo sintético de la PGE1 y está indicado para la dilatación del cérvix deútero no grávido previa a una histeroscopia u otros procedimientos ginecológicos que requieranacceder a la cavidad uterina.

4.2 Posología y forma de administración

La forma de administración de Misofar 200 es la vía vaginal. Se deben seguir las siguientesrecomendaciones de uso:- Extraer el comprimido vaginal del blister.- La paciente debe recostarse sobre la espalda con las rodillas tocando el pecho.- Con la punta del dedo corazón (medio), se debe insertar el comprimido vaginal en la vagina lomás profundamente posible sin que cause malestar, previo lavado cuidadoso de las manos.

La dosis recomendada es de 400 microgramos de 2 a 8 horas antes, en úteros sin historial decesárea previa o cicatrices uterinas y de 2 a 4 horas antes en úteros con historial de cesárea previao cicatrices uterinas.

4.3 Contraindicaciones

La administración de Misofar 200 está contraindicada en las siguientes situaciones:

1. Pacientes en las que los fármacos oxitócicos están generalmente contraindicados o en las quelas contracciones prolongadas del útero se consideren inapropiadas

2. Antecedentes de hipersensibilidad al misoprostol o a alguno de los excipientes de loscomprimidos.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En ausencia de estudios específicos, no se recomienda el uso de Misofar 200 en pacientescon:

Misofar 200 comprimidos deberá ser administrado con precaución en pacientes con:

- Epilepsia o antecedentes de epilepsia.- Enfermedad renal y/o hepática: En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática moderada ograve, se ha observado un aumento del AUC, Cmax y t½, pero no parece ser losuficientemente importante como para proceder a un reajuste posológico. No obstante, si lapaciente no tolerase el tratamiento, podría ser preciso un reajuste posológico- Enfermedad cardiovascular.- Hipotensión. El misoprostol podría inducir la aparición de hipotensión arterial por el efectovasodilatador periférico de las prostaglandinas.- Historial de cesárea o cirugía mayor uterina.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

- Acenocumarol: Se ha observado una posible inhibición del efecto anticoagulante, cuando seutiliza concomitantemente con misoprostol- Antiácidos: Los antiácidos con magnesio podrían aumentar la frecuencia e intensidad de lasdiarreas asociadas al misoprostol,- AINE: En varios estudios se ha registrado una posible potenciación de la toxicidad a nivelneurológico (fenilbutazona, naproxeno) y dolor abdominal o diarrea (diclofenaco,indometacina).- Laxantes: La administración de laxantes junto con misoprostol podría dar lugar a una intensadiarrea.

4.6 Embarazo y lactancia

El Misoprostol, a dosis elevadas, produce un incremento de anomalías congénitas en ratas yconejos, incluyendo anomalías en las extremidades superiores e inferiores y en el SistemaNervioso Central, siendo el periodo de mayor sensibilidad entre el primer y segundo mes deembarazo. Se ha observado que el Misoprostol presenta un efecto embriotóxico en ratas y conejosy cualquier dosis que produzca un incremento sostenido del tono uterino puede poner en peligro elembrión o feto.

Se han descrito más de 35 tipos de anomalías en niños expuestos a misoprostol durante el primertrimestre del embarazo. Los defectos más frecuentes fueron lesiones en extremidades inferiores,sistema nervioso central, genitales etc..

Se han publicado también efectos que han sufrido niños de madres que ingirieron misoprostol enun intento fallido de provocar un aborto. Dentro de los efectos más comunes se encuentran elsíndrome de Möbius (parálisis facial congénita) y defectos en las extremidades. Aún así, el riesgoabsoluto de sufrir este síndrome es relativamente bajo entre las mujeres expuestas a misoprostoldurante el primer trimestre del embarazo.Misoprostol se excreta en la leche materna, pero su concentración es insignificante a las 5 horasde su administración.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede

4.8 Reacciones adversas

Los efectos adversos de Misofar 200 son, en general, una prolongación de la acciónfarmacológica. Las reacciones adversas más frecuentes son:características son:- Trastornos gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominalLos siguientes efectos adversos han sido descritos de forma ocasional.- Trastornos cardiovasculares: hipertensión, hipotensión, arritmia cardiaca, flebitis, edema,tromboembolismo.- Trastornos del sistema nervioso/psiquiátrico: mareo, confusión, somnolencia, síncope,cefalea, temblores, ansiedad, neurosis.- Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos, disnea, bronquitis, neumonía,epistaxis.- Trastornos musculoesqueléticos: artralgia, mialgia, calambres y agarrotamientos musculares,dolor de espalda.- Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales: contractilidad uterina anormal (aumento dela frecuencia, tono o duración) con o sin bradicardia fetal, ruptura uterina, ruptura prematurade membranas, desprendimiento prematuro de placenta, amnnionitis, embolismo pulmonarpor líquido amniótico, hemorragia vaginal- Genitourinarias: En raras ocasiones aparece dismenorrea y hemorragia vaginal. Se handescrito casos de poliuria y hematuria.- Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: hipertermia transitoria,escalofríos.- Trastornos del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad.- Trastornos dermatológicos/alérgicos: rash, erupciones exantemáticas, dermatitis, alopecia.- Trastornos oculares: Trastornos en la visión y conjuntivitis.

4.9 Sobredosis

La sobredosificación con Misofar 200 puede manifestarse con contracciones uterinas hipertónicas,hipertermia, taquipnea, hipotensión o bradicardia, palpitaciones, convulsiones con escalofríos,agitación, dolor abdominal y emesis. Dosis de hasta 1600 microgramos han sido bien toleradas

En el caso de sobredosificación masiva, el tratamiento de apoyo será sintomático. No existeantídoto específico. Se procederá a las medidas habituales de eliminación y se instaurará untratamiento sintomático. Se desconoce si el misoprostol pudiese ser eliminado por hemodiálisis,pero teniendo en cuanta que su metabolismo genera un compuesto similar a los ácidos grasos, estono parece muy probable.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

El misoprostol es un análogo sintético de la prostaglandina E1. La duración de la acciónterapéutica es mayor y resiste mejor el metabolismo inmediato del efecto de primer paso que lasprostaglandinas de síntesis natural. Induce la contracción de la musculatura uterina, actúa comoagente dilatador de vasos sanguíneos y como ligero broncodilatador sobre la fibra muscular lisabronquial. También actúa sobre el tracto gastrointestinal inhibiendo la secreción de ácidoactuando directamente sobre las células parietales gástricas, disminuyendo la producción depepsina, estimulando la secreción duodenal de bicarbonato y aumentando la producción gástricade moco.

Las prostaglandinas que tienen un papel más relevante en ginecología y obstetricia son laspertenecientes a los grupos E y F. Al contrario de lo que ocurre con la oxitocina, cuyos receptoresmiometriales requieren fenómenos de inducción que sólo ocurren tardíamente en la gestación, losreceptores de las prostaglandinas están presentes en todo tejido miometrial tanto fuera de lagestación como en cualquier momento cronológico de la misma y esta circunstancia permite suuso a lo largo de todo el embarazo e incluso fuera de él. Mediante cambios en la estructuramolecular que permiten bloquear su rápido metabolismo, se consiguen modificacionessignificativas en la duración de su acción, consiguiendo una elevada eficacia con concentracionesbajas y una disminución en los efectos adversos indeseables.

El misoprostol, al igual que otras prostaglandinas produce maduración cervical, dilatación yreblandecimiento del cuello uterino disminuyendo la cantidad de fibras de colágeno y permitiendoque se intercale entre ellas una mayor cantidad de agua. Por otro lado, y de forma consecutiva encaso de embarazo, el misoprostol aumenta la frecuencia y la intensidad de las contracciones delmúsculo liso uterino de forma que las fibras se orientan en el sentido de la tensión ejercida sobreellas, facilitando así la expulsión del contenido uterino. Estas propiedades del misoprostolpermiten su utilización en la maduración cervical previa a una histeroscopia u otrosprocedimientos ginecológicos que requieran acceder a la cavidad uterina, en la inducción delparto, en la prevención o tratamiento de la hemorragia posparto o en la interrupción del embarazo,bien solo o en combinación con otros fármacos abortivos.Por otro lado, al aumentar el flujo renal, el misoprostol mejora la función renal en los pacientescon trasplantes renales, compensando la vasoconstricción renal producida por la ciclosporina uotros inmunosupresores.

Propiedades farmacocinéticas

La biodisponibilidad del misoprostol por vía vaginal, es tres veces mayor que por vía oral.Después de la administración vaginal, la concentración plasmática del misoprostol se elevagradualmente, alcanzando el pico máximo entre 60 y 120 minutos, y declina lentamente llegandohasta el 61% del nivel máximo a los 240 minutos después de la administración.

Tabla 1. Perfil farmacocinético de la administración vaginal

Variable Vaginal (n = 10)Cmax (pg /mL) 165 ± 86Tmax (min) 80 ± 27AUC 0-240 minAUC 0-360 min

Figura 1.Farmacocinética del misoprostol.

El ácido de misoprostol, principal metabolito activo de misoprostol, se une fuertemente aproteínas plasmáticas, con valores entorno al 80 - 90%. La unión del fármaco a proteínasplasmáticas es independiente de la concentración plasmática de misoprostol o de sus metabolitos,cuando se administra a dosis terapéuticas. Esto hace que su administración no se vea afectada conla edad del paciente o con la administración concomitante de otros fármacos que se unanfuertemente a proteínas plasmáticas

Una vez es absorbido, el misoprostol sufre un metabolismo hepático intenso y casi completo,dando lugar a metabolitos como su derivado desacetilado, que es el responsable de su actividad.Dicho metabolito ácido sufre un metabolismo adicional mediado por los sistemas oxidativos delos ácidos grasos ( y oxidación), y una posterior reducción del grupo cetona generacompuestos carentes de activad.

El misoprostol no induce ni inhibe el sistema enzimático oxidativo del Citocromo P450, por loque no produce interacciones con medicamentos como teofilina, warfarina, benzodiazepinas yotros medicamentos que utilizan esta misma vía de metabolismo.

El misoprostol se elimina fundamentalmente por metabolismo, y posterior excreción en orina(73%), apareciendo en ésta en forma de metabolitos fundamentalmente, con menos del 1% enforma inalterada. Se han encontrado pequeñas cantidades en heces (15%), probablemente poreliminación biliar.

Pacientes con hepatopatías o insuficiencia renal de moderada a grave, deben ajustar las dosis demisoprostol ya que los valores de Cmax y AUC pueden llegar a ser casi el doble que en pacientessanos.

Por otro lado, existen estudios que aluden al hecho de que el pH vaginal puede modificar lafarmacocinética del misoprostol, cuando éste es administrado por esta vía, ya que puede influir enel grado de absorción del mismo. Pero sin embargo, no se llega ha resultados concluyentes.

Datos preclínicos sobre seguridad

En animales, los efectos tóxicos agudos de misoprostol son similares a los descritos para otrasprostaglandinas: relajación del músculo liso, dificultad respiratoria y depresión del sistemanervioso central.

Según ensayos realizados en animales los signos clínicos que pueden indicar una sobredosis demisoprostol son: diarrea y una disminución en la actividad motora en roedores; y emesis,convulsiones, midriasis y diarrea en perros. No existen diferencias significativas en los valores deDL50 con respecto a distintos sexos y vías de administración; y tampoco se evidencian cambiosnotables en los signos clínicos tóxicos con respecto al sexo, tipo de especie animal ni vía deadministración.

No se ha determinado la dosis tóxica de misoprostol en seres humanos.

Durante un estudio toxicológico a largo plazo realizado con misoprostol en perros, ratas y ratones,se observó un aumento reversible en el número de células (hiperplasia) epiteliales gástricassuperficiales.

También se obtuvo un respuesta evidente de toxicidad a largo plazo en un estudio realizado conratones hembras cuando se les administró de 100 a 1000 veces la dosis eficaz humana, sufriendohiperostosis (hipertrofia de huesos), principalmente en la médula del esternón. Sin embargo, noocurrió lo mismo en estudios a largo plazo realizados en perros y ratas y tampoco se ha visto estesigno en los seres humanos tratados con misoprostol.

Varios estudios in vitro demuestran que el misoprostol carece de poder mutagénico. También sehan realizado estudios de carcinogenicidad en ratas y en ratones, a los cuales se les administrarondosis de 24, 240 y 2400 microgramos/Kg/día durante 104-106 semanas en ratas, y dosis de 160,1600 y 16000 microgramos/Kg/día durante 91-94 semanas en ratones. Tras observar losresultados, se puede decir que el misoprostol no causa ni aumenta la frecuencia de la aparición detumores y que el aumento del número de células epiteliales gástricas es el mayor cambiomorfológico encontrado tras el tratamiento prolongado con misoprostol, siendo esta hiperplasiareversible en cuanto se cesa la administración del mismo.

Estudios de carcinogenicidad a largo plazo realizados en ratones, a los que se les administra dosisde hasta 2400 microgramos/Kg/día durante dos años, demuestran que el misoprostol no escarcinogénico.

Se han descrito más de 35 tipos de anomalías en niños expuestos a misoprostol durante el primertrimestre del embarazo, que se pueden categorizar por grupos anatómicos. Los defectos descritoscon mayor frecuencia fueron los correspondientes a las extremidades inferiores y se presentaronen las cuatro quintas partes (82.6%, n=57) de total de los casos. Más de la mitad de los casos(55.1%, n=38) presentaron anomalías en el sistema nervioso central, mientras que dos quintaspartes (40.6%, n=28) y una cuarta parte (27.5%, n=19) presentaron anomalías en las extremidadessuperiores y en el sistema esquelético, respectivamente. Dos quintas partes (40.6%, n=28) de loscasos presentaron otras anomalías como defectos de los genitales, los ojos o el paladar.

Se han publicado también efectos que han sufrido niños de madres que ingirieron misoprostol enun intento fallido de provocar un aborto. Dentro de los efectos más comunes se encuentran elsíndrome de Möbius (parálisis facial congénita) y defectos en las extremidades . Aún así, el riesgoabsoluto de sufrir este síndrome es relativamente bajo entre las mujeres expuestas a misoprostoldurante el primer trimestre del embarazo.

Sin embargo, no se debe olvidar que la indicación que se describe en esta ficha técnica es lamaduración cervical previa a una histeroscopia o cualquier otro procedimientos ginecológico querequiera acceder a la cavidad uterina, por lo que los efectos teratogénicos anteriormente descritostendrán poca relevancia para este caso, ya que su indicación está destinada a mujeres noembarazadas y/o posmenopáusicas.

DATOS FARMACÉUTICOS

MINISTERIOLista de excipientes

Cada comprimido contiene hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón de maízy aceite de ricino hidrogenado.

Incompatibilidades

Ninguna

Período de validez

36 meses

Precauciones especiales de conservación

Ninguna

Naturaleza y contenido del recipiente

Blister de Alu/Alu

Instrucciones de uso y manipulación

Se recomienda seguir las siguientes instrucciones de uso:- Extraer el comprimido vaginal del blister.- La paciente debe recostarse sobre la espalda con las rodillas tocando el pecho.- Con la punta del dedo corazón (medio), se debe insertar el comprimido vaginal en la vagina lomás profundamente posible sin que cause malestar, previo lavado cuidadoso de las manos.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Litaphar S.A.C/ Orendaundi, 920730 Azpeitia ­ Guipúzcoa(ESPAÑA)

NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓNMarzo 2008

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