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MIXTARD 10 NOVOLET 100UI/ML 5 PLU PREC 3ML SUS INY

NOVO NORDISK A/S

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Mixtard 30 40 UI/ml suspensión inyectable en un vial


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Insulina humana, ADNr (producida por tecnología del ADN recombinante en Saccharomycescerevisiae).

1 ml contiene 40 UI de insulina humana.1 vial contiene 10 ml, que equivalen a 400 UI.

Una UI (Unidad Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.

Mixtard es una mezcla fija de insulina soluble e insulina isofánica (NPH).Mixtard 30 contiene un 30% de insulina soluble y un 70% de insulina isofánica.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en un vial.

Suspensión acuosa de aspecto blanco y lechoso.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la diabetes mellitus.

4.2 Posología y forma de administración

Mixtard es una mezcla fija de insulina. Su formulación bifásica contiene tanto insulina de acciónrápida como de acción prolongada.

Las mezclas fijas de insulina suelen administrarse una o dos veces al día cuando se desea un efectoinicial rápido combinado con un efecto más prolongado.

PosologíaLa dosis es individual y se determina de acuerdo con las necesidades del paciente. El requerimiento deinsulina es individual y se encuentra normalmente entre 0,3 y 1,0 UI/kg/día. El requerimiento deinsulina diario puede ser mayor en pacientes con resistencia a la insulina (por ejemplo, durante lapubertad o debido a obesidad) e inferior en pacientes en los que exista una producción residual deinsulina endógena.

En pacientes con diabetes mellitus, un control óptimo de la glucemia retrasa el inicio de lascomplicaciones tardías de la diabetes. Por lo tanto, se recomienda una rigurosa monitorización de laglucosa sanguínea.

En los 30 minutos siguientes a una inyección, deben tomarse alimentos que contengan hidratos decarbono.

2Ajustes de dosisLas enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones y estados febriles, por regla generalaumentan el requerimiento de insulina del paciente.

La insuficiencia renal o hepática puede reducir el requerimiento de insulina.

También puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente cambia su actividad física o su dietahabitual.Puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente se cambia de un preparado de insulina a otro (versección 4.4.).

AdministraciónVía subcutánea. Las suspensiones de insulina nunca se deben administrar por vía intravenosa.

Mixtard se administra por vía subcutánea en el muslo o en la pared abdominal. También se puedeadministrar en la región glútea o en la región deltoidea.

La inyección subcutánea en la pared abdominal asegura una absorción más rápida que en otras zonasde inyección.

La inyección en un pliegue de la piel minimiza el riesgo de inyección intramuscular.Se debe mantener la aguja bajo la piel al menos durante 6 segundos para asegurar que se haadministrado la dosis completa.Con el fin de evitar la lipodistrofia los puntos de inyección deben rotarse dentro de una regiónanatómica.

Los viales deben utilizarse con jeringas de insulina graduadas con la escala de unidadescorrespondiente.

Mixtard se acompaña de un prospecto con instrucciones de uso detalladas.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1).Hipoglucemia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Una posología inadecuada o la interrupción del tratamiento, especialmente en diabetes tipo 1, puedenocasionar hiperglucemia.Los primeros síntomas de la hiperglucemia generalmente aparecen de forma gradual, a lo largo de unperíodo de varias horas o días e incluyen sed, poliuria, náuseas, vómitos, somnolencia, piel secaenrojecida, sequedad de boca, pérdida de apetito así como aliento con olor a acetona.En diabetes tipo 1, los episodios hiperglucémicos no tratados pueden dar lugar a una cetoacidosisdiabética, potencialmente letal.

Puede producirse una hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con elrequerimiento de insulina (ver secciones 4.8 y 4.9).La omisión de una comida y el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir hipoglucemia.En los pacientes cuyo control glucémico sanguíneo haya mejorado significativamente, por ejemplo,por medio de terapia insulínica intensiva, pueden cambiar los síntomas habituales de aviso dehipoglucemia por lo que deben ser advertidos de esta posibilidad.Los síntomas de aviso habituales pueden desaparecer en los pacientes con diabetes de larga evolución.

3El cambio de un paciente a otro tipo o marca de insulina se debe realizar bajo una estricta supervisiónmédica. Los cambios en la concentración, marca (fabricante), tipo (insulina de acción rápida, bifásica,prolongada, etc.), origen (insulina animal, humana o análogo de insulina humana) y/o método defabricación (insulina recombinante frente a insulina de origen animal), pueden hacer que sea necesarioun cambio en la posología. Si es necesario un ajuste en un paciente que cambia a Mixtard, puedellevarse a cabo con la primera dosis o durante las primeras semanas o meses.

Como con cualquier tratamiento con insulina, pueden producirse reacciones en el lugar de inyecciónque incluyen dolor, picor, urticaria, hinchazón e inflamación. La contínua rotación de los puntos deinyección dentro de una región determinada puede ayudar a reducir o prevenir estas reacciones.Las reacciones normalmente desaparecen en unos pocos días e incluso semanas. En raras ocasiones,las reacciones en el lugar de inyección pueden requerir la interrupción del tratamiento con Mixtard.

Algunos pacientes que han experimentado reacciones de hipoglucemia al cambiar de insulina deorigen animal, han informado que los síntomas iniciales de aviso de hipoglucemia fueron menospronunciados o diferentes de aquellos experimentados con su anterior insulina.

Antes de emprender un viaje al extranjero, debe aconsejarse al paciente que consulte al médico ya quelas diferencias horarias entre países pueden hacer que tenga que inyectarse insulina y comer en horasdistintas de las habituales.

Las suspensiones de insulina no deben utilizarse en bombas de perfusión de insulina.

Mixtard contiene metacresol que puede causar reacciones alérgicas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se sabe que ciertos medicamentos interaccionan con el metabolismo de la glucosa. Por consiguiente elmédico debe tener en cuenta las posibles interacciones y debe preguntar siempre a sus pacientes sobrecualquier tipo de medicamentos que estén tomando.

Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina:Hipoglucemiantes orales (HO), inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), betabloqueantes noselectivos, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), salicilatos, alcohol,esteroides anabolizantes y sulfonamidas.

Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina:Anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas y beta-simpaticomiméticos,hormona de crecimiento y danazol.

Los betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia y retrasar la recuperación deuna hipoglucemia.

La octreotida/lanreotida pueden tanto reducir como aumentar los requerimientos de insulina.

El alcohol puede intensificar y prolongar el efecto hipoglucémico de la insulina.

4.6 Embarazo y lactancia

No hay limitación al tratamiento de la diabetes con insulina durante el embarazo, ya que la insulina noatraviesa la barrera placentaria.

Tanto la hipoglucemia como la hiperglucemia, que pueden ocurrir con un control inadecuado, en laterapia diabética aumentan el riesgo de malformaciones y muerte intrauterina. Por lo tanto, serecomienda un control intensivo en el tratamiento de pacientes diabéticas durante el embarazo ycuando se proyecta el mismo.

Los requerimientos de insulina habitualmente disminuyen durante el primer trimestre del embarazo yposteriormente aumentan durante el segundo y tercer trimestre.Después del parto, los requerimientos insulínicos vuelven rápidamente a los valores previos alembarazo.

El tratamiento insulínico en madres en periodo de lactancia no implica riesgo para el bebé. Sinembargo, puede ser necesario ajustar la dosis de Mixtard.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción de los pacientes diabéticos puede verse afectada por unahipoglucemia. Esto puede implicar un cierto riesgo en situaciones que precisen un estado especial dealerta, (por ej., conducir automóviles o manejar maquinaria).

Debe advertirse a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientrasconducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con reducida o nula capacidadpara percibir los síntomas de una hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemiaSe debe considerar la conveniencia de conducir en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Al igual que ocurre con otros productos de insulina, la hipoglucemia es generalmente la reacciónadversa que ocurre con más frecuencia. Puede ocurrir si la dosis de insulina es demasiado alta enrelación al requerimiento de insulina. En ensayos clínicos y durante la comercialización, la frecuenciavaría según el tipo de paciente y el régimen de dosis. Por lo tanto, no puede especificarse unafrecuencia determinada.Una hipoglucemia grave puede producir un estado de inconsciencia y/o convulsiones y puede darlugar a disfunción cerebral temporal o permanente o incluso causar la muerte.

Las reacciones adversas a medicamentos notificadas en ensayos clínicos, que se consideranrelacionadas con Mixtard se enumeran a continuación según su frecuencia. En cuanto a la frecuenciase pueden definir como: poco frecuentes (1/1.000 a <1/100). Los casos espontáneos aislados sepresentan definidos como muy raros (<1/10.000) incluyendo informes aislados.Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Trastornos del sistema nerviosoPoco frecuentes - Neuropatía periféricaLa rápida mejoría del control de la glucosa en sangre puede estar asociada con la "neuropatía dolorosaaguda", que es normalmente reversible.

Trastornos ocularesMuy raros - Trastornos de la refracciónLas anomalías de la refracción pueden ocurrir al iniciar la terapia insulínica. Estos síntomas songeneralmente transitorios.

Poco frecuentes - Retinopatía diabéticaUn control glucémico adecuado y prolongado disminuye el riesgo de progresión de la retinopatíadiabética.Sin embargo, al intensificar la terapia insulínica la repentina mejoría del control glucémico puedeasociarse con un empeoramiento transitorio de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoPoco Frecuentes - LipodistrofiaLa lipodistrofia puede ocurrir en la zona de inyección como consecuencia del fallo al no rotar la zonade inyección dentro de una región determinada.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónPoco frecuentes ­ Reacciones en el lugar de inyecciónLas reacciones en el lugar de inyección (enrojecimiento, hinchazón, escozor, dolor y hematoma en ellugar de la inyección) pueden ocurrir durante el tratamiento con insulina. La mayoría de estasreacciones son transitorias y suelen desaparecer en el curso del tratamiento continuado.

Poco frecuentes - EdemaPuede producirse edema al iniciar la terapia con insulina. Estos síntomas son normalmente transitoros.

Trastornos del sistema inmunológicoPoco frecuentes - Urticaria, rashMuy raros ­ Reacciones anafilácticasLos síntomas de hipersensibilidad generalizada pueden incluir rash cutáneo generalizado, escozor,sudor, trastornos gastrointestinales, edema angioneurótico, dificultad en la respiración, palpitaciones,hipotensión y mareo/pérdida de consciencia. Las reacciones de hipersensibilidad generalizada sonpotencialmente mortales.

4.9 Sobredosis

En el caso de la insulina no es posible definir la sobredosis.de forma específica. Sin embargo, se puededesarrollar una hipoglucemia en fases secuenciales:· Los episodios hipoglucémicos leves se pueden tratar con administración oral de glucosa oproductos de alto contenido en azúcar. Por consiguiente se recomienda que los pacientesdiabéticos lleven siempre algunos terrones de azúcar, caramelos, galletas o zumo de frutaazucarado· Los episodios hipoglucémicos graves, con pérdida de conocimiento, se pueden tratar conglucagón (0,5-1 mg) administrado por vía intramuscular o subcutáneamente por una personaentrenada, o bien con glucosa por vía intravenosa administrada por un profesional sanitario.Además, se debe administrar glucosa intravenosa, si el paciente no responde al glucagón en 10-15 minutos.Se recomienda la administración oral de hidratos de carbono al paciente una vez recuperada laconsciencia, a fin de prevenir una recaída.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Insulinas y análogos para inyección, insulina (humana) de acciónintermedia combinada con insulina de acción rápida.Código ATC: A10AD01.

El efecto hipoglucemiante de la insulina se produce cuando se une a los receptores de insulina encélulas musculares y adiposas, facilitando la absorción de la glucosa e inhibiendo simultáneamente laproducción hepática de glucosa.

Mixtard es una mezcla fija de insulina.La acción se inicia a los 30 minutos, el efecto máximo se presenta entre las 2 y 8 horas siguientes a laadministración, con una duración de acción máxima de 24 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La semivida de eliminación plasmática de la insulina es de unos pocos minutos. En consecuencia, elperfil temporal de acción de un preparado de insulina solamente está determinado por suscaracterísticas de absorción.

Este proceso depende de varios factores (por ejemplo, dosis de insulina, vía y lugar de inyección,espesor del tejido adiposo subcutáneo, tipo de diabetes). Por lo tanto, la farmacocinética de losproductos de insulina presenta una considerable variabilidad intra- e interindividual.

AbsorciónEl perfil de absorción se debe a que el producto es una mezcla de insulinas de absorción rápida yprolongada, respectivamente.La concentración plasmática máxima de Mixtard se alcanza de 1,5 a 2,5 horas después de laadministración subcutánea.

DistribuciónNo se ha observado unión significativa a proteínas plasmáticas, excepto a los anticuerpos de insulinacirculantes (si están presentes).

MetabolismoLa insulina humana se degrada por una proteasa específica o por otras enzimas que catabolizan lainsulina y posiblemente por la disulfuro-isomerasa. Se han propuesto varios sitios de escisión(hidrólisis) en la molécula de insulina humana, pero ninguno de los metabolitos derivados es activo.

EliminaciónLa semivida de eliminación terminal (t½) de la insulina está determinada por la velocidad de absorcióna partir del tejido subcutáneo. Por lo tanto representa una medida de la absorción y no de laeliminación per se de la insulina en plasma (la insulina en sangre tiene una t½ de unos pocos minutos).A partir de los ensayos clínicos se ha estimado una t½ de aproximadamente 5-10 horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales de farmacológica de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad,potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro de zincGlicerolMetacresolFenolFosfato disódico dihidratoHidróxido sódico (para ajuste de pH)Acido clorhídrico (para ajuste de pH)Sulfato de protaminaAgua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Los preparados de insulina solamente se deben añadir a compuestos con los cuales se conoce que escompatible.Las suspensiones de insulina no se deben añadir a los fluidos de perfusión.

6.3 Período de validez

30 meses cuando se conserva entre 2ºC y 8ºC.

6 semanas cuando se utilizan o se conservan a temperatura ambiente (por debajo de 25ºC).

76.4 Precauciones especiales de conservación

Antes del uso: conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).No guardarlos nunca dentro o cerca del congelador ni de elementos refrigerantes de la nevera.No congelar.

Durante el uso: no refrigerar. No conservar a temperatura superior a 25°C.

Conservar siempre el vial en el embalaje exterior para proteger la insulina de la luz.Proteger del calor y la luz solar excesivos.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio (tipo 1) de 10 ml cerrado con un disco de goma de bromobutilo/poliisopreno y uncapuchón de plástico como precinto de seguridad.Presentaciones: 1 y 5 viales x 10 ml y un envase múltiple con 5 x (1 x 10 ml) vialesPuede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precuaciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los preparados de insulina que se hayan congelado no deben utilizarse.Después de retirar un vial de Mixtard de la nevera, se recomienda dejarlo a temperatura ambiente (nosuperior a 25º C) antes de resuspender la insulina, según las instrucciones indicadas para el primer uso.

Las suspensiones de insulina no deben utilizarse si no tienen un aspecto uniformemente lechosodespués de resuspenderlas.

La eliminación del medicamente no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novo Nordisk A/SNovo AlléDK-2880 BagsvaerdDinamarca


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/231/001-002, 036

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 07 Octubre 2002

Fecha de la última renovación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Mixtard 30 100 UI/ml suspensión inyectable en un vial


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Insulina humana, ADNr (producida por tecnología del ADN recombinante en Saccharomycescerevisiae).

1 ml contiene 100 UI de insulina humana.1 vial contiene 10 ml, que equivalen a 1.000 UI.

Una UI (Unidad Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.

Mixtard es una mezcla fija de insulina soluble e insulina isofánica (NPH).Mixtard 30 contiene un 30% de insulina soluble y un 70% de insulina isofánica.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en un vial.

Suspensión acuosa de aspecto blanco y lechoso.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la diabetes mellitus.

4.2 Posología y forma de administración

Mixtard es una mezcla fija de insulina. Su formulación bifásica contiene tanto insulina de acciónrápida como de acción prolongada.

Las mezclas fijas de insulina suelen administrarse una o dos veces al día cuando se desea un efectoinicial rápido combinado con un efecto más prolongado.

PosologíaLa dosis es individual y se determina de acuerdo con las necesidades del paciente. El requerimiento deinsulina es individual y se encuentra normalmente entre 0,3 y 1,0 UI/kg/día. El requerimiento deinsulina diario puede ser mayor en pacientes con resistencia a la insulina (por ejemplo, durante lapubertad o debido a obesidad) e inferior en pacientes en los que exista una producción residual deinsulina endógena.

En pacientes con diabetes mellitus, un control óptimo de la glucemia retrasa el inicio de lascomplicaciones tardías de la diabetes. Por lo tanto se recomienda una riguorsa monitorización de laglucosa sanguínea.

En los 30 minutos siguientes a una inyección, deben tomarse alimentos que contengan hidratos decarbono.

9Ajustes de dosisLas enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones y estados febriles, por regla generalaumentan el requerimiento de insulina del paciente.

La insuficiencia renal o hepática puede reducir el requerimiento de insulina.

También puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente cambia su actividad física o su dietahabitual.Puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente se cambia de un preparado de insulina a otro (versección 4.4.).

AdministraciónVía subcutánea. Las suspensiones de insulina nunca deben administrarse por vía intravenosa.

Generalmente Mixtard se administra por vía subcutánea en el muslo o en la pared abdominal. Tambiénse puede administrar en la región glútea o en la región deltoidea.

La inyección subcutánea en la pared abdominal asegura una absorción más rápida que en otras zonasde inyección.

La inyección en un pliegue de la piel minimiza el riesgo de inyección intramuscular.Se debe mantener la aguja bajo la piel al menos durante 6 segundos para asegurar que se haadministrado la dosis completa.Con el fin de evitar la lipodistrofia los puntos de inyección deben rotarse dentro de una regiónanatómica.

Los viales deben utilizarse con jeringas de insulina graduadas con una escala de unidadescorrespondiente.

Mixtard se acompaña de un prospecto con instrucciones de uso detalladas.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1).Hipoglucemia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Una posología inadecuada o la interrupción del tratamiento, especialmente en diabetes tipo 1, puedenocasionar hiperglucemia.Los primeros síntomas de la hiperglucemia generalmente aparecen de forma gradual, a lo largo de unperíodo de varias horas o días e incluyen sed, poliuria, náuseas, vómitos, somnolencia, piel secaenrojecida, sequedad de boca, pérdida de apetito así como aliento con olor a acetona.En diabetes tipo 1, los episodios hiperglucémicos no tratados pueden dar lugar a una cetoacidosisdiabética, potencialmente letal.

Puede producirse una hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con elrequerimiento de insulina (ver secciones 4.8 y 4.9).La omisión de una comida y el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir hipoglucemia.En los pacientes cuyo control glucémico sanguíneo haya mejorado significativamente, por ejemplo,por medio de terapia insulínica intensiva, pueden cambiar los síntomas habituales de aviso dehipoglucemia, por lo que deben ser advertidos de esta posibilidad.Los síntomas de aviso habituales pueden desaparecer en los pacientes con diabetes de larga evolución.

El cambio de un paciente a otro tipo o marca de insulina se debe realizar bajo una estricta supervisiónmédica. Los cambios en la concentración, marca (fabricante), tipo (insulina de acción rápida, bifásica,prolongada, etc.), origen (insulina animal, humana o análogo de insulina humana) y/o método defabricación (insulina recombinante frente a insulina de origen animal), pueden hacer que sea necesarioun cambio en la posología.Si es necesario un ajuste en un paciente que cambia a Mixtard puedellevarse a cabo con la primera dosis o durante las primeras semanas o meses.

Como con cualquier tratamiento con insulina, pueden producirse reacciones en el lugar de inyecciónque incluyen dolor, picor, urticaria, hinchazón e inflamación. La contínua rotación de los puntos deinyección dentro de una región determinada puede ayudar a reducir o prevenir estas reacciones.Las reacciones normalmente desaparecen en unos pocos días e incluso semanas. En raras ocasiones,las reacciones en el lugar de inyección pueden requerir la interrupción del tratamiento con Mixtard.

Algunos pacientes que han experimentado reacciones de hipoglucemia al cambiar de insulina deorigen animal, han informado que los síntomas iniciales de aviso de hipoglucemia fueron menospronunciados o diferentes de aquellos experimentados con su anterior insulina.

Antes de emprender un viaje al extranjero, debe aconsejarse al paciente que consulte al médico ya quelas diferencias horarias entre países pueden hacer que tenga que inyectarse insulina y comer en horasdistintas de las habituales.

Las suspensiones de insulina no deben utilizarse en bombas de perfusión de insulina.

Mixtard contiene metacresol que puede causar reacciones alérgicas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se sabe que ciertos medicamentos interaccionan con el metabolismo de la glucosa. Por consiguiente elmédico debe tener en cuenta las posibles interacciones y debe preguntar siempre a sus pacientes sobrecualquier tipo de medicamentos que estén tomando.

Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina:Hipoglucemiantes orales (HO), inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), betabloqueantes noselectivos, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), salicilatos y alcohol,esteroides anabolizantes y sulfonamidas.

Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina:Anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas y beta-simpaticomiméticos,hormona de crecimiento y danazol.

Los betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia y retrasar la recuperación deuna hipoglucemia.

La octreotida/lanreotida pueden tanto reducir como aumentar los requerimientos de insulina.

El alcohol puede intensificar y prolongar el efecto hipoglucémico de la insulina.

4.6 Embarazo y lactancia

No hay limitación al tratamiento de la diabetes con insulina durante el embarazo, ya que la insulina noatraviesa la barrera placentaria.

Tanto la hipoglucemia como la hiperglucemia, que pueden ocurrir con un control inadecuado en laterapia diabética aumentan el riesgo de malformaciones y muerte intrauterina. Por lo tanto, serecomienda un control intensivo en el tratamiento de pacientes diabéticas durante el embarazo ycuando se proyecta el mismo.

Los requerimientos de insulina habitualmente disminuyen durante el primer trimestre del embarazo yposteriormente aumentan durante el segundo y tercer trimestre.Después del parto, los requerimientos insulínicos vuelven rápidamente a los valores previos alembarazo.

El tratamiento insulínico en madres en periodo de lactancia no implica riesgo para el bebé. Sinembargo, puede ser necesario ajustar la dosis de Mixtard.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción de los pacientes diabéticos puede verse afectada por unahipoglucemia. Esto puede implicar un cierto riesgo en situaciones que precisen un estado especial dealerta, (por. ej. conducir automóviles o manejar maquinaria).

Debe advertirse a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientrasconducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con reducida o nula capacidadpara percibir los síntomas de una hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia.Se debe considerar la conveniencia de conducir en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Al igual que ocurre con otros productos de insulina, la hipoglucemia es generalmente la reacciónadversa que ocurre con más frecuencia. Puede ocurrir si la dosis de insulina es demasiado alta enrelación al requerimiento de insulina. En ensayos clínicos y durante la comercialización, la frecuenciavaría según el tipo de paciente y el régimen de dosis. Por lo tanto, no puede especificarse unafrecuencia determinada.Una hipoglucemia grave puede producir un estado de inconsciencia y/o convulsiones y puede darlugar a disfunción cerebral temporal o permanente o incluso causar la muerte.

Las reacciones adversas a medicamentos notificadas en ensayos clínicos, que se consideranrelacionadas con Mixtard se enumeran a continuación según su frecuencia. En cuanto a la frecuenciase pueden definir como: poco frecuentes (1/1.000 a <1/100). Los casos espontáneos aislados sepresentan definidos como muy raros (<1/10.000) incluyendo informes aislados.Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Trastornos del sistema nerviosoPoco frecuentes - Neuropatía periféricaRápida mejoría del control de la glucosa en sangre puede estar asociada con la "neuropatía dolorosaaguda", que es normalmente reversible.

Trastornos ocularesMuy raros - Trastornos de la refracciónLas anomalías de la refracción pueden ocurrir al iniciar la terapia insulínica. Estos síntomas songeneralmente transitorios.

Poco frecuentes - Retinopatía diabéticaUn control glucémico adecuado y prolongado disminuye el riesgo de progresión de la retinopatíadiabética.Sin embargo, al intensificar la terapia insulínica la repentina mejoría del control glucémico puedeasociarse con un empeoramiento transitorio de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoPoco Frecuentes -LipodistrofiaPuede producirse lipodistrofia en el lugar de inyección si no se rotan los puntos de inyección dentro deuna región determinada.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónPoco frecuentes ­ Reacciones en el lugar de inyecciónLas reacciones en el lugar de inyección (enrojecimiento, hinchazón, escozor, dolor y hematoma en ellugar de la inyección) pueden ocurrir durante el tratamiento con insulina. La mayoría de estasreacciones son transitorias y suelen desaparecer en el curso del tratamiento continuado.

Poco frecuentes - EdemaPuede producirse edema al iniciar la terapia con insulina. Estos síntomas son normalmente transitorios.

Trastornos del sistema inmunológicoPoco frecuentes -Urticaria, rashMuy raros ­ Reacciones anafilácticasLos síntomas de hipersensibilidad generalizada pueden incluir rash cutáneo generalizado, escozor,sudor, trastornos gastrointestinales, edema angioneurótico, dificultad en la respiración, palpitaciones,hipotensión y mareo/pérdida de consciencia. Las reacciones de hipersensibilidad generalizada sonpotencialmente mortales.

4.9 Sobredosis

En el caso de la insulina no es posible definir la sobredosis de forma específica. Sin embargo, se puededesarrollar una hipoglucemia en fases secuenciales:· Los episodios hipoglucémicos leves se pueden tratar con administración oral de glucosa oproductos de alto contenido en azucar. Por consiguiente se recomienda que los pacientesdiabéticos lleven siempre algunos terrones de azúcar, caramelos, galletas o zumo de frutaazucarado· Los episodios hipoglucémicos graves, con pérdida de conocimiento, se pueden tratar conglucagón (0,5-1 mg) administrado por vía intramuscular o subcutánea por una personaentrenada, o bien con glucosa por vía intravenosa administrada por un profesional sanitario.Además, se debe administrar glucosa intravenosa, si el paciente no responde al glucagón en 10-15 minutos.Se recomienda la administración oral de hidratos de carbono al paciente una vez recuperada laconsciencia, a fin de prevenir una recaída.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Insulinas y análogos para inyección, insulina (humana) de acciónintermedia combinada con insulina de acción rápida. Código ATC: A10AD01.

El efecto hipoglucemiante de la insulina se produce cuando se une a los receptores de insulina encélulas musculares y adiposas, facilitando la absorción de la glucosa e inhibiendo simultáneamente laproducción hepática de glucosa.

Mixtard es una mezcla fija de insulina.La acción se inicia a los 30 minutos, el efecto máximo se presenta entre las 2 y 8 horas siguientes a laadministración, con una duración de acción máxima de 24 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La semivida de eliminación plasmática de la insulina es de unos pocos minutos. En consecuencia, elperfil temporal de acción de un preparado de insulina solamente está determinado por suscaracterísticas de absorción.

Este proceso depende de varios factores (por ejemplo, dosis de insulina, vía y lugar de inyección,espesor del tejido adiposo subcutáneo, tipo de diabetes). Por lo tanto, la farmacocinética de losproductos de insulina presenta una considerable variabilidad intra- e interindividuales.

AbsorciónEl perfil de absorción se debe a que el producto es una mezcla de insulinas de absorción rápida yprolongada, respectivamente.La concentración plasmática máxima de Mixtard se alcanza de 1,5 a 2,5 horas después de laadministración subcutánea.

DistribuciónNo se ha observado unión significativa a proteínas plasmáticas, excepto a los anticuerpos de insulinacirculantes (si están presentes).

MetabolismoLa insulina humana se degrada por una proteasa específica o por otras enzimas que catabolizan lainsulina y posiblemente por la disulfuro-isomerasa. Se han propuesto varios sitios de escisión(hidrólisis) en la molécula de insulina humana, pero ninguno de los metabolitos derivados es activo.

EliminaciónLa semivida de eliminación terminal (t½) de la insulina está determinada por la velocidad de absorcióna partir del tejido subcutáneo. Por lo tanto, representa una medida de absorción y no de la eliminaciónper se de la insulina en plasma (la insulina en sangre tiene una t½ de unos pocos minutos). A partir delos ensayos clínicos se ha estimado una t½ de aproximadamente 5-10 horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales de farmacológica de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad,potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro de zincGlicerolMetacresolFenolFosfato disódico dihidratoHidróxido sódico (para ajuste de pH)Acido clorhídrico (para ajuste de pH)Sulfato de protaminaAgua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Los preparados de insulina solamente se deben añadir a compuestos con los cuales se conoce que escompatible.Las suspensiones de insulina no se deben añadir a los fluidos de perfusión.

6.3 Período de validez

30 meses cuando se conserva entre 2ºC y 8ºC.

6 semanas cuando se está usando o se conservan a temperatura ambiente (por debajo de 25ºC).

146.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).No guardarlos nunca dentro o cerca del congelador, ni de elementos refrigerantes de la nevera.No congelar.

Durante el uso: no refrigerar. No conservar a temperatura superior a 25°C.

Conservar siempre el vial en el embalaje exterior para proteger la insulina de la luz.Proteger del calor y la luz solar excesivos.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio (tipo 1) de 10 ml cerrado con un disco de goma de bromobutilo/poliisopreno y uncapuchón de plástico como precinto de seguridad.Presentaciones: 1 y 5 viales x 10 ml y un envase múltiple con 5 x (1 x 10 ml) viales (puede quesolamente estén comercializados algunos tamaños de envases).

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los preparados de insulina que se hayan congelado no deben utilizarse.Después de retirar un vial de Mixtard de la nevera, se recomienda dejarlo a temperatura ambiente (nosuperior a 25º C) antes de resuspender la insulina, según las instrucciones indicadas para el primer uso.

Las suspensiones de insulina no deben utilizarse si no tienen un aspecto uniformemente lechosodespués de resuspenderlas.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novo Nordisk A/SNovo AlléDK-2880 BagsvaerdDinamarca


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/231/003-004, 037

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 07 Octubre 2002

Fecha de la última renovación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Mixtard 10 Penfill, 100 UI/ml suspensión inyectable en un cartucho


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Insulina humana, ADNr (producida por tecnología del ADN recombinante en Saccharomycescerevisiae).

1 ml contiene 100 UI de insulina humana.1 cartucho contiene 3 ml, que equivalen a 300 UI.j

Una UI (Unidad Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.

Mixtard es una mezcla fija de insulina soluble e insulina isofánica (NPH).Mixtard 10 contiene un 10% de insulina soluble y un 90% de insulina isofánica.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en un cartucho.

Suspensión acuosa de aspecto blanco y lechoso.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la diabetes mellitus.

4.2 Posología y forma de administración

Mixtard es una mezcla fija de insulina. Su formulación bifásica contiene tanto insulina de acciónrápida como de acción prolongada.

Las mezclas fijas de insulina suelen administrarse una o dos veces al día cuando se desea un efectoinicial rápido combinado con un efecto más prolongado.

PosologíaLa dosis es individual y se determina de acuerdo con las necesidades del paciente. El requerimiento deinsulina es individual y se encuentra normalmente entre 0,3 y 1,0 UI/kg/día. El requerimiento deinsulina diario puede ser mayor en pacientes con resistencia a la insulina (por ejemplo, durante lapubertad o debido a obesidad) e inferior en pacientes en los que exista una producción residual deinsulina endógena.

En pacientes con diabetes mellitus, un control óptimo de la glucemia retrasa el inicio de lascomplicaciones tardías de la diabetes.Por lo tanto, se recomienda una riguorosa monitorización de laglucosa sanguínea.

En los 30 minutos siguientes a una inyección, deben tomarse alimentos que contengan hidratos decarbono.

16Ajustes de dosisLas enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones y estados febriles, por regla generalaumentan el requerimiento de insulina del paciente.

La insuficiencia renal o hepática puede reducir el requerimiento de insulina.

También puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente cambia su actividad física o su dietahabitual.Puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente se cambia de un preparado de insulina a otro (versección 4.4.).

AdministraciónVía subcutánea. Las suspensiones de insulina nunca deben administrarse por vía intravenosa.

Mixtard se administra por vía subcutánea en el muslo o en la pared abdominal. También se puedeadministrar en la región glútea o en la región deltoidea.

La inyección subcutánea en la pared abdominal asegura una absorción más rápida que en otras zonasde inyección.

La inyección en un pliegue de la piel minimiza el riesgo de inyección intramuscular.Se debe mantener la aguja bajo la piel al menos durante 6 segundos para asegurar que se haadministrado la dosis completa.

Con el fin de evitar la lipodistrofia los puntos de inyección deben rotarse dentro de una regiónanatómica.

Mixtard se acompaña de un prospecto con instrucciones de uso detalladas.

Los cartuchos están diseñados para su utilización con los sistemas de administración de insulina NovoNordisk (sistemas duraderos para uso repetido) y agujas NovoFine. Deben seguirse las instruccionesdetalladas que acompañan al sistema de administración.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1).Hipoglucemia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Una posología inadecuada o la interrupción del tratamiento, especialmente en diabetes tipo 1, puedenocasionar hiperglucemia.Los primeros síntomas de la hiperglucemia generalmente aparecen de forma gradual, a lo largo de unperíodo de varias horas o días e incluyen sed, poliuria, náuseas, vómitos, somnolencia, piel secaenrojecida, sequedad de boca, pérdida de apetito así como aliento con olor a acetona.En diabetes tipo 1, los episodios hiperglucémicos no tratados pueden dar lugar a una cetoacidosisdiabética, potencialmente letal.

Puede producirse una hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con elrequerimiento de insulina (ver secciones 4.8 y 4.9).La omisión de una comida y el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir hipoglucemia.En los pacientes cuyo control glucémico sanguíneo haya mejorado significativamente, por ejemplo,por medio de terapia insulínica intensiva, pueden cambiar los síntomas habituales de aviso dehipoglucemia por lo que deben ser advertidos de esta posibilidad.Los síntomas de aviso habituales pueden desaparecer en los pacientes con diabetes de larga evolución.

El cambio de un paciente a otro tipo o marca de insulina se debe realizar bajo una estricta supervisiónmédica. Los cambios en la concentración, marca (fabricante), tipo (insulina de acción rápida, bifásica,prolongada, etc.), especie (insulina animal, humana o análogo de insulina humana) y/o método defabricación (insulina recombinante frente a insulina de origen animal), pueden hacer que sea necesarioun cambio en la posología. Si es necesario un ajuste en un paciente que cambia a Mixtard, puedellevarse a cabo con la primera dosis o durante las primeras semanas o meses.

Como con cualquier tratamiento con insulina, pueden producirse reacciones en el lugar de inyecciónque incluyen dolor, picor, urticaria, hinchazón e inflamación. La contínua rotación de los puntos deinyección dentro de una región determinada puede ayudar a reducir o prevenir estas reacciones.Las reacciones normalmente desaparecen en unos pocos días e incluso semanas. En raras ocasiones,las reacciones en el lugar de inyección pueden requerir la interrupción del tratamiento con Mixtard.

Algunos pacientes que han experimentado reacciones de hipoglucemia al cambiar de insulina deorigen animal, han informado que los síntomas iniciales de aviso de hipoglucemia fueron menospronunciados o diferentes de aquellos experimentados con su anterior insulina.

Antes de emprender un viaje al extranjero, debe aconsejarse al paciente que consulte al médico ya quelas diferencias horarias entre países pueden hacer que tenga que inyectarse insulina y comer en horasdistintas de las habituales.

Las suspensiones de insulina no deben utilizarse en bombas de perfusión de insulina.

Mixtard contiene metacresol que puede causar reacciones alérgicas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se sabe que ciertos medicamentos interaccionan con el metabolismo de la glucosa. Por consiguiente elmédico debe tener en cuenta las posibles interacciones y debe preguntar siempre a sus pacientes sobrecualquier tipo de medicamentos que estén tomando.

Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina:Hipoglucemiantes orales (HO), inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), betabloqueantes noselectivos, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), salicilatos, alcohol,esteroides anabolizantes y sulfonamidas.

Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina:Anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas y beta-simpaticomiméticos,hormona de crecimiento y danazol.

Los betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia y retrasar la recuperación deuna hipoglucemia.

La octreotida/lanreotida pueden tanto reducir como aumentar los requerimientos de insulina.

El alcohol puede intensificar y prolongar el efecto hipoglucémico de la insulina.

4.6 Embarazo y lactancia

No hay limitación al tratamiento de la diabetes con insulina durante el embarazo, ya que la insulina noatraviesa la barrera placentaria.

Tanto la hipoglucemia como la hiperglucemia, que pueden ocurrir con un control inadecuado en laterapia diabética, aumentan el riesgo de malformaciones y muerte intrauterina. Por lo tanto, serecomienda un control intensivo en el tratamiento de pacientes diabéticas durante el embarazo ycuando se proyecta el mismo.

Los requerimientos de insulina habitualmente disminuyen durante el primer trimestre del embarazo yposteriormente aumentan durante el segundo y tercer trimestre.Después del parto, los requerimientos insulínicos vuelven rápidamente a los valores previos alembarazo.

El tratamiento insulínico en madres en periodo de lactancia no implica riesgo para el bebé. Sinembargo, puede ser necesario ajustar la dosis de Mixtard.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La capacidad de concentración y de reacción de los pacientes diabéticos puede verse afectada por unahipoglucemia. Esto puede implicar un cierto de riesgo en situaciones que precisen un estado especialde alerta, (por ej. conducir automóviles o manejar maquinaria).

Debe advertirse a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientrasconducen. Esto es particularmente importante en aquellos pacientes con reducida o nula capacidadpara percibir los síntomas de una hipoglucemia, o que padecen episodios frecuentes de hipoglucemia.Se debe considerar la conveniencia de conducir en estas circunstancias.

4.8 Reacciones adversas

Al igual que ocurre con otros productos de insulina, la hipoglucemia es generalmente la reacciónadversa q1ue ocurre con más frecuencia. Puede ocurrir si la dosis de insulina es demasiado alta enrelación al requerimiento de insulina. En ensayos clínicos y durante la comercialización, la frecuenciavaría según el tipo de paciente y el régimen de dosis. Por lo tanto, no puede especificarse unafrecuencia determinada.Una hipoglucemia grave puede producir un estado de inconsciencia y/o convulsiones y puede darlugar a disfunción cerebral temporal o permanente o incluso causar la muerte.

Las reacciones adversas a medicamentos notificadas en ensayos clínicos, que se consideranrelacionadas con Mixtard se enumeran a continuación según su frecuencia. En cuanto a la frecuenciase pueden definir como: poco frecuentes (1/1.000 a <1/100). Los casos espontáneos aislados sepresentan definidos como muy raros (<1/10.000) incluyendo informes aislados.Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Trastornos del sistema nerviosoPoco frecuentes - Neuropatía periféricaLa rápida mejoría del control de la glucosa en sangre puede estar asociada con la "neuropatía dolorosaaguda", que es normalmente reversible.

Trastornos ocularesMuy raros - Trastornos de la refracciónLas anomalías de la refracción pueden ocurrir al iniciar la terapia insulínica. Estos síntomas songeneralmente transitorios.

Poco frecuentes - Retinopatía diabéticaUn control glucémico adecuado y prolongado disminuye el riesgo de progresión de la retinopatíadiabética.Sin embargo, al intensificar la terapia insulínica, la repentina mejoría del control glucémico puedeasociarse con un empeoramiento transitorio de la retinopatía diabética.

Trastornos de la piel y del del tejido subcutáneoPoco Frecuentes - LipodistrofiaLa lipodistrofia puede ocurrir en la zona de inyección como consecuencia del fallo al no rotar la zonade inyección dentro de una región determinada.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónPoco frecuentes ­ Reacciones en el lugar de inyección.Las reacciones en el lugar de inyección (enrojecimiento, hinchazón, escozor, dolor y hematoma en ellugar de la inyección) pueden ocurrir durante el tratamiento con insulina. La mayoría de estasreacciones son transitorias y suelen desaparecer en el curso del tratamiento continuado.

Poco frecuentes - EdemaPuede producirse edema al iniciar la terapia con insulina. Estos síntomas son normalmente transitorios.

Trastornos del sistema inmunológicoPoco frecuentes - Urticaria, rashMuy raros ­ Reacciones anafilácticasLos síntomas de hipersensibilidad generalizada pueden incluir rash cutáneo generalizado, escozor,sudor, trastornos gastrointestinales, edema angioneurótico, dificultad en la respiración, palpitaciones,hipotensión y mareo/pérdida de consciencia. Las reacciones de hipersensibilidad generalizada sonpotencialmente mortales.

4.9 Sobredosis

En el caso de la insulina no es posible definir la sobredosis de forma específica. Sin embargo, se puededesarrollar una hipoglucemia en fases secuenciales:· Los episodios hipoglucémicos leves se pueden tratar con administración oral de glucosa oproductos de alto contenido en azúcar. Por consiguiente se recomienda que los pacientesdiabéticos lleven siempre algunos terrones de azúcar, caramelos, galletas o zumo de frutaazucarado· Los episodios hipoglucémicos graves, con pérdida de conocimiento se pueden tratar conglucagón (0,5-1 mg) administrado por vía intramuscular o subcutánea por una personaentrenada, o bien con glucosa por vía intravenosa administrada por un profesional sanitario.Además, se debe administrar glucosa intravenosa, si el paciente no responde al glucagón en 10-15 minutos.Se recomienda la administración oral de hidratos de carbono al paciente una vez recuperada laconsciencia, a fin de prevenir una recaída.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Insulinas y análogos para inyección, insulina (humana) de acciónintermedia combinada con insulina de acción rápida.Código ATC: A10AD01.

El efecto hipoglucemiante de la insulina se produce cuando se une a los receptores de insulina encélulas musculares y adiposas, facilitando la absorción de la glucosa e inhibiendo simultáneamente laproducción hepática de glucosa.

Mixtard es una mezcla fija de insulina.La acción se inicia a los 30 minutos, el efecto máximo se presenta entre las 2 y 8 horas siguientes a laadministración, con una duración de acción máxima de 24 horas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La semivida de eliminación plasmática de la insulina es de unos pocos minutos. En consecuencia, elperfil temporal de acción de un preparado de insulina solamente está determinado por suscaracterísticas de absorción.

Este proceso depende de varios factores (por ejemplo, dosis de insulina, vía y lugar de inyección,espesor del tejido adiposo subcutáneo, tipo de diabetes). Por lo tanto, la farmacocinéticas de losproductos de insulina presenta una considerable variabilidad intra- e interindividual.

AbsorciónEl perfil de absorción se debe a que el producto es una mezcla de insulinas de absorción rápida yprolongada, respectivamente.La concentración plasmática máxima de Mixtard se alcanza de 1,5 a 2,5 horas después de laadministración subcutánea.

DistribuciónNo se ha observado unión significativa a proteínas plasmáticas, excepto a los anticuerpos de insulinacirculantes (si están presentes).

MetabolismoLa insulina humana se degrada por una proteasa específica o por otras enzimas que catabolizan lainsulina y posiblemente por la disulfuro-isomerasa. Se han propuesto varios sitios de escisión(hidrólisis) en la molécula de insulina humana, pero ninguno de los metabolitos derivados es activo.

EliminaciónLa semivida de eliminación terminal (t½) de la insulina está determinada por la velocidad de absorcióna partir del tejido subcutáneo. Por lo tanto representa una medida de la absorción y no de laeliminación per se, de la insulina en plasma (la insulina en sangre tiene una t½ de unos pocos minutos).A partir de los ensayos clínicos se ha estimado una t½ de aproximadamente 5-10 horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales de farmacológica de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad,potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro de zincGlicerolMetacresolFenolFosfato disódico dihidratoHidróxido sódico (para ajuste de pH)Acido clorhídrico (para ajuste de pH)Sulfato de protaminaAgua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Los preparados de insulina solamente se deben añadir a compuestos con los cuales se conoce que escompatible.Las suspensiones de insulina no se deben añadir a los fluidos de perfusión.

6.3 Período de validez

30 meses cuando se conserva entre 2ºC y 8ºC.

6 semanas cuando se están usando o cuando se llevan como repuesto (por debajo de 30ºC).

216.4 Precauciones especiales de conservación

Antes del uso: conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).No guardarlos nunca dentro o cerca del congelador ni de elementos refrigerantes de la nevera.No congelar.

Durante el uso: no refrigerar. No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar siempre el cartucho en el embalaje exterior para proteger la insulina de la luz.Proteger del calor y la luz solar excesivos.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cartucho de vidrio (tipo 1) de 3 ml con un émbolo de goma de bromobutilo y cerrado con un tapón degoma de bromobutilo/poliisopreno. El cartucho contiene una bolita de vidrio para facilitar laresuspensión.Presentaciones: 1, 5 y 10 cartuchos x 3 ml (puede que solamente estén comercializados algunostamaños de envases).

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los cartuchos sólo deben utilizarse en combinación con productos que sean compatibles con ellos yque permitan que el cartucho funcione con seguridad y eficacia.

Mixtard Penfill debe ser utilizado por una sola persona. No se debe rellenar el envase.

Los preparados de insulina que se hayan congelado no deben utilizarse.Después de retirar Mixtard Penfill de la nevera, se recomienda dejarlo a temperatura ambiente antes deresuspender la insulina, según se indica en las instrucciones para el primer uso.

Las suspensiones de insulina no deben utilizarse si no tienen un aspecto uniformemente lechosodespués de resuspenderlas.

La eliminación del medicamente no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novo Nordisk A/SNovo AlléDK-2880 BagsvaerdDinamarca


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/231/005-007

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 07 Octubre 2002

Fecha de la última renovación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Mixtard 20 Penfill, 100 UI/ml suspensión inyectable en un cartucho


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Insulina humana, ADNr (producida por tecnología del ADN recombinante en Saccharomycescerevisiae).

1 ml contiene 100 UI de insulina humana.1 cartucho contiene 3 ml, que equivalen a 300 UI.

Una UI (Unidad Internacional) corresponde a 0,035 mg de insulina humana anhidra.

Mixtard es una mezcla fija de insulina soluble e insulina isofánica (NPH).Mixtard 10 contiene un 10% de insulina soluble y un 90% de insulina isofánica.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión inyectable en un cartucho.

Suspensión acuosa de aspecto blanco y lechoso.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la diabetes mellitus.

4.2 Posología y forma de administración

Mixtard es una mezcla fija de insulina. Su formulación bifásica contiene tanto insulina de acciónrápida como de acción prolongada.

Las mezclas fijas de insulina suelen administrarse una o dos veces al día cuando se desea un efectoinicial rápido combinado con un efecto más prolongado.

PosologíaLa dosis es individual y se determina de acuerdo con las necesidades del paciente. El requerimiento deinsulina es individual y se encuentra normalmente entre 0,3 y 1,0 UI/kg/día. El requerimiento deinsulina diario puede ser mayor en pacientes con resistencia a la insulina (por ejemplo, durante lapubertad o debido a obesidad) e inferior en pacientes en los que exista una producción residual deinsulina endógena.

En pacientes con diabetes mellitus, un control óptimo de la glucemia retrasa el inicio de lascomplicaciones tardías de la diabetes. Por lo tanto se recomienda una rigurosa monitorización de laglucosa sanguínea.

En los 30 minutos siguientes a una inyección, deben tomarse alimentos que contengan hidratos decarbono.

24Ajustes de dosisLas enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones y estados febriles, por regla generalaumentan el requerimiento de insulina del paciente.

La insuficiencia renal o hepática puede reducir el requerimiento de insulina.

También puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente cambia su actividad física o su dietahabitual.Puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente se cambia de un preparado de insulina a otro (versección 4.4.).

AdministraciónVía subcutánea. Las suspensiones de insulina nunca deben administrarse por vía intravenosa.

Mixtard se administra por vía subcutánea en el muslo o en la pared abdominal. También se puedeadministrar en la región glútea o en la región deltoidea.

La inyección subcutánea en la pared abdominal asegura una absorción más rápida que en otras zonasde inyección.

La inyección en un pliegue de la piel minimiza el riesgo de inyección intramuscular.Se debe mantener la aguja bajo la piel al menos durante 6 segundos para asegurar que se haadministrado la dosis completa.Con el fin de evitar la lipodistrofia, los puntos de inyección deben rotarse dentro de una regiónanatómica.

Mixtard se acompaña de un prospecto con instrucciones de uso detalladas.

Los cartuchos están diseñados para su utilización con los sistemas de administración de insulina NovoNordisk (sistemas duraderos para uso repetido) y agujas NovoFine. Deben seguirse las instruccionesdetalladas que acompañan al sistema de administración.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1).Hipoglucemia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Una posología inadecuada o la interrupción del tratamiento, especialmente en diabetes tipo 1, puedenocasionar hiperglucemia.Los primeros síntomas de la hiperglucemia generalmente aparecen de forma gradual, a lo largo de unperíodo de varias horas o días e incluyen sed, poliuria, náuseas, vómitos, somnolencia, piel secaenrojecida, sequedad de boca, pérdida de apetito así como aliento con olor a acetona.En diabetes tipo 1, los episodios hiperglucémicos no tratados pueden dar lugar a una cetoacidosisdiabética, potencialmente letal.

Puede producirse una hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con elrequerimiento de insulina (ver secciones 4.8 y 4.9).La omisión de una comida y el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir hipoglucemia.En los pacientes cuyo control glucémico sanguíneo haya mejorado significativamente, por ejemplo,por medio de terapia insulínica intensiva, pueden cambiar los síntomas habituales de aviso dehipoglucemia por lo que deben ser advertidos de esta posibilidad.Los síntomas de aviso habituales pueden desaparecer en los pacientes con diabetes de larga evolución.

25El cambio de un paciente a otro tipo o marca de insulina se debe realizar bajo una estricta supervisiónmédica. Los cambios en la concentración, marca (fabricante), tipo (insulina de acción rápida, bifásica,prolongada, etc.), origen (insulina animal, humana o análogo de insulina humana) y/o método defabricación (insulina recombinante frente a insulina de origen animal), pueden hacer que sea necesarioun cambio en la posología.Si es necesario un ajuste en un paciente que cambia a Mixtard, puedellevarse a cabo con la primera dosis o durante las primeras semanas o meses.

Como con cualquier tratamiento con insulina, pueden producirse reacciones en el lugar de inyecciónque incluyen dolor, picor, urticaria, hinchazón e inflamación. La contínua rotación de los puntos deinyección dentro de una región determinada puede ayudar a reducir o prevenir estas reacciones.Las reacciones normalmente desaparecen en unos pocos días e incluso semanas. En raras ocasiones,las reacciones en el lugar de inyección pueden requerir la interrupción del tratamiento con Mixtard.

Algunos pacientes que han experimentado reacciones de hipoglucemia al cambiar de insulina deorigen animal, han informado que los síntomas iniciales de aviso de hipoglucemia fueron menospronunciados o diferentes de aquellos experimentados con su anterior insulina.

Antes de emprender un viaje al extranjero, debe aconsejarse al paciente que consulte al médico ya quelas diferencias horarias entre países pueden hacer que tenga que inyectarse insulina y comer en horasdistintas de las habituales.

Las suspensiones de insulina no deben utilizarse en bombas de perfusión de insulina.

Mixtard contiene metacresol que puede causar reacciones alérgicas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se sabe que ciertos medicamentos interaccionan con el metabolismo de la glucosa. Por consiguiente elmédico debe tener en cuenta las posibles interacciones y debe preguntar siempre a sus pacientes sobrecualquier tipo de medicamentos que estén tomando.

Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina:Hipoglucemiantes orales (HO), inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), betabloqueantes noselectivos, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), salicilatos, alcohol,esteroides anabolizantes y sulfonamidas.

Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina:Anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas y beta-simpaticomiméticos,hormona de crecimiento y danazol.

Los betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia y retrasar la recuperación deuna hipoglucemia.

La octreotida/lanreotida pueden tanto reducir como aumentar los requerimientos de insulina.

El alcohol puede intensificar y prolongar el efecto hipoglucémico de la insulina.

4.6 Embarazo y lactancia

No hay limitación al tratamiento de la diabetes con insulina durante el embarazo, ya que la insulina noatraviesa la barrera placentaria.

Tanto la hipoglucemia como la hiperglucemia, que pueden ocurrir con un control inadecuado en laterapia diabética, aumentan el riesgo de malformaciones y muerte intrauterina. Por lo tanto, serecomienda un control intensivo en el tratamiento de pacientes diabéticas durante el embarazo ycuando se proyecta el mismo.

Los requerimientos de insulina habitualmente disminuyen durante el primer trimestre del embarazo yposteriormente aumentan durante el segundo y tercer trimestre.Después del parto, los requerimientos insulínicos vuelven rápidamente a los valores previos alembarazo.

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