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NAVELBINE 40 mg capsulas blandas; 1 caja con 1 capsula

PIERRE FABRE IBERICA, S.A.

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

NAVELBINE 40 mg cápsulas blandas.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

40 mg de vinorelbina (como tartrato).Ver excipientes 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas blandas.Cápsula blanda marrón con la impresión N40.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticasCáncer de pulmón no microcítico en monoterapia cuando no sea posible utilizar la vinorelbina porvía intravenosa.4.2. Posología y forma de administraciónSe recomienda tomar Navelbine cápsulas blandas bajo la supervisión de un médico conexperiencia en quimioterapia.

Navelbine cápsulas blandas es una alternativa al tratamiento con Navelbine inyectable, siempre ycuando la administración intravenosa presente problemas psicológicos o prácticos.

Basándose en estudios farmacocinéticos, se ha demostrado que la dosis oral de 60 mg/m2corresponde a 25 mg/m2 y que 80 mg/m2 corresponde a 30 mg/m2 de la forma intravenosa.

Uso en adultosComo agente único, la posología recomendada es:Primeras tres administraciones:60 mg/m² de superficie corporal, administrados una vez por semana.Siguientes administraciones:Después de la tercera administración, se recomienda aumentar la dosis de Navelbine cápsulasblandas a 80 mg/m² una vez por semana, excepto en aquellos pacientes cuyo recuento deneutrófilos haya descendido una vez por debajo de 500/mm3, o se sitúe más de una vez entre 500y 1000/mm3, durante las tres primeras administraciones de 60 mg/m² de acuerdo a la tablasiguiente:

Recuento deneutrófilos/mm3 durante Neutrófilos Neutrófiloslas tres primerasadministraciones de 60 (1 episodio) (2 episodios)mg/m²/semanaDosis recomendada apartir de la 4ªadministraciónmg/m²/semana

Para cualquier administración en que se ha previsto administrar 80 mg/m², si el recuento deneutrófilos desciende por debajo de 500/mm3 o se sitúa más de una vez entre 500 y 1000/mm3 laadministración habría de retrasarse hasta la recuperación y la dosis reducirse de 80 a 60 mg/m²por semana durante las siguientes 3 administraciones.

Recuento deneutrófilos/mm3 Neutrófilos Neutrófilosdespués de la 4ªadministración de 80 (1 episodio) (2 episodios)mg/m²/semanaDosis recomendada apartir de la siguienteadministraciónmg/m²/semana

Es posible incrementar nuevamente la dosis de 60 a 80 mg/m2 por semana, si el recuento deneutrófilos no ha descendido ninguna vez por debajo de 500/mm3, o no se ha situado más de unavez entre 500 y 1000/mm3 durante las 3 administraciones en dosis de 60 mg/m2, según se haespecificado previamente respecto de las primeras 3 administraciones.

En terapia combinada:No existe experiencia con Navelbine cápsulas blandas por lo que no se recomienda su uso.

Se dispone de cápsulas que contienen diferentes dosificaciones de vinorelbina base (20, 30 y 40mg), a fin de poder elegir la combinación adecuada para la correcta dosificación.

La siguiente tabla muestra la dosis necesaria para distintos intervalos de superficie corporal (Sup.Corp.)Sup. Corp. (m ) Dosis (mg) Dosis (mg)1,05 a 1,14 70 901,15 a 1,24 70 1001,25 a 1,34 80 1001,35 a 1,44 80 1101,45 a 1,54 90 1201,55 a 1,64 100 1301,65 a 1,74 100 1401,75 a 1,84 110 1401,85 a 1,94 110 150

La dosis total nunca debe exceder de 120 mg por semana a la dosis de 60 mg/m2 y de 160 mg porsemana a 80 mg/m2, incluso en pacientes con una Sup.Corp. 2 m2.

Uso en ancianos:La experiencia clínica no ha detectado diferencias importantes entre los pacientes ancianosrespecto a la tasa de respuesta, aunque no puede excluirse una mayor sensibilidad de algunos deestos pacientes.

MINISTERIOUso en niños:No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños por lo que no se recomienda su uso.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática:El impacto de las alteraciones hepáticas en la farmacocinética no ha sido evaluado con Navelbinecápsulas blandas, por lo que no existen recomendaciones concretas para el ajuste de dosis. Debidoa que Navelbine se metaboliza principalmente por el hígado, es de esperar que la exposición alfármaco aumente en caso de insuficiencia hepática por lo que se recomienda precaución. Enpacientes con insuficiencia hepática grave no se recomienda su uso (ver apartado 4.3.Contraindicaciones).

Uso en pacientes con insuficiencia renal:Puesto que la excreción renal es minoritaria, no hay justificación farmacocinética para reducir ladosis de Navelbine cápsulas blandas en pacientes con la función renal alterada. Sin embargo, enpacientes con insuficiencia renal grave se recomienda precaución.

Administración:Navelbine cápsulas blandas se ha de administrar por vía oral.Navelbine cápsulas blandas debe tragarse con agua, sin masticar, ni chupar, ni disolver la cápsula.Se recomienda tomar la cápsula con algo de comida.

Deben seguirse unas determinadas instrucciones para utilizar Navelbine cápsulas blandas (verapartado 6.6.: Instrucciones de uso y manipulación y eliminación).4.3. Contraindicaciones· Hipersensibilidad a vinorelbina, a otros alcaloides de la vinca o a alguno de los excipientes.· Enfermedad que afecte de manera significativa la absorcióngastrointestinal.· Antecedentes de resección quirúrgica significativa del estómago o del intestinodelgado.· Recuento de neutrófilos < 1500/mm3 o infección grave, actual o reciente (en periodo de 2semanas).· Insuficiencia hepática grave.· Embarazo.· Lactancia.· Pacientes que requieren oxigenoterapia crónica.4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleoDado que el mayor riesgo asociado a Navelbine cápsulas blandas es la inhibición del sistemahematopoyético, debería realizarse un seguimiento hematológico estricto durante el tratamiento(determinación del nivel de hemoglobina, leucocitos, neutrófilos y recuento de plaquetas el día decada nueva administración). Ver apartado 4.2 Posología y método de administración.

Si el recuento de neutrófilos es inferior a 1500 /mm3 y/o el recuento de plaquetas está entre 75000y 100000/mm3, debe retrasarse el inicio del tratamiento hasta la recuperación.

Durante los estudios clínicos en los que los tratamientos se iniciaron con 80 mg/m2, algunospacientes desarrollaron complicaciones por una neutropenia excesiva. Por lo tanto, se recomiendaque la dosis inicial sea de 60 mg/m2, aumentando a 80 mg/m2 en el caso de que ésta se tolere bien(ver apartado 4.2.: Posología y forma de administración).

Si los pacientes presentan signos o síntomas que sugieren infección, debe realizarse un exameninmediato.

Debe tenerse especial cuidado al prescribir este fármaco a pacientes con antecedentes decardiopatía isquémica. Antes de iniciar el tratamiento debe considerarse la relación beneficio /riesgo.

Navelbine cápsulas blandas no debe administrarse concomitantemente con radioterapia si elcampo de tratamiento incluye el hígado.

Cuando Navelbine cápsulas blandas se administra junto con otros medicamentos existe laposibilidad de que se produzcan interacciones (ver apartado 4.5.: Interacción con otrosmedicamentos y otras formas de interacción).

En caso de vómito a las pocas horas de la toma del fármaco, no repetir nunca la administración deesta dosis. El tratamiento de soporte (como la metoclopramida o los setrones vía oral) puedereducir la aparición de vómitos.

Este medicamento contiene pequeñas cantidades de etanol (alcohol), menos de 100 mg porcápsula blanda.Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Si el paciente mastica o chupa la cápsula, o la disuelve por error, enjuagar la boca con agua o,preferentemente, con solución salina normal.

El contenido de la cápsula es irritante, por lo que si ésta se rompe o se altera, el líquido puedecausar lesión si entra en contacto con la piel, mucosas u ojos. Las cápsulas alteradas no debentragarse y deben devolverse a la farmacia o al médico, para que sigan el procedimiento habitual dedestrucción de la vinorelbina. Si tiene lugar algún contacto con el contenido de la cápsula,proceder al lavado inmediato con agua abundante o, preferentemente, con solución salina normal.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónAunque no se dispone de experiencia clínica, la combinación de Navelbine cápsulas blandas conotros fármacos de toxicidad medular conocida, es posible que potencie los efectos adversosmielosupresores. Estudios anteriores de Navelbine inyectable con cisplatino demostraron que laincidencia de granulocitopenia de esta combinación fue superior a la observada con Navelbine enmonoterapia.

El CYP 3A4 está muy implicado en el metabolismo de Navelbine. La asociación con agentesinductores como rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hypericumperforatum (Hierba de San Juan), o inhibidores de esta isoenzima como ketoconazol, itraconazol,eritromicina, claritromicina puede reducir o aumentar la concentración plasmática de aquellosmedicamentos que son metabolizados por esta isoenzima.

Cuando se combina con antieméticos (metoclopramida o antagonistas del 5HT3), lafarmacocinética de Navelbine no se ve modificada.

Interacción con la comida: la ingestión simultánea de comida no afecta la absorción devinorelbina. No se recomienda una ingesta de grandes cantidades de zumo de pomelo.

4.6. Embarazo y lactanciaEn estudios de reproducción con animales, Navelbine fue letal para embriones y fetos, y fuetambién teratogénico. Por tanto, Navelbine cápsulas blandas está contraindicado durante elembarazo. Si el embarazo tiene lugar durante el tratamiento, debe ofrecerse asesoramientogenético.Las mujeres que puedan quedarse embarazadas deben utilizar un método anticonceptivo efectivodurante el tratamiento.

Se desconoce si Navelbine pasa a la leche materna.La lactancia debe interrumpirse antes de iniciar el tratamiento con Navelbine cápsulas blandas.4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinariaNo se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.4.8. Reacciones adversasEn monoterapia, la incidencia general de reacciones adversas se determinó a partir de estudiosclínicos en 210 pacientes (76 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y 134 pacientes concáncer de mama) que recibieron el esquema recomendado de Navelbine cápsulas blandas (las tresprimeras administraciones de 60 mg/m²/semana, seguidas de 80 mg/m²/semana).Las reacciones adversas son dosis-dependientes.

Las reacciones adversas de las que se ha informado en más de un caso aislado se enumeran acontinuación, clasificadas por sistemas de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definencomo: muy común (> 1/10), común (>1/100, < 1/10).

Clasificación por sistema de Muy común ComúnórganosTrastornos de la sangre y del Neutropeniasistema linfático AnemiaTrastornos del sistema nervioso Reflejos tendinosos Alteraciones neuromotorasTrastornos gastrointestinales Náuseas EstomatitisTrastornos de la piel y del tejido AlopeciasubcutáneoTrastornos generales y alteraciones Cansancio Artralgiaen el lugar de administración Fiebre Dolor

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoLa neutropenia es la toxicidad que limita la dosis. En el 24% de los pacientes se observó unaneutropenia de grado 1-2. En el 19% de los pacientes se observó una neutropenia de grado 3(recuento de neutrófilos entre 1000 y 500/mm3). En el 23,8% de los pacientes se observóneutropenia de grado 4 (< 500/mm3), y estuvo asociada con fiebre superior a 38°C en el 2,9% depacientes. En el 15,2% de los pacientes se observaron infecciones, pero sólo el 5,2% de ellasfueron graves.La anemia fue muy común pero generalmente fue de leve a moderada (69,5% de los pacientes congrado 1 ó 2, el 4,3% con grado 3 y el 0,5% con grado 4).También se produjo trombocitopenia, pero éstas no han sido graves (12,9% de los pacientes congrado 1-2).Trastornos del sistema nerviosoLas alteraciones neurosensitivas se limitaron generalmente a la pérdida de reflejososteotendinosos (12,4% de pacientes con grado 1-2) y con poca frecuencia fueron graves. Unpaciente presentó ataxia de grado 3 parcialmente reversible.Se observaron alteraciones neuromotoras en el 10% de los pacientes (1,0% de los pacientes congrado 3).En el 11,3% de los pacientes se observó estreñimiento neurógeno (10% grado 1-2) queexcepcionalmente progresó a íleo paralítico (1,4%). Se presentó un episodio de íleo paralítico conexitus. La prescripción de laxantes puede ser adecuada en pacientes con antecedentes deestreñimiento y/o que habían recibido tratamiento concomitante con morfina o morfino-miméticos.

Trastornos gastrointestinalesSe presentaron reacciones adversas gastrointestinales que incluyeron: náuseas (70,5% grado 1-2,8,6% grado 3, 0,5 % grado 4), vómitos (52,9 % grado 1-2, 4,3% grado 3, 3,3% grado 4), diarrea(41,9% grado 1-2, 2,9% grado 3, 2,4% grado 4) y anorexia (26,7% grado 1-2, 4,8% grado 3, 1,0%grado 4). Con poca frecuencia se observaron síntomas de intensidad grave.El tratamiento de soporte (como metoclopramida o setrones vía oral) puede reducir la aparición denáuseas y vómitos.La estomatitis, generalmente leve a moderada, ocurrió en el 8,7 % de los pacientes (grado 1-2).Se observó esofagitis en el 4,8% de los pacientes (0,5% grado 3).

Trastornos de la pielPuede aparecer alopecia progresivamente en tratamientos de larga duración.La alopecia, generalmente de naturaleza leve, puede presentarse en el 27,1% de los pacientes(grado 1-2).

Otras reacciones adversasAlgunos pacientes que tomaron Navelbine cápsulas blandas experimentaron fatiga (el 19,5% delos pacientes con grado 1-2, el 6,7% con grado 3), fiebre (12,4% con grado 1-2), artralgiaincluyendo dolor de mandíbula, mialgia (9,0% con grado 1-2), dolor incluyendo en el lugar deltumor (5,2% grado 1-2).

Se han notificado raros casos de hiponatremia durante la experiencia clínica postcomercialización.

Además, las siguientes reacciones adversas se han observado con Navelbine inyectable aunque nose han confirmado con Navelbine cápsulas blandas:

Trastornos cardíacos:Raramente se han observado problemas de isquemia cardiaca (angina de pecho, infarto demiocardio).

Trastornos hepatobiliares:Se ha informado acerca del aumento transitorio de los controles de la función hepática sinsintomatología clínica.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Como con otros alcaloides de la vinca, la administración intravenosa de Navelbine, se ha asociadoa disnea, broncoespasmo y en raras ocasiones con neumopatía intersticial, en particular enpacientes tratados con Navelbine inyectable en combinación con mitomicina.

MINISTERIOTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Raramente los alcaloides de la vinca pueden producir reacciones cutáneas generalizadas.

Este medicamento contiene pequeñas cantidades de etanol (alcohol), menos de 100 mg porcápsula blanda.Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

4.9. SobredosisNo se ha presentado ningún caso de sobredosificación con Navelbine cápsulas blandas, sinembargo, la sobredosificación con Navelbine cápsulas blandas puede producir una hipoplasia demédula ósea a veces asociada con infección, fiebre e íleo paralítico.

Deben instaurarse las medidas de soporte generales que el médico considere necesariasjunto con transfusión de sangre, factores de crecimiento y terapia antibiótica de amplioespectro. No se conoce la existencia de un antídoto para la sobredosificación de Navelbinecápsulas blandas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: L01CA04 (Alcaloides de la vinca y análogos).

La vinorelbina es un fármaco antineoplásico de la familia de los alcaloides de la vinca. A nivelmolecular, actúa sobre el equilibrio dinámico de la tubulina en el sistema microtubular de lacélula.Navelbine bloquea la mitosis en G2-M, causando la muerte celular en la interfase o en la siguientemitosis.5.2. Propiedades farmacocinéticasLos parámetros farmacocinéticos principales se evaluaron en sangre.AbsorciónTras la administración oral, vinorelbina se absorbe rápidamente y se alcanza la Tmáx entre 1,5 y 3h con una concentración plasmática máxima (Cmáx) de aproximadamente 130 ng/ml después deuna dosis de 80 mg/m².La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 40% y la ingestión simultánea de comidano modifica la absorción de vinorelbina.Una dosis de 60 y 80 mg/m2 de vinorelbina oral produce una biodisponibilidad en sangrecomparable a la obtenida con 25 y 30 mg/m2 de la forma IV, respectivamente.La variabilidad interindividual de la biodisponibilidad es similar después de la administración porvía IV u oral.DistribuciónEl volumen de distribución a nivel estable fue amplio, de 21,2 l/kg (límites: 7,5 ­ 39,7 l/kg), eindicó una distribución tisular extensa.La unión a proteínas plasmáticas es débil (13,5%), sin embargo vinorelbina se une fuertemente alas células sanguíneas, especialmente a las plaquetas (78%).Existe una captación significativa de vinorelbina en el pulmón con una concentración hasta 300veces más alta que en suero. No se ha detectado vinorelbina en el sistema nervioso central.BiotransformaciónEl aclaramiento en sangre fue elevado, se aproximó al riego hepático, y fue de 0,72 l/h/kg(límites: 0,32 ­ 1,26 l/h/kg). La vinorelbina se metaboliza mayoritariamente a través de laisoforma CYP 3A4 del citocromo P450 (ver apartado 4.5: Interacción con otros medicamentos yotras formas de interacción). Se han identificado todos los metabolitos y solamente es activo el 4-O-deactilvinorelbina, que es el metabolito mayoritario en sangre. No se observaron sulfa oglucurono conjugados.EliminaciónLa vida media terminal fue de 38 horas. La eliminación renal es baja (< del 20% de la dosis) yconsiste mayoritariamente en el compuesto original. La ruta de eliminación predominante de losdos metabolitos y de vinorelbina inalterada, que es el compuesto recuperado principal, es laeliminación biliar.LinealidadExiste un aumento proporcional entre el nivel de exposición sanguínea y la dosis.Características de los pacientesNo han sido evaluados los efectos de una disfunción renal en relación a la eliminación de lavinorelbina. No ha sido evaluado el efecto de una disfunción hepática en relación a lafarmacocinética de la vinorelbina vía oral. No se han observado efectos importantes convinorelbina vía intravenosa.Relación farmacodinámica/farmacocinéticaSe ha demostrado una estrecha relación entre el nivel de exposición sanguíneo y el descenso delos leucocitos y de los polimorfonucleares.5.3. Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudiosconvencionales de toxicidad a dosis repetidas y potencial carcinogénico.

Se asume que Navelbine puede causar efectos mutagénicos (inducción de aneuploidía ypoliploidía) en el hombre.En estudios de reproducción en animales, Navelbine fue letal para embriones y fetos, y fuetambién teratogénico.Se observó la ausencia de efectos hemodinámicos en perros que recibieron vinorelbina a la dosismáxima tolerada; sólo se presentaron alteraciones menores no significativas en la repolarización,al igual que con otros alcaloides de la vinca ensayados. No se observó ningún efecto en el sistemacardiovascular en primates que recibieron dosis repetidas de vinorelbina durante 39 semanas.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientesSolución de llenado: etanol anhidro, agua purificada, glicerol (E-422) y macrogol 400.Cubierta de la cápsula: gelatina, glicerol 85%, D-sorbitol y 1,4-sorbitano como Anidrisorb 85/70,agentes colorantes: óxido de hierro rojo (E-172), óxido de hierro amarillo (E-172) y dióxido detitanio (E-171), triglicéridos de cadena media y fosfatidilcolina, glicéridos y etanol comoPHOSAL 53 MCT.Tinta de impresión comestible: ácido carmínico (E-120), hipromelosa y propilenglicol.6.2. IncompatibilidadesNo procede.6.3. Periodo de validezEl periodo de validez del producto es de 2 años.6.4. Precauciones especiales de conservaciónConservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). Mantener el blister perfectamente cerrado.6.5. Naturaleza y contenido del envaseBlister PVC/PVDC/aluminio a prueba de niños.Contenido del envase: 1 cápsula.6.6. Instrucciones de uso / manipulación y eliminaciónInstrucciones para el uso/manipulación. Para abrir el envase a prueba de niños:1. Cortar el blister a lo largo de la línea punteada negra.2. Quitar la lámina de plástico blando.3. Empujar la cápsula a través de la lámina de aluminio.

Las mujeres embarazadas deberán tener especial precaución en evitar el contacto con el contenidode las cápsulas (ver apartado 4.6.: Embarazo y lactancia).

La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con lasexigencias locales para medicamentos anticancerosos. Las cápsulas alteradas no deben tragarse ydeben devolverse a la farmacia o al médico para que sigan el procedimiento habitual dedestrucción de la vinorelbina.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PIERRE FABRE IBÉRICA, S.A.C/ Ramón Trias Fargas, 7-1108005 BARCELONA


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

65.980

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNFecha de primera autorización: Abril 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

NAVELBINE®: marca registrada de PIERRE FABRE MÉDICAMENT

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