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NAVIXEN PLUS 600 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos

FERRER INTERNACIONAL, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NAVIXEN PLUS 600 mg/12,5 mg, comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene 600 mg de eprosartán (como mesilato) y 12,5 mg dehidroclorotiazida.Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con películaComprimidos recubiertos blanco-amarillentos, con forma de cápsula.Los comprimidos tienen la inscripción "5147" en una de las caras.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasTratamiento de la hipertensión esencial. Navixen plus 600 mg/12,5 mg está indicado enpacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con eprosartán enmonoterapia.

4.2 Posología y forma de administraciónLa dosis recomendada es de un comprimido de Navixen plus 600 mg/12,5 mg una vez aldía, que deberá tomarse por la mañana. Puede considerarse el cambio de la monoterapiacon eprosartán a la asociación fija después de 8 semanas de estabilización de la presiónarterial. Navixen plus 600 mg /12,5 mg se puede tomar con o sin alimento.

AncianosNo se requiere ajustar la dosis en personas de edad avanzada, aunque la informacióndisponible para este grupo de población es limitada.

NiñosDebido a que no se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños, no se recomienda eltratamiento con Navixen plus 600 mg/12,5 mg en menores de 18 años.

Insuficiencia hepáticaEl tratamiento con Navixen plus no está recomendado en pacientes con insuficienciahepática leve o moderada, debido a que actualmente sólo se dispone de experiencia limitadacon mesilato de eprosartán en este grupo de pacientes. Navixen plus está contraindicado enlos pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3 y 4.4).Insuficiencia renalEn pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina > 30ml/min), no se requiere ajuste de la dosis. Navixen plus está contraindicado en pacientescon insuficiencia renal grave (ver secciones 4.3 y 4.4).

4.3 ContraindicacionesHipersensibilidad conocida a eprosartán, derivados de la sulfonamida (comohidroclorotiazida) o a cualquiera de los excipientesSegundo y tercer trimestres del embarazo (ver sección 4.6)LactanciaInsuficiencia hepática graveInsuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)Hipopotasemia resistente al tratamiento o hipercalcemia

Colestasis y trastornos de obstrucción biliarHiponatremia refractariaHiperuricemia/gota sintomáticos

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Eprosartán

Hipertensión renovascular

En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependan principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona,

como por ejemplo en pacientes con estenosis bi o unilateral de la arteria renal en un único riñón funcionante, se debe monitorizar

estrechamente la función renal, debido a la existencia de un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal en dichos

pacientes.

HiperpotasemiaSe puede producir hiperpotasemia durante el tratamiento con otros medicamentos queafecten el sistema renina-angiotensina-aldosterona, especialmente en presencia deinsuficiencia renal y/o insuficiencia cardiaca. Se recomienda la administración conprecaución y la monitorización adecuada del potasio sérico y equilibrio ácido-base en lospacientes con riesgo de desarrollar una hiperpotasemia: pacientes con insuficiencia renal,diabetes mellitus, en tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio,suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentosque puedan incrementar el nivel de potasio sérico (ver sección 4.5).

Estenosis valvular aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructivaComo ocurre con otros vasodilatadores, debe ser utilizado con precaución en pacientes conestenosis valvular aórtica o mitral o miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primarioLos pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden suficientemente a losantihipertensivos que actúan a través de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por tanto, no se recomienda el tratamiento con Navixen plus 600 mg/12,5 mg.

Información generalEn pacientes cuyo tono vascular y función renal dependan principalmente de la actividaddel sistema renina-angiotensina-aldosterona, (por ej. en pacientes con insuficiencia cardíacagrave o enfermedad renal, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento coninhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II influirá sobredicho sistema, produciendo hipotensión aguda, uremia, oliguria y, en raras ocasiones,insuficiencia renal aguda.Al igual que sucede con todos los inhibidores de la ECA y los antagonistas de losreceptores de la angiotensina II, el eprosartán es aparentemente menos eficaz en ladisminución de la presión arterial en la población de raza negra que en las demás.Como ocurre con todos los antihipertensivos, un excesivo descenso de la presión arterial enpacientes con miocardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica puedeprovocar infarto de miocardio o accidente vascular cerebral.

Hidroclorotiazida

Insuficiencia renal y transplante renalEn pacientes con función renal limitada se recomienda monitorizar periódicamente losniveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico. El tratamiento con hidroclorotiazida seha relacionado con uremia en pacientes con función renal reducida.

Insuficiencia hepáticaLa hidroclorotiazida se debería utilizar con precaución en pacientes con insuficienciahepática leve o moderada, ya que puede producir colestasis intrahepática. Las alteracionesdel equilibrio electrolítico o de fluidos pueden precipitar un coma hepático.

Trastornos metabólicos y endocrinosLa hidroclorotiazida puede empeorar la tolerancia a la glucosa, y puede ser necesarioajustar la dosis de la medicación antidiabética. Durante el tratamiento con Navixen plus600 mg/12,5 mg se puede manifestar una diabetes latente.A dosis de 12,5 mg de hidroclorotiazida en Navixen plus 600 mg/12,5 mg, únicamente seobservaron efectos adversos metabólicos y endocrinos leves (incremento del colesterol ytriglicéridos séricos).En determinados pacientes el tratamiento con hidroclorotiazida puede precipitarhiperuricemia o gota.El tratamiento con hidroclorotiazida se ha relacionado con uremia en pacientes con funciónrenal reducida.

Desequilibrio electrolíticoLa hidroclorotiazida puede provocar desequilibrio electrolítico o de fluidos (hipopotasemia,hiponatremia, hipercalcemia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica).Al igual que en los pacientes que reciben tratamiento diurético, deberían realizarsedeterminaciones periódicas de electrolitos séricos.Los diuréticos tiazídicos pueden disminuir la excreción renal de calcio y provocar unincremento transitorio del calcio sérico, incluso en pacientes sin trastornos conocidos delmetabolismo del calcio. La aparición de una marcada hipercalcemia puede ser la primeramanifestación de un hiperparatiroidismo latente. Los diuréticos tiazídicos se debensuspender antes de evaluar la función paratiroidea. Los diuréticos tiazídicos incrementan laexcreción de magnesio por orina, lo que puede provocar una hipomagnesemia.

Se pueden producir reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida en pacientes cono sin historia de alergia o asma bronquial, si bien son más probables en los que tienenantecedentes.

Se ha observado que los diuréticos tiazídicos exacerban o activan el lupus eritematososistémico.

La hidroclorotiazida puede producir un resultado positivo en las pruebas de dopaje.

Asociación eprosartán/hidroclorotiazida

Insuficiencia renal y transplante renalNavixen plus 600 mg/12,5 mg no se debe administrar a pacientes con insuficiencia renalgrave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver también sección 4.3).No existe experiencia con Navixen plus 600 mg/12,5 mg en pacientes con transplante renal.

MINISTERIOLitioAl igual que otros medicamentos que contienen una asociación de antagonistas de laangiotensina II y tiazida, no se recomienda la administración simultánea de Navixen plus ylitio (ver sección 4.5).

Insuficiencia hepáticaNavixen plus está contraindicado en insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

HipotensiónSe puede producir hipotensión sintomática en pacientes con disminución de sodio o devolumen, por ejemplo como resultado del tratamiento con altas dosis de diuréticos,restricción de la sal de la dieta, diarrea o vómitos. Esta disminución de sodio y/o devolumen debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con Navixen plus 600 mg/12,5 mg.

Los pacientes con problemas hereditarios poco comunes, como son intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp de

malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar esta especialidad farmacéutica.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones potenciales relacionadas tanto con el eprosartán como con lahidroclorotiazida:

Uso concomitante no recomendadoLitio:Se han observado incrementos reversibles en las concentraciones de litio sérico y toxicidaddurante la administración concomitante de litio con inhibidores del enzima convertidor dela angiotensina y, en raras ocasiones, con antagonistas de la angiotensina II. Además lastiazidas reducen el aclaramiento renal del litio y, consecuentemente, el riesgo de toxicidaddel litio se puede incrementar. Por tanto, no se recomienda la utilización conjunta deNavixen plus y litio (ver sección 4.4). Si es necesario administrarlos conjuntamente, serecomienda monitorizar estrechamente los niveles séricos de litio.

Uso concomitante con precauciónBaclofeno:Se puede producir una potenciación del efecto antihipertensivo.

Antiinflamatorios no esteroideos:Los AINEs (p. ej. ácido acetilsalicílico (> 3 g/día), inhibidores de la COX-2 y AINEs noselectivos) pueden reducir los efectos antihipertensivos de los diuréticos tiazídicos y losantagonistas de la angiotensina II.En algunos pacientes con función renal comprometida (p. ej. pacientes deshidratados oancianos con función renal comprometida), la administración conjunta de antagonistas de laangiotensina II e inhibidores de la ciclooxigenasa puede producir un deterioro adicional dela función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda que, usualmente, esreversible. Por tanto, dicha asociación se debe administrar con precaución, especialmenteen ancianos. Los pacientes se deben hidratar convenientemente y se considerará lamonitorización de la función renal, tanto al inicio del tratamiento concomitante comoperiódicamente a partir de entonces.A tenerse en cuenta con el uso concomitanteAmifostina:Puede producirse una potenciación del efecto antihipertensivo.

MINISTERIOOtros antihipertensivos:El efecto de disminución de la presión arterial de Navixen plus puede verse incrementadopor el uso concomitante con otros medicamentos antihipertensivos.

Alcohol, barbitúricos, narcóticos o antidepresivos:Se puede producir una potenciación de la hipotensión ortostática.

Interacciones potenciales relacionadas con el eprosartán:

Uso concomitante no recomendadoMedicamentos que afectan los niveles de potasio:Basándonos en la experiencia con el uso de otros medicamentos que afectan el sistemarenina-angiotensina, el tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio,suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros medicamentos quepueden incrementar los niveles de potasio sérico (p. ej. heparina, inhibidores de la ECA)puede producir un incremento del potasio sérico. En caso de que se tenga que prescribir unmedicamento que afecte los niveles de potasio en asociación con Navixen plus, se aconsejala monitorización de los niveles plasmáticos de potasio (ver sección 4.4).

Interacciones potenciales relacionadas con hidroclorotiazida:

Uso concomitante no recomendadoMedicamentos que afectan los niveles de potasio:El efecto de disminución de potasio que produce hidroclorotiazida puede potenciarse por laadministración simultánea de otros medicamentos asociados a la pérdida de potasio ehipopotasemia (p. ej. otros diuréticos caliuréticos, laxantes, corticosteroides, ACTH,anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica o derivados del ácido salicílico). Portanto, no se recomienda este uso concomitante (ver sección 4.4).

Uso concomitante con precauciónSales de calcio:Como resultado de una excreción disminuida, los diuréticos tiazídicos pueden provocar unincremento del calcio sérico. En caso de que sea necesaria la prescripción de suplementosde calcio, se deben monitorizar estrechamente los niveles séricos de calcio y se debe ajustardebidamente la dosis de calcio.

Resinas colestiramina y colestipol:La absorción de hidroclorotiazida se afecta en presencia de resinas de intercambio aniónico.

Glicósidos digitálicos:La hipopotasemia o la hipomagnesemia inducidas por tiazidas pueden favorecer laaparición de arritmias cardíacas inducidas por digitálicos.

Medicamentos afectados por las alteraciones del potasio sérico:Se recomienda una monitorización periódica del potasio sérico y del ECG cuando seadministra Navixen plus con fármacos que se afectan por las alteraciones del potasio sérico(p. ej. glicósidos digitálicos y antiarrítmicos) y con los siguientes fármacos inductores de"torsades de pointes" (taquicardia ventricular) (los cuales incluyen algunos antiarrítmicos),

MINISTERIOya que la hipopotasemia es un factor que predispone a "torsades de pointes" (taquicardiaventricular):· Antiarrítmicos de Clase Ia (p. ej. quinidina, hidroquinidina, disopiramida)· Antiarrítmicos de Clase III (p. ej. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)· Algunos antipsicóticos (p. ej. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina,trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida,haloperidol, droperidol)· Otros (p. ej. bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina,pentamidina, terfenadina, vincamina IV)

Relajantes no despolarizantes del músculo esquelético (p. ej tubocurarina):Hidroclorotiazida puede incrementar los efectos de los relajantes no despolarizantes delmúsculo esquelético.

Anticolinérgicos (p. ej. atropina, biperideno):Incrementan la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos por disminución de lamotilidad gastrointestinal y prolongación del vaciado gástrico.

Antidiabéticos (orales e insulina):El tratamiento con tiazidas puede influir en la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesarioun ajuste de la dosis del medicamento antidiabético (ver 4.4 Advertencias y precaucionesespeciales de empleo).

Metformina:Metformina se debe utilizar con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducidopor un posible fallo funcional del riñón ligado al uso de hidroclorotiazida.

Beta-bloqueantes y diazóxido:El efecto hiperglicémico de los beta-bloqueantes y el diazóxido puede verse incrementadopor las tiazidas.

Aminas presoras (p. ej. noradrenalina):El efecto presor de las aminas puede disminuir.

Medicamentos para el tratamiento de la gota (probenecida, sulfinpirazona y alopurinol):Puede ser necesario un ajuste de la dosis de los medicamentos uricosúricos, debido a quehidroclorotiazida puede provocar un aumento del ácido úrico sérico. Puede ser necesarioincrementar la dosis de probenecida o de sulfinpirazona. La administración conjunta deuna tiazida puede incrementar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad alalopurinol.

Amantadina:Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos debidos a la amantadina.

Sustancias citotóxicas( p. ej. ciclofosfamida, metotrexato):Las tiazidas pueden disminuir la excreción renal de las sustancias citotóxicas y aumentar suefectos mielosupresores.

Tetraciclinas:

La administración concomitante de tetraciclinas y tiazidas incrementa el riesgo de unaumento en la urea inducido por las tetraciclinas. Dicha interacción no es probablementeaplicable a la doxiciclina.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:Por precaución, Navixen plus no debe utilizarse durante el primer trimestre de embarazo.Antes de planear un embarazo, se debe cambiar a un tratamiento alternativo adecuado. Sise confirma un embarazo, se debe interrumpir tan pronto como sea posible el tratamientocon Navixen plus.No se dispone de experiencia con mujeres embarazadas en tratamiento con Navixen plus.Los estudios realizados con la asociación eprosartán/hidroclorotiazida en animales norevelaron ningún efecto teratogénico; sin embargo, eprosartán mostró fetotoxicidad (versección 5.3).

Navixen plus está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres de embarazo (versección 4.3).Durante el segundo y tercer trimestre de la gestación, los fármacos que actúan sobre elsistema renina-angiotensina-aldosterona pueden causar daños (hipotensión, deterioro de lafunción renal, oliguria y/o anuria, oligohidramnia, hipoplasia craneal, retraso delcrecimiento intrauterino) y la muerte del feto y del neonato. Se han registrado casos dehipoplasia pulmonar, anomalías faciales y contracciones de las extremidades.Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical.Pueden provocar trastornos electrolíticos en el feto y posiblemente otras reacciones de lasque se observan en adultos. Se han detectado casos de trombocitopenia neonatal, ictericiafetal o neonatal después de que la madre fuera tratada con tiazidas. De producirse unagestación durante el tratamiento con Navixen plus 600 mg /12,5 mg, éste debe suspendersetan pronto como sea posible y se deben comprobar mediante ecografía el cráneo y lafunción renal en el caso de que, inadvertidamente, se haya administrado el tratamientodurante un largo período (ver sección 4.3).

Lactancia:Se desconoce si el eprosartán se excreta en la leche humana. Se han observado nivelessignificativos de eprosartán en la leche de ratas.La hidroclorotiazida se excreta en la leche humana. Debido a los efectos adversospotenciales sobre el lactante, Navixen plus está contraindicado durante la lactancia (versección 4.3). Se debe decidir sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción deltratamiento, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinariaNo se han llevado a cabo estudios acerca del efecto sobre la capacidad para conducir yutilizar maquinas pero, atendiendo a sus propiedades farmacodinámicas, no es probable queNavixen plus 600 mg/12,5 mg afecte a dicha capacidad. Cuando se conduzcan vehículos ose utilice maquinaria, debe tenerse en cuenta que, ocasionalmente durante el tratamiento dela hipertensión, se pueden producir mareos o cansancio.

4.8 Reacciones adversas

MINISTERIOEn ensayos controlados con placebo en 628 pacientes, de los cuales 268 fueron tratados coneprosartán en asociación con hidroclorotiazida, se comunicaron las siguientes reaccionesadversas a las frecuencias indicadas: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100,<1/10);poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000),incluyendo notificaciones aisladas.

Trastornos psiquiátricos:Frecuentes: intranquilidad, insomnio, depresiónPoco frecuentes: ansiedad, nerviosismo

Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes: mareo, cefalea, neuralgia, parestesia, fatiga

Trastornos cardíacos:Poco frecuentes: arritmia

Trastornos vasculares:Muy raros: hipotensión, incluyendo hipotensión ortostática

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Frecuentes: bronquitisPoco frecuentes: tos, epistaxis, faringitis, rinitis, infección del aparato respiratorio superior

Trastornos gastrointestinales:Frecuentes: dolor abdominalPoco frecuentes: gastroenteritis, náuseas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Poco frecuentes: rashMuy raros: prurito

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Frecuentes: osteoartritis, dolor de espaldaPoco frecuentes: artralgia, artritis

Trastornos renales y urogenitales:Frecuentes: albuminuria, infecciones del tracto urinario

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Poco frecuentes: edema periférico, pirexia, sequedad de boca, hiperhidrosis

Datos de laboratorio:Frecuentes: transaminasas séricas aumentadas, hiperpotasemia, hiperglucemia, leucocitosis

EprosartánCon la monoterapia con eprosartán, se han obtenido los siguientes hallazgos: La frecuenciade reacciones adversas comunicadas con eprosartán fue comparable a la del placebo, enensayos clínicos controlados con placebo. Las reacciones adversas fueron, normalmente, decarácter leve y transitorio y solamente se requirió la supresión del tratamiento en el 4,1 %de los pacientes tratados con eprosartán, en comparación con el 6,5 % de los tratados conplacebo. En ensayos clínicos controlados con placebo, el 1,2 % de los pacientes tratadoscon eprosartán presentó disnea, en comparación con el 0,6 % de los tratados con placebo.También se observó un aumento significativo de las concentraciones séricas de potasio enel 0,9 % de los pacientes tratados con eprosartán y en el 0,3 % de los pacientes querecibieron placebo. Se observó hipertrigliceridemia en el 1,2 % de los pacientes tratadoscon eprosartán (placebo 0 %).Se comunicaron frecuentemente dolor torácico y palpitaciones.

En raras ocasiones se han registrado cifras elevadas de urea sérica durante el tratamientocon eprosartán. Raramente se ha observado un aumento de los valores de la funciónhepática, aunque no se han considerado relacionados con el tratamiento con eprosartán.Raramente se ha notificado cefalea, mareo, intranquilidad y reacciones cutáneas (rash,prurito, urticaria). En muy raras ocasiones se han registrado casos de hipotensión,incluyendo hipotensión ortostática, edema facial y/o angioedema.

Hidroclorotiazida

En pacientes que fueron únicamente tratados con diuréticos tiazídicos (incluyendo lahidroclorotiazida), en su mayoría con dosis superiores a las de Navixen plus 600 mg/12,5mg, se notificaron las siguientes reacciones adversas: pérdida de apetito, irritación gástrica,náuseas, vómitos, calambres abdominales, diarrea, estreñimiento, ictericia (colestasisintrahepática), pancreatitis, somnolencia, mareo, trastornos de la visión, parestesias,cefalea, intranquilidad, trastornos del sueño, hipotensión, incluyendo hipotensiónortostática, arritmia, leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica, anemiahemolítica, hiperglucemia, hiperuricemia, gota, hiponatremia, hipopotasemia, hipocloremia,hipercalcemia, hipomagnesemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, disfunciónrenal, nefritis intersticial, insuficiencia renal aguda, neumonitis,edema pulmonar,fotosensibilidad, rash, vasculitis, necrosis epidérmica tóxica, lupus eritematoso sistémico,espasmos musculares, debilidad, disfunción sexual y/o cambios en la líbido, fiebre,reacciones anafilácticas.

4.9 SobredosisSe dispone de datos limitados para Navixen plus 600 mg/12,5 mg en relación con lasobredosis y su tratamiento en seres humanos. La manifestación más probable de lasobredosis sería la hipotensión.Otros síntomas pueden ser debidos a la deshidratación y depleción de electrolitos(hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) manifestándose probablemente en forma denáuseas y somnolencia. El tratamiento debería ser sintomático y de soporte. Dependiendodel tiempo transcurrido desde la ingestión del fármaco, se debe provocar la emesis, oproceder a lavado gástrico y/o aplicación de carbón activado. En caso de hipotensión, elpaciente se debe colocar en posición decúbito supino y se le han de reponer sales yvolumen. El eprosartán no se excreta por hemodiálisis. No se ha establecido el grado deexcreción de hidroclorotiazida por hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: eprosartán y diuréticos; código ATC: C09DA02.

Eprosartán

El eprosartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II, no tetrazol nobifenilo no peptídico y activo por vía oral, que se une selectivamente al receptor AT1.

MINISTERIOLa angiotensina II desempeña una función muy importante en la fisiopatología de lahipertensión. Es la principal hormona activa del sistema renina-angiotensina-aldosterona, ala vez que un potente vasoconstrictor.El eprosartán antagonizó el efecto de la angiotensina II sobre la presión arterial, el flujosanguíneo renal y la secreción de aldosterona en el hombre. El control de la presión arterialse mantiene a lo largo de un período de 24 horas sin aparición de hipotensión postural otaquicardia refleja de la primera dosis. La suspensión del tratamiento con eprosartán noprovoca un incremento brusco de la presión arterial (efecto rebote).

El eprosartán no compromete los mecanismos de autorregulación renal. En varones adultossanos, el eprosartán ha demostrado aumentar el flujo plasmático renal efectivo medio.

El eprosartán no potencia los efectos relacionados con la bradiquinina (mediados por laECA), como p. ej. la tos.

Hidroclorotiazida

La hidroclorotiazida es un diurético tiazídico bien conocido. Las tiazidas ejercen su efectosobre los mecanismos de reabsorción de electrolitos de los túbulos renales, incrementandola excreción de fluidos, sodio y cloro. La acción diurética de la hidroclorotiazida reduce elvolumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática, e incrementa lasecreción de aldosterona, con los consiguientes incrementos de la excreción en la orina delpotasio y bicarbonato y reduce el potasio sérico. La acción antihipertensiva de lahidroclorotiazida parece ser debida a un mecanismo de acción diurética combinada con laactividad vascular directa (reducción de las resistencias vasculares).

Navixen plus 600 mg/12,5 mg

En un ensayo clínico controlado con placebo, de 8 semanas de duración, en 473 pacientescon hipertensión esencial, se demostró que la asociación de 600 mg de eprosartán con 12,5mg de hidroclorotiazida es bien tolerada y eficaz. Navixen plus 600 mg/12,5 mg redujo lapresión arterial sistólica y diastólica en un grado clínicamente relevante y fuesignificativamente superior a ambos componentes por separado, a pesar de la alta respuestadel placebo (p=0,08 por comparación de eprosartán solo y el placebo). Eprosartán 600mg/hidroclorotiazida 12,5 mg presentaron una tolerabilidad comparable a eprosartán y aplacebo.

En otro ensayo clínico se administró eprosartán/hidroclorotiazida 600 /12,5 mg o 600 mgde eprosartán solo durante 8 semanas a pacientes con presión arterial diastólica entre 98 y114 mm Hg, que no se habían controlado suficientemente con 600 mg de eprosartán solo.La asociación causó un descenso adicional estadísticamente significativo y clínicamenterelevante de la presión arterial sistólica y diastólica en pacientes que no habían respondidosuficientemente a la monoterapia con eprosartán. La tolerabilidad de la monoterapia y lacombinación fue igualmente buena.

Unicamente se dispone de datos limitados en pacientes mayores de 80 años de edad.El efecto de la asociación de eprosartán e hidroclorotiazida sobre la morbilidad ymortalidad no fue investigado. Los estudios epidemiológicos han demostrado que eltratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de mortalidad y morbilidadcardiovascular.

5.2 Propiedades farmacocinéticasEprosartán

La biodisponibilidad absoluta después de la administración oral de eprosartán es deaproximadamente un 13 %. Las concentraciones plasmáticas máximas de eprosartán sealcanzan de 1 a 2 horas después de la administración en ayunas. La semivida terminal deeliminación del eprosartán es normalmente de 5 a 9 horas. Se observa una ligeraacumulación (14%) con la administración crónica de eprosartán. La administración deeprosartán con la comida retrasa la absorción, pero no disminuye la biodisponibilidad.En el intervalo de dosis entre 100 y 800 mg, existe un incremento ligeramente inferior alproporcional a la dosis en el tratamiento con eprosartán, muy probablemente debido a laspropiedades fisicoquímicas del fármaco.

La unión del eprosartán a las proteínas plasmáticas es del 98 % y no está influida por elsexo, la edad ni la existencia de disfunción hepática o de una insuficiencia renal leve omoderada. La unión a las proteínas plasmáticas se reduce en un pequeño número depacientes con insuficiencia renal grave.El volumen de distribución del eprosartán es de aproximadamente 13 litros. El aclaramientoplasmático total es de aproximadamente 130 ml/min. Tras la administración oral deeprosartán marcado con 14C, alrededor de un 90 % de la radiactividad se recuperó en lasheces. Aproximadamente un 7 % se excretó en la orina, el 80 % del cual en forma deeprosartán. Los valores de AUC y de Cmáx de eprosartán aumentan en el anciano (comopromedio, dos veces), pero no se requiere ajustar la dosis. Los valores de AUC (pero no losde Cmáx) del eprosartán se incrementaron en una media del 40 % en pacientes coninsuficiencia de la función hepática, si bien no se necesita un ajuste de la dosis.En comparación con los sujetos con función renal normal, los valores medios de AUC yCmáx fueron aproximadamente un 30 % más elevados en pacientes con insuficiencia renalmoderada (aclaramiento de creatinina de 30-59 ml/min), y aproximadamente un 50 %superiores en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 5-29ml/min). No hay diferencias en la farmacocinética de eprosartán entre varones y mujeres.

Se ha demostrado in vitro que el eprosartán no inhibe los siguientes isoenzimas humanosdel citocromo P450: CYP1A, 2A6, 2C9/8, 2C19, 2D6, 2E y 3A.

Hidroclorotiazida

La absorción de la hidroclorotiazida es relativamente rápida después de la administraciónoral. Cuando se administra en ayunas, la semivida media de eliminación es de 5-15 horas.La hidroclorotiazida no se metaboliza y se excreta rápidamente por los riñones. Comomínimo el 61 % de una dosis oral se excreta sin modificar en 24 horas. La hidroclorotiazidaatraviesa la barrera placentaria, pero no la hematoencefálica y se excreta en la lechematerna.

Navixen plus 600 mg/12,5 mg

La administración conjunta de eprosartán e hidroclorotiazida no ejerce ningún efectoclínico significativo sobre la farmacocinética de ninguno de los dos principios activos. Labiodisponibilidad del eprosartán y la hidroclorotiazida no está influida por la ingesta dealimento, si bien la absorción se retrasa. Las concentraciones máximas plasmáticas sealcanzan al cabo de 4 horas para el eprosartán y de 3 horas para la hidroclorotiazida.

5.3 Datos preclínicos de seguridadEn estudios de hasta 3 meses de duración se investigó la toxicidad potencial de la asociación eprosartán/hidroclorotiazida después de la

administración oral a ratas y perros. No se surgieron hallazgos que pudieran excluir el uso de dosis terapéuticas en el hombre.

Desde el punto de vista toxicológico el órgano diana fue el riñón. La asociación eprosartán/hidroclorotiazida indujo modificaciones en

la función renal (incrementos en la urea sérica y creatinina sérica). Además, a dosis superiores se indujeron degeneración y

regeneración tubular en riñones en ratones y perros , probablemente debido a una alteración de la hemodinamia renal (perfusión renal

reducida como consecuencia de una hipotensión, produciendo una hipoxia tubular con degeneración de las células tubulares).

Además, la asociación indujo hiperplasia de las células yuxtaglomerulares, descensos en los parámetros de la serie roja y descenso en

el peso del corazón. Dichos efectos parecen ser debidos a la acción farmacológica de las dosis altas de eprosartán, y también se

observan con los inhibidores de la ECA. Se desconoce la relevancia de dichos hallazgos para el uso de dosis terapéuticas de la

asociación eprosartán/hidroclorotiazida en humanos.

Los resultados de estudios in vitro e in vivo con eprosartán e hidroclorotiazida, ambos por separado y en asociación, no revelaron un

potencial genotóxico relevante.

No se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad con la asociación eprosartán/hidroclorotiazida. En ratas y ratones, no se observócarcinogenicidad con la administración de hasta 600 mg o 2000 mg/kg de eprosartán al día respectivamente, durante 2 años. La amplia

experiencia en humanos con hidroclorotiazida no ha demostrado relación entre su uso y un aumento en las neoplasias.

En conejas gestantes, se ha demostrado que el eprosartán produce mortalidad materna y fetal a dosis de 10 mg/kg/día únicamente

durante las últimas fases de la gestación. La hidroclorotiazida no aumentó la toxicidad materna ni embriofetal del eprosartán. La

asociación de eprosartán/hidroclorotiazida administrada oralmente a dosis de hasta 3/1 mg/kg/día (eprosartán/hidroclorotiazida)

tampoco dio lugar a efectos tóxicos maternos ni sobre el desarrollo del feto.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesNúcleo de los comprimidos:Lactosa monohidratoCelulosa microcristalinaAlmidón pregelatinizado (de maíz)CrospovidonaEstearato de magnesioAgua purificada

Recubrimiento:Alcohol polivinílicoTalcoDióxido de titanio (E 171)Macrogol 3350Oxido de hierro amarillo (E 172)Oxido de hierro negro (E 172)

6.2 IncompatibilidadesNo procede.

6.3 Período de validez3 años

6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipienteBlíster opaco PVC/Aclar/Aluminio

Envase conteniendo: 28 comprimidos recubiertos con película

6.6 Instrucciones de uso/manipulaciónNinguna precaución especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

FERRER INTERNACIONAL, S.A.Gran Vía Carlos III, 9408028 Barcelona

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN:

66.512

9. FECHA DE AUTORIZACIÓN:

Fecha de la primera autorización: 17 de diciembre de 2004Fecha de revalidación: 1 de Noviembre de 2006.

10. FECHA DE AUTORIZACION DEL TEXTO:

Enero de 2007.

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