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NEBILOX 5 mg comprimidos, 28 COMPRIMIDOS

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

NEBILOX 5 mg comprimidos


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de Nebilox contiene 5 mg de nebivolol (en forma de nebivololhidrocloruro): 2,5 mg de SRRR-nebivolol (o d-nebivolol) y 2,5 mg de RSSS-nebivolol (ol-nebivolol).

Excipientes: lactosa monohidrato entre otros (ver sección 4.4 y 6.1).Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos.Comprimidos blancos, redondos, ranurados en forma de cruz.Los comprimidos pueden dividirse en 4 partes iguales.


4. DATOS CLINICOS

4.1. Indicaciones terapéuticasHipertensión.Tratamiento de la hipertensión esencial.

Insuficiencia cardiaca crónica.Tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica estable de leve a moderada, asociado atratamiento estándar en pacientes ancianos de 70 o más años.

4.2. Posología y forma de administración

HipertensiónAdultos:La dosis es de un comprimido (5 mg) al día, preferentemente a la misma hora del día. Loscomprimidos pueden tomarse durante las comidas.El efecto de descenso de la presión arterial es evidente después de 1-2 semanas detratamiento. En algunos casos, el efecto óptimo se alcanza solo tras 4 semanas detratamiento.

Combinación con otros agentes antihipertensivos:Los beta-bloqueantes pueden utilizarse solos o concomitantemente con otros agentesantihipertensivos. Hasta la fecha, un efecto antihipertensivo adicional se ha observado sólocombinando Nebilox 5 mg con hidroclorotiazida 12,5 - 25 mg.

Pacientes con insuficiencia renal:En pacientes con insuficiencia renal, la dosis inicial recomendada es 2,5 mg al día. Si esnecesario, la dosis puede incrementarse a 5 mg.

Pacientes con insuficiencia hepática:Los datos en pacientes con insuficiencia hepática o función hepática alterada son limitados.Por consiguiente, la administración de Nebilox en estos pacientes está contraindicada.

Ancianos:En pacientes mayores de 65 años, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg al día. Si esnecesario, la dosis puede ser incrementada a 5 mg. Sin embargo, dada la limitada experienciacon pacientes mayores de 75 años, en estos pacientes la administración se debe realizar conprecaución y se deben monitorizar de forma continuada.

Niños y adolescentes:No se han realizado estudios en niños y adolescentes. Por consiguiente no se recomienda eluso en niños y adolescentes.

Insuficiencia cardiaca crónicaEl tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica estable debe iniciarse con un aumentogradual de la dosis hasta alcanzar la dosis óptima e individual de mantenimiento.Los pacientes deben tener una insuficiencia cardiaca crónica estable sin insuficienciaaguda durante las últimas 6 semanas. Se recomienda que el médico tenga experiencia enel tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica.En pacientes en tratamiento con medicamentos cardiovasculares incluyendo diuréticosy/o digoxina y/o IECAs y/o antagonistas de la angiotensina II, la dosis de estosmedicamentos debe quedar establecida durante las 2 semanas previas al inicio deltratamiento con Nebilox.

El ajuste de la dosis inicial debe realizarse de acuerdo a la siguiente pauta a intervalossemanales o bisemanales según la tolerabilidad del paciente:1,25 mg de nebivolol, incrementado a 2,5 mg de nebivolol una vez al día, seguido de 5mg una vez al día y finalmente 10 mg una vez al día.La dosis máxima recomendada es de 10 mg de nebivolol una vez al día.

El inicio del tratamiento y cada aumento de dosis se debe realizar bajo la supervisión deun médico experimentado durante un periodo de al menos 2 horas, para asegurar que elestado clínico (especialmente con respecto a la presión sanguínea, frecuencia cardiaca,alteraciones de la conducción, signos de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca)permanece estable.La aparición de acontecimientos adversos en los pacientes puede impedir que éstosreciban la dosis máxima recomendada. Si es necesario, la dosis alcanzada también puededisminuirse paso a paso y reintroducirse cuando se estime conveniente.Durante la fase de titulación, y en caso de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca ointolerancia, se recomienda primero reducir la dosis de nebivolol, o interrumpirlainmediatamente si es necesario (en caso de hipotensión severa, empeoramiento de lainsuficiencia cardiaca con edema pulmonar agudo, shock cardiogénico, bradicardiasintomática o bloqueo auriculo-ventricular).El tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica estable con nebivolol es generalmenteun tratamiento de larga duración.No se recomienda interrumpir bruscamente el tratamiento con nebivolol, ya que estopodría llevar a un empeoramiento transitorio de la insuficiencia cardiaca. Si lainterrupción es necesaria, la dosis semanal debe disminuirse gradualmente a la mitad.Los comprimidos pueden ser tomados con las comidas.

Pacientes con insuficiencia renalNo se requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal leve a moderada, ya que la titulaciónhasta la dosis máxima tolerada se ajustará individualmente en cada paciente.No existe experiencia en pacientes con insuficiencia renal severa (creatinina sérica 250µmol/L). Por lo tanto, el uso de nebivolol en estos pacientes no está recomendado.

Pacientes con insuficiencia hepáticaLos datos en pacientes con insuficiencia hepática son limitados. Por lo tanto, el uso deNebilox en estos pacientes está contraindicado.

AncianosNo se requiere ajuste de dosis, ya que la titulación hasta la dosis máxima tolerada seajustará individualmente en cada paciente.

Niños y adolescentesNo se han realizado estudios en niños y en adolescentes. Por lo tanto, no se recomienda eluso en niños y adolescentes.

4.3. Contraindicaciones- Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.- Insuficiencia hepática o función hepática alterada.- Insuficiencia cardiaca aguda, shock cardiogénico o episodios de descompensación de lainsuficiencia cardiaca que requieran tratamiento intravenoso con inotrópicos.Además, como sucede con otros agentes beta-bloqueantes, Nebilox está contraindicado en:- Enfermedad del seno, incluyendo bloqueo seno-atrial.- Bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado (sin marcapasos).- Antecedentes de broncoespasmo y asma bronquial.- Feocromocitoma no tratado.- Acidosis metabólica.- Bradicardia (frecuencia cardiaca inferior a 60 latidos/minuto previo al inicio de laterapia).- Hipotensión (presión arterial sistólica < 90 mmHg).- Alteraciones graves de la circulación periférica.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleoVer también 4.8 Reacciones adversas.

Las siguientes advertencias y precauciones son aplicables a los antagonistas beta-adrenérgicos en general.

Anestesia:El bloqueo beta continuado reduce el riesgo de arritmias durante la inducción y laintubación. Si se interrumpe el bloqueo beta en la preparación de la cirugía, se deberádiscontinuar el antagonista beta-adrenérgico al menos 24 horas antes.Se debe tener precaución con el uso de ciertos anestésicos que causan depresión miocárdica,.El paciente puede ser protegido frente a reacciones vagales mediante administraciónintravenosa de atropina.

Cardiovascular:En general, los antagonistas beta-adrenérgicos no deben utilizarse en pacientes coninsuficiencia cardiaca congestiva (ICC) no tratada, a menos que su estado esté estabilizado.En pacientes con cardiopatía isquémica, el tratamiento con antagonistas beta-adrenérgicosdebe ser discontinuado gradualmente, p. ej. en 1-2 semanas. Si es necesario, la terapia desustitución debe iniciarse al mismo tiempo, para prevenir la exacerbación de la anginapectoris.Los antagonistas beta-adrenérgicos pueden inducir bradicardia: si el pulso desciende pordebajo de 50 - 55 latidos/minuto en reposo y/o el paciente experimenta síntomas quesugieren una bradicardia, se debe reducir la dosis.Los antagonistas beta-adrenérgicos deben emplearse con precaución:- en pacientes con alteraciones de la circulación periférica (síndrome o enfermedad deRaynaud, claudicación intermitente), ya que puede producirse un agravamiento de estasalteraciones.- en pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado, debido al efecto negativo de los beta-bloqueantes en el tiempo de conducción.- en pacientes con angina de Prinzmetal debido a vasoconstricción arterial coronaria mediadapor el receptor alfa: los antagonistas beta-adrenérgicos pueden incrementar el número y laduración de los ataques de angina.La combinación de nebivolol con antagonistas de los canales del calcio del tipo verapamilo ydiltiazem, con medicamentos antiarrítmicos de Clase I, y con medicamentosantihipertensivos de acción central, generalmente no está recomendada. Para detallesremitirse a la sección 4.5.

Metabólico/Endocrino:Nebilox no afecta los niveles de glucosa en pacientes diabéticos. De todos modos, se debetener precaución en pacientes diabéticos, ya que nebivolol puede enmascarar ciertos síntomasde hipoglucemia (taquicardia, palpitaciones).Los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden enmascarar los síntomas de taquicardia en elhipertiroidismo. Una supresión brusca de la medicación puede intensificar los síntomas.

Respiratorio:En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, los antagonistas beta-adrenérgicos deben utilizarse con precaución ya que se puede agravar la broncoconstricción.

Otros:Los pacientes con historia de psoriasis deberán tomar antagonistas beta-adrenérgicossolamente después de un estudio detallado.Los antagonistas beta-adrenérgicos pueden incrementar la sensibilidad frente a alergenos y lagravedad de las reacciones anafilácticas.El inicio del tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica con nebivolol requiere unamonitorización regular. Para la posología y modo de administración remitirse a la sección4.2. La interrupción del tratamiento no debe realizarse bruscamente a menos que estéclaramente indicado. Para mayor información remitirse a la sección 4.2.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no debentomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas:Las siguientes interacciones son aplicables a los antagonistas beta-adrenérgicos en general

Combinaciones no recomendadas:Antiarrítmicos de Clase I (quinidina, hidroquinidina, cibenzolina, flecainida, disopiramida,lidocaína, mexiletina, propafenona): puede potenciarse el efecto sobre el tiempo deconducción atrioventricular y puede aumentar el efecto inotrópico negativo (ver sección 4.4).

MINISTERIOAntagonistas de los canales del calcio del tipo verapamilo / diltiazem: influencia negativasobre la contractibilidad y la conducción atrioventricular. La administración intravenosa deverapamilo en pacientes tratados con beta-bloqueantes puede desencadenar una profundahipotensión y un bloqueo atrioventricular (ver sección 4.4).

Antihipertensivos de acción central (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa,rilmenidina): el uso concomitante de medicamentos antihipertensivos de acción centralpuede empeorar la insuficiencia cardiaca por un descenso del tono simpático a nivel central(reducción de la frecuencia cardiaca y del gasto cardíaco, vasodilatación) (ver sección 4.4).Una interrupción brusca, particularmente si es previa a la discontinuación de un beta-bloqueante, puede incrementar el riesgo de "hipertensión de rebote".

Combinaciones que deben usarse con precauciónMedicamentos antiarritmicos de Clase III (Amiodarona): puede potenciarse el efecto sobreel tiempo de conducción atrio-ventricular.

Anestésicos ­ líquidos volátiles halogenados:El uso concomitante de antagonistas beta-adrenégicos y anestésicos puede atenuar lataquicardia refleja e incrementar el riesgo de hipotensión (ver sección 4.4). Como reglageneral, evitar la interrupción repentina del tratamiento beta-bloqueante. El anestesista debeser informado cuando el paciente esté tomando Nebilox.

Insulina y fármacos antidiabéticos orales: aunque nebivolol no afecta los niveles de glucosa,el uso concomitante puede enmascarar ciertos síntomas de hipoglucemia (palpitaciones,taquicardia).

Combinaciones a tener en cuentaGlucósidos digitálicos: el uso concomitante puede incrementar el tiempo de conducciónatrio-ventricular. Los estudios clínicos con nebivolol no han mostrado ninguna evidenciaclínica de interacción. Nebivolol no modifica la cinética de la digoxina.

Antagonistas del calcio del tipo de las dihidropiridinas (amlodipino, felodipino, lacidipino,nifedipino, nicardipino, nimodipino, nitrendipino): el uso concomitante puede incrementar elriesgo de hipotensión, y no puede excluirse un aumento del riesgo de deterioro subsiguientede la función ventricular sistólica en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Antipsicóticos, antidepresivos (tricíclicos, barbitúricos y fenotiazinas): el uso concomitantepuede aumentar el efecto hipotensor de los beta-bloqueantes (efecto aditivo).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES): no afectan al efecto reductor de lapresión sanguínea del nebivolol.

Agentes simpaticomiméticos: el uso concomitante puede contrarrestar el efecto de losantagonistas beta-adrenérgicos. Los agentes beta-adrenérgicos pueden no oponerse a laacción alfa-adrenérgica de ciertos agentes simpaticomiméticos con ambos efectos tanto alfacomo beta adrenérgicos (riesgo de hipertensión, bradicardia severa y bloqueo cardiaco).

Interacciones farmacocinéticas:

Dado que la isoenzima CYP2D6 está implicada en el metabolismo del nebivolol, laadministración conjunta con sustancias que inhiben esta enzima, especialmente paroxetina,fluoxetina, tioridazina y quinidina puede llevar a aumentar los niveles plasmáticos denebivolol lo que se asocia a un riesgo aumentado de bradicardia intensa y reaccionesadversas.La administración conjunta de cimetidina incrementó los niveles plasmáticos de nebivolol,sin modificar su efecto clínico. La administración conjunta de ranitidina no afectó lafarmacocinética de nebivolol. Dado que Nebilox puede tomarse con las comidas, y losantiácidos entre comidas, ambos tratamientos pueden co-prescribirse.Combinando nebivolol con nicardipina se incrementaron ligeramente los niveles en plasmade ambos fármacos, sin modificar el efecto clínico. La administración junto con alcohol,furosemida o hidroclorotiazida no afectó la farmacocinética de nebivolol.Nebivolol no tuvo efecto sobre la farmacocinética y la farmacodinamia de la warfarina.

4.6. Embarazo y lactanciaUso en el embarazo:Nebivolol tiene efectos farmacológicos que pueden causar efectos perjudiciales durante elembarazo y/o en el feto/recién nacido. En general, los bloqueantes beta-adrenérgicos reducenla perfusión placentaria, lo cual ha sido asociado a retraso en el crecimiento, muerteintrauterina, aborto o parto prematuro. Pueden producirse efectos adversos (por ejemplohipoglucemia y bradicardia) en el feto y en el recién nacido. Si el tratamiento conbloqueantes beta-adrenérgicos es necesario, es preferible administrar un bloqueanteadrenérgico beta1-selectivo.Nebivolol no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Si eltratamiento con nebivolol se considera necesario, se debe monitorizar el flujo sanguíneouteroplacentario y el crecimiento del feto. En caso de efectos perjudiciales durante elembarazo o en el feto, se debe considerar la administración de un tratamiento alternativo. Elrecién nacido debe ser estrictamente monitorizado. Durante los 3 primeros días, sonesperables síntomas de hipoglicemia y bradicardia.

Uso durante la lactancia:Estudios en animales han demostrado que nebivolol se excreta por la leche materna. Sedesconoce si este principio activo se excreta por la lecha humana. La mayoría de beta-bloqueantes, particularmente los compuestos lipofílicos como nebivolol y sus metabolitosactivos, pasan a la leche materna en grado variable. Por lo tanto, no se recomienda lalactancia durante la administración de nebivolol.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinariaNo se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y el uso demaquinaria. Los estudios farmacodinámicos han demostrado que Nebilox 5 mg no afecta lafunción psicomotora. Cuando se conduzcan vehículos o se maneje maquinaria, los pacientesdeben tener en cuenta que ocasionalmente pueden aparecer mareos y fatiga.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas están mencionadas separadamente para la hipertensión y para lainsuficiencia cardiaca crónica dada la distinta naturaleza de ambas enfermedades.

HipertensiónLas reacciones adversas notificadas, que son en la mayoría de los casos de intensidad leve amoderado, se tabulan a continuación, clasificadas por órganos y sistemas y según sufrecuencia:

ORGANO / SISTEMA Poco frecuentes Muy rarasTrastornos psiquiátricos pesadillas, depresiónTrastornos del sistema nervioso cefalea, vértigo, síncopeTrastornos oculares visión alteradaTrastornos cardiacos bradicardia, insuficienciaTrastornos vasculares hipotensión, (aumento de)Trastornos respiratorios, torácicos y disnea broncoespasmomediastínicosTrastornos gastrointestinales estreñimiento, dispepsia, flatulencia, vómitosTrastornos de la piel y del tejido prurito, rash eritematoso edemasubcutáneo angioneurótico ,Trastornos del aparato reproductor y impotenciade la mamaTrastornos generales y alteraciones en cansancio, edemael lugar de administración

Las siguientes reacciones adversas se han observado también con algunos antagonistas beta-adrenérgicos: alucinaciones, psicosis, confusión, extremidades frías/cianóticas, fenómeno deRaynaud, sequedad de ojos y toxicidad óculo-mucocutánea de tipo practolol.

Insuficiencia cardiaca crónicaLos datos de reacciones adversas en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica se hanobtenido de un ensayo clínico controlado, en el que se incluyeron 1067 pacientes que fuerontratados con nebivolol y 1061 pacientes tratados con placebo. En este estudio, se registraronreacciones adversas que fueron consideradas, como mínimo, posiblemente relacionadas conla medicación en 449 pacientes tratados con nebivolol (42,1%) y en 334 pacientes tratadoscon placebo (31,5%). Las reacciones adversas más frecuentes con nebivolol fueronbradicardia y mareo, ambas observadas en aproximadamente el 11% de los pacientes. Lasfrecuencias correspondientes en el grupo placebo fueron aproximadamente el 2% y el 7%,respectivamente.Se registraron las siguientes incidencias de reacciones adversas (como mínimo posiblementerelacionadas con el medicamento) consideradas específicamente relevantes en el tratamientode la insuficiencia cardiaca crónica:- El empeoramiento de la insuficiencia cardiaca ocurrió en el 5,8% de los pacientestratados con nebivolol comparado con el 5,2% de los pacientes tratados con placebo.- La hipotensión postural fue descrita en un 2,1% de los pacientes tratados con nebivololcomparado con el 1,0% de los pacientes tratados con placebo.- La intolerancia al medicamento ocurrió en un 1,6% de los pacientes tratados connebivolol comparado con el 0,8% de los pacientes tratados con placebo.- El bloqueo atrioventricular de primer grado se observó en un 1,4% de los pacientestratados con nebivolol comparado con el 0,9% de los pacientes tratados con placebo.- El edema de las extremidades inferiores fue descrito en un 1,0% de los pacientes tratadoscon nebivolol comparado con un 0,2% de los pacientes tratados con placebo.

4.9. SobredosisNo hay datos disponibles acerca de la sobredosificación con Nebilox.

Síntomas:Los síntomas de sobredosificación con beta-bloqueantes son: bradicardia, hipotensión,broncoespasmo e insuficiencia cardiaca aguda.

Tratamiento:En el caso de sobredosificación o en caso de hipersensibilidad, el paciente debe mantenersebajo estricta supervisión y ser tratado en una unidad de cuidados intensivos. Los niveles deglucosa en sangre deben comprobarse. La absorción de cualquier residuo del fármaco todavíapresente en el tracto gastrointestinal debe evitarse mediante lavado gástrico, administraciónde carbón activado y un laxante. Puede requerirse respiración artificial. La bradicardia oreacciones vagales importantes deben tratarse por administración de atropina o metilatropina.La hipotensión y el shock deben tratarse con plasma/substitutos del plasma, y si es necesario,con catecolaminas. El efecto beta-bloqueante puede contrarrestarse mediante laadministración intravenosa lenta de hidrocloruro de isoprenalina, empezando con una dosisde aproximadamente 5 µg/min., o dobutamina, empezando con una dosis de 2,5 µg/min,hasta que se haya obtenido el efecto requerido. En casos refractarios, puede combinarseisoprenalina con dopamina. Si esto no produce el efecto deseado, puede considerarse laadministración intravenosa de 50 - 100 µg/kg de glucagón. Si es necesario, la inyecciónpuede repetirse pasada una hora, para continuar -si es necesario- con una perfusión i.v. deglucagón 70 µg/kg/h. En casos extremos de bradicardia resistente al tratamiento, puedeimplantarse un marcapasos.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: Agente beta-bloqueante, selectivo.Código ATC: C07AB12.Nebivolol es un racemato de dos enantiómeros, SRRR-nebivolol (o d-nebivolol) y RSSS-nebivolol (o l-nebivolol). Es un fármaco que combina dos actividades farmacológicas:- Es un antagonista competitivo y selectivo de los receptores beta: este efecto se atribuye alenantiómero SRRR (d-enantiómero)- Tiene una ligera acción vasodilatadora, debido a una interacción con la vía de L-arginina/óxido nítrico.Dosis únicas y repetidas de nebivolol reducen el ritmo cardíaco y la presión sanguínea enreposo y durante el ejercicio, tanto en individuos normotensos como en pacienteshipertensos. El efecto antihipertensivo se mantiene durante el tratamiento crónico.A dosis terapéuticas, nebivolol carece de antagonismo alfa-adrenérgico.Durante el tratamiento agudo y crónico con nebivolol en pacientes hipertensos, la resistenciavascular sistémica disminuye. A pesar de la reducción de la frecuencia cardiaca, la reduccióndel gasto cardíaco, tanto en reposo como durante el ejercicio, puede verse limitada debido aun aumento del volumen sistólico.La relevancia clínica de estas diferencias hemodinámicas, en comparación con otrosantagonistas de los receptores beta1, no está completamente establecida.En pacientes hipertensos, nebivolol aumenta la respuesta vascular a acetilcolina (ACh)mediada por óxido nítrico (NO), la cual está disminuida en pacientes con disfunciónendotelial.

MINISTERIOEn un estudio realizado de morbi-mortalidad, controlado con placebo, que incluyó a 2128pacientes de 70 años (mediana de edad de 75.2 años) afectos de insuficiencia cardiacacrónica estable, con o sin deterioro de la fracción de eyección ventricular izquierda (mediaFEVI: 36 ± 12,3%, con la siguiente distribución: FEVI menor de 35% en el 56% de lospacientes, FEVI entre 35 y 45% en el 25% de los pacientes y FEVI mayor de 45% en el 19%de los pacientes) seguidos durante una media de tiempo de 20 meses. La administración denebivolol como tratamiento añadido a la medicación estándar del paciente, prolongó deforma significativa el tiempo de aparición de muerte o de hospitalización por causascardiovasculares (objetivo principal de eficacia:), con una reducción del riesgo relativo del 14% (reducción absoluta: 4.2 %). Esta reducción del riesgo se puso de manifiesto tras 6 mesesde tratamiento y se mantuvo a lo largo del tratamiento (mediana de duración: 18 meses).Laeficacia de nebivolol se mostró independiente de la edad, el sexo, o la fracción de eyeccióndel ventrículo izquierdo de la población en estudio. El beneficio sobre la mortalidad decualquier origen no mostró significación estadística frente a placebo (reducción absoluta:2,3%). En los pacientes tratados con nebivolol se observó una reducción de la muerte súbita(4.1 % vs 6.6%, reducción relativa del 38%).

Estudios in vitro e in vivo en animales han demostrado que nebivolol no tiene actividadsimpaticomimética intrínseca.Estudios in vitro e in vivo en animales demuestran que, a dosis farmacológicas, nebivolol notiene acción estabilizadora de membrana.En voluntarios sanos, nebivolol no tiene efecto significativo sobre la capacidad máxima deejercicio ni la resistencia.

5.2. Propiedades farmacocinéticasAmbos enantiómeros de nebivolol son rápidamente absorbidos después de su administraciónoral. La absorción de nebivolol no se afecta por la comida; nebivolol se puede administrarcon o sin comida.Nebivolol se metaboliza ampliamente, en parte a hidroxi-metabolitos activos. Nebivolol semetaboliza vía hidroxilación alicíclica y aromática, N-desalquilación y glucuronidación;además, se forman glucurónidos de los hidroxi-metabolitos. El metabolismo de nebivololmediante hidroxilación aromática está supeditado al polimorfismo oxidativo genético quedepende de CYP2D6.La biodisponibilidad oral de nebivolol como promedio es del 12% en metabolizadoresrápidos y es virtualmente completa en metabolizadores lentos. En el estado de equilibrio ypara iguales niveles de dosis, el máximo de concentración plasmática para nebivololinalterado es unas 23 veces mayor en los metabolizadores lentos que en los metabolizadoresextensivos. Cuando se considera fármaco inalterado más metabolitos, la diferencia en elmáximo de concentraciones plasmáticas es de 1,3 a 1,4 veces. A causa de la variación debidaal metabolismo, la dosis de Nebilox siempre debe ajustarse de forma individual a losrequerimientos del paciente: los metabolizadores lentos pueden requerir dosis inferiores.En los metabolizadores rápidos, las semividas de eliminación de los enantiómeros denebivolol son de una media de 10 horas. En metabolizadores lentos, son de 3 a 5 veces máslargas. En los metabolizadores rápidos, los niveles plasmáticos del enantiómero RSSS sonligeramente superiores a los del enantiómero SRRR. En los metabolizadores lentos, estadiferencia es mayor.En los metabolizadores rápidos las semividas de eliminación de los hidroximetabolitos deambos enantiómeros son de una media de 24 horas, y unas dos veces más en losmetabolizadores lentos.Los niveles plasmáticos en estado de equilibrio en la mayoría de los individuos(metabolizadores rápidos) se alcanzan en 24 horas para nebivolol y en pocos días para loshidroxi-metabolitos.Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis entre 1 y 30 mg. Lafarmacocinética de nebivolol no se afecta por la edad.En plasma, ambos enantiómeros de nebivolol están predominantemente ligados a albúmina.La unión a proteínas plasmáticas de SRRR-nebivolol es del 98,1%, y del 97,9% para elRSSS-nebivolol.Una semana después de la administración, el 38% de la dosis es excretada en la orina y el48% en las heces. La excreción urinaria de nebivolol no modificado es de menos del 0,5% dela dosis.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridadLos datos preclínicos obtenidos de estudios convencionales de genotoxicidad ycarcinogénesis potencial, no muestran un riesgo especial para los humanos.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1. Lista de excipientesPolisorbato 80, hipromelosa, lactosa monohidrato, almidón de maíz, croscarmelosa de sodio,celulosa microcristalina, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio.

6.2. IncompatibilidadesNo aplicable.

6.3. Período de validez3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservaciónEste medicamento no necesita condiciones especiales de almacenamiento.

6.5. Naturaleza y contenido del recipienteLos comprimidos se presentan en envase blister (blister PVC/aluminio).Formatos de 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90, 100, 500 comprimidos.

Puede ser que no todos los formatos estén comercializados

6.6. Instrucciones de uso / manipulaciónNingún requisito especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG, S.A.1, Avenue de la GareL -1611, Luxemburgo


8. NUMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

65.100

9. FECHA DE PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACION DE LAAUTORIZACION

Fecha de la primera autorización: 12 de diciembre de 2002Fecha de la última renovación: 18 de octubre de 200510. FECHA DE REVISION DEL TEXTO

Julio de 2006

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