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NEBIVOLOL SPECIFAR 5 mg comprimidos , 28 comprimidos

SPECIFAR S.A.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Nebivolol Specifar 5 mg comprimidos EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 5 mg de nebivolol equivalente a 5,45 mg de nebivolol clorhidrato.Excipiente: 85,96 mg de lactosa monohidrato/ comprimido.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.

Comprimidos blancos, redondos, biconvexos, con ranura en forma de cruz por una cara y undiámetro de 9 mm aproximadamente.Nebivolol Specifar 5 mg comprimidos EFG puede dividirse en cuatro partes iguales .


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

HipertensiónTratamiento de la hipertensión esencial.

Insuficiencia cardiaca crónica (CHF)Tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica estable de leve a moderada, asociado atratamiento estándar en pacientes ancianos de 70 o más años.

4.2 Posología y forma de administración

Método de administraciónEl comprimido o sus fracciones deberán tragarse con suficiente cantidad de líquido (p.ej. un vasode agua). El comprimido puede tomarse con o sin alimentos.

HipertensiónAdultos:La dosis es de un comprimido (5 mg) al día, preferentemente a la misma hora del día.El efecto de descenso de la presión arterial es evidente después de 1-2 semanas de tratamiento. Enalgunos casos, el efecto óptimo se alcanza sólo tras 4 semanas de tratamiento.

Combinación con otros agentes antihipertensivos:

Los beta-bloqueantes pueden utilizarse solos o concomitantemente con otros agentesantihipertensivos. Hasta la fecha, un efecto antihipertensivo adicional se ha observado sólocombinando Nebivolol Specifar 5 mg comprimidos EFG con hidroclorotiazida 12,5 - 25 mg.

Pacientes con insuficiencia renal:En pacientes con insuficiencia renal, la dosis inicial recomendada es 2,5 mg al día. Si esnecesario, la dosis puede incrementarse a 5 mg.

Pacientes con insuficiencia hepática:Los datos en pacientes con insuficiencia hepática o función hepática alterada son limitados. Porconsiguiente, la administración de Nebivolol Specifar 5 mg comprimidos EFG en estos pacientesestá contraindicada.

Ancianos:En pacientes mayores de 65 años, la dosis inicial recomendada es de 2,5 mg al día. Si esnecesario, la dosis puede ser incrementada a 5 mg. Sin embargo, dada la limitada experiencia conpacientes mayores de 75 años, en estos pacientes la administración se debe realizar conprecaución y se deben monitorizar de forma continuada.

Niños y adolescentes:No se recomienda el uso de nevibolol en niños y adolescentes menores de 18 años debido a laausencia de datos de seguridad y eficacia.

Insuficiencia cardiaca crónica(ICC)El tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica estable debe iniciarse con un aumentogradual de la dosis hasta alcanzar la dosis óptima e individual de mantenimiento.

Los pacientes deben tener una insuficiencia cardiaca crónica estable sin insuficiencia agudadurante las últimas 6 semanas. Se recomienda que el médico tenga experiencia en eltratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica.

En pacientes en tratamiento con medicamentos cardiovasculares incluyendo diuréticos y/odigoxina y/o IECAs y/o antagonistas de la angiotensina II, la dosis de estos medicamentosdebe quedar estabilizada durante las 2 semanas previas al inicio del tratamiento con NebivololSpecifar 5 mg comprimidos EFG.

El ajuste de la dosis inicial debe realizarse de acuerdo a la siguiente pauta a intervalossemanales o bisemanales según la tolerabilidad del paciente: 1,25 mg de nebivolol,incrementado a 2,5 mg de nebivolol una vez al día, seguido de 5 mg una vez al día yfinalmente 10 mg una vez al día. La dosis máxima recomendada es de 10 mg de nebivolol unavez al día.

El inicio del tratamiento y cada aumento de dosis se debe realizar bajo la supervisión de unmédico experimentado durante un periodo de al menos 2 horas, para asegurar que el estadoclínico (especialmente con respecto a la presión sanguínea, frecuencia cardiaca, alteracionesde la conducción, signos de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca) permanece estable.

La aparición de acontecimientos adversos en los pacientes puede impedir que éstos reciban ladosis máxima recomendada. Si es necesario, la dosis alcanzada también puede disminuirsepaso a paso y reintroducirse cuando se estime conveniente.

Durante la fase de titulación, y en caso de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca ointolerancia, se recomienda primero reducir la dosis de nebivolol, o interrumpirlainmediatamente si es necesario (en caso de hipotensión severa, empeoramiento de lainsuficiencia cardiaca con edema pulmonar agudo, shock cardiogénico, bradicardiasintomática o bloqueo auriculo-ventricular).

El tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica estable con nebivolol es generalmente untratamiento de larga duración.

No se recomienda interrumpir bruscamente el tratamiento con nebivolol, ya que esto podríallevar a un empeoramiento transitorio de la insuficiencia cardiaca. Si la interrupción esnecesaria, la dosis semanal debe disminuirse gradualmente por mitades, semanalmente.

Pacientes con insuficiencia renalNo se requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal leve a moderada, ya que la titulaciónhasta la dosis máxima tolerada se ajustará individualmente en cada paciente. No existeexperiencia en pacientes con insuficiencia renal severa (creatinina sérica 250 µmol/L). Porlo tanto, el uso de nebivolol en estos pacientes no está recomendado.

Pacientes con insuficiencia hepáticaLos datos en pacientes con insuficiencia hepática son limitados. Por lo tanto, el uso deNebivolol Specifar 5 mg comprimidos EFG en estos pacientes está contraindicado.

AncianosNo se requiere ajuste de dosis, ya que la titulación hasta la dosis máxima tolerada se ajustaráindividualmente en cada paciente.

Niños y adolescentesNo se recomienda el uso de nevibolol en niños y adolescentes menores de 18 años debido a laausencia de datos de seguridad y eficacia.

4.3. Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.- Insuficiencia hepática o función hepática alterada.- Insuficiencia cardiaca aguda, shock cardiogénico o episodios de descompensación querequieran tratamiento inotrópico i.v.- Enfermedad del seno, incluyendo bloqueo seno-atrial.- Bloqueo cardíaco de segundo y tercer grado (sin marcapasos).- Asma bronquial grave o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave.- Feocromocitoma no tratado.- Acidosis metabólica.- Bradicardia (frecuencia cardiaca inferior a 60 latidos/minuto antes de comenzar la terapia).- Hipotensión (presión arterial sistólica < 90 mmHg).- Alteraciones graves de la circulación periférica.- Combinaciones con floctafenina y sultoprida (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Ver también sección 4.8.

Las siguientes advertencias y precauciones son aplicables a los antagonistas beta-adrenérgicos engeneral.

Anestesia:El bloqueo beta continuado reduce el riesgo de arritmias durante la inducción y la intubación. Sise interrumpe el bloqueo beta en la preparación de la cirugía, se deberá discontinuar el antagonistabeta-adrenérgico al menos 24 horas antes.

Se debe tener precaución con el uso de ciertos anestésicos que causan depresión miocárdica,.Elpaciente puede protegerse frente a reacciones vagales mediante administración intravenosa deatropina.

Cardiovascular:En general, los antagonistas beta-adrenérgicos no deben utilizarse en pacientes con insuficienciacardiaca congestiva (ICC) no tratada, a menos que su estado esté estabilizado.

En pacientes con cardiopatía coronaria, el tratamiento con antagonistas beta-adrenérgicos debediscontinuarse gradualmente, p. ej. en 1-2 semanas. Si es necesario, la terapia de sustitución debeiniciarse al mismo tiempo, para prevenir la exacerbación de la angina pectoris.

Los antagonistas beta-adrenérgicos pueden inducir bradicardia: si el pulso desciende por debajode 50 - 55 latidos/minuto en reposo y/o el paciente experimenta síntomas que sugieren unabradicardia, se debe reducir la dosis.Los antagonistas beta-adrenérgicos deben emplearse con precaución:

· en pacientes con alteraciones de la circulación periférica (síndrome o enfermedad deRaynaud, claudicación intermitente), ya que puede producirse un agravamiento de estasalteraciones;· en pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado, debido al efecto negativo de los beta-bloqueantes sobre el tiempo de conducción;· en pacientes con angina de Prinzmetal debido a vasoconstricción arterial coronaria mediadapor el receptor alfa: los antagonistas beta-adrenérgicos pueden incrementar el número y laduración de los ataques de angina.

La combinación de nebivolol con antagonistas de los canales del calcio del tipo verapamilo ydiltiazem, con medicamentos antiarrítmicos de Clase I, y con medicamentos antihipertensivos deacción central, generalmente no está recomendada. Para más detalles remitirse a la sección 4.5.

Metabólico/Endocrino:Nebivolol no afecta los niveles de glucosa en pacientes diabéticos. De todos modos, se debe tenerprecaución en pacientes diabéticos, ya que nebivolol puede enmascarar ciertos síntomas dehipoglucemia (taquicardia, palpitaciones).

Los bloqueantes beta-adrenérgicos pueden enmascarar los síntomas de taquicardia en elhipertiroidismo. Una supresión brusca puede intensificar los síntomas.

Respiratorio:

MINISTERIOEn pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, los antagonistas beta-adrenérgicosdeben utilizarse con precaución ya que se puede agravar la broncoconstricción.

Otros:Los pacientes con historia de psoriasis deberán tomar antagonistas beta-adrenérgicos solamentedespués de un estudio detallado.Los antagonistas beta-adrenérgicos pueden incrementar la sensibilidad frente a alergenos y lagravedad de las reacciones anafilácticas.Los medicamentos betabloqueantes pueden disminuir la lagrimación.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomareste medicamento.

El inicio del tratamiento de la insuficiencia cardiaca crónica con nebivolol requiere unamonitorización regular. Para la posología y modo de administración remitirse a la sección 4.2. Lainterrupción del tratamiento no debe realizarse bruscamente a menos que esté claramenteindicado. Para mayor información remitirse a la sección 4.2.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas:

Combinaciones contraindicadas:Floctafenina (AINE): los betabloqueantes pueden impedir las reacciones cardiovasculares decompensación asociadas a la hipotensión o al shock que pueden inducirse por floctafenina.Sultoprida (antipsicótico): Nebivolol no debe administrase de forma concomitante con sultopridaya que existe un mayor riesgo de arritmia ventricular.

Combinaciones no recomendadas:Antiarrítmicos de Clase I (quinidina, hidroquinidina, cibenzolina, flecainida, disopiramida,lidocaína, mexiletina, propafenona): puede potenciarse el efecto sobre el tiempo de conducciónatrioventricular y puede aumentar el efecto inotrópico negativo (ver sección 4.4).

Antagonistas de los canales del calcio del tipo verapamilo / diltiazem: influencia negativa sobre lacontractibilidad y la conducción atrioventricular. La administración intravenosa de verapamilo enpacientes tratados con beta-bloqueantes puede desencadenar una profunda hipotensión y unbloqueo atrioventricular (ver sección 4.4).

Antihipertensivos de acción central (clonidina, guanfacina, moxonidina, metildopa, rilmenidina):el uso concomitante de medicamentos antihipertensivos de acción central puede empeorar lainsuficiencia cardiaca por un descenso del tono simpático a nivel central (reducción de lafrecuencia cardiaca y del gasto cardíaco, vasodilatación) (ver sección 4.4). Una interrupciónbrusca, particularmente si es previa a la discontinuación de un beta-bloqueante, puede incrementarel riesgo de "hipertensión de rebote".

Combinaciones que deben usarse con precauciónMedicamentos antiarritmicos de Clase III (Amiodarona): puede potenciarse el efecto sobre eltiempo de conducción atrio-ventricular.

Anestésicos - líquidos volátiles halogenados:El uso concomitante de antagonistas beta-adrenégicos y anestésicos puede atenuar la taquicardiarefleja e incrementar el riesgo de hipotensión (ver sección 4.4). Como regla general, evitar lainterrupción repentina del tratamiento beta-bloqueante. El anestesista debe ser informado cuandoel paciente esté tomando Nebivolol Specifar 5 mg comprimidos EFG.

Insulina y fármacos antidiabéticos orales: aunque nebivolol no afecta los niveles de glucosa, eluso concomitante puede enmascarar ciertos síntomas de hipoglucemia (palpitaciones,taquicardia).

Baclofen (agente antiespástico), amifostina (adyuvante antineoplásico): El uso concomitante conantihipertensivos es probable que aumente el descenso de la tensión arterial, por lo que la dosis deantihipertensivo deberá ajustarse convenientemente.

Mefloquina (medicamento antimalárico): en teoría, la coadministración con agentes bloqueantes-adrenérgicos podría contribuir a una prolongación del intervalo QTc.

Combinaciones a tener en cuentaGlucósidos digitálicos: el uso concomitante puede incrementar el tiempo de conducción atrio-ventricular. Los estudios clínicos con nebivolol no han mostrado ninguna evidencia clínica deinteracción. Nebivolol no modifica la cinética de la digoxina.

Antagonistas del calcio del tipo de las dihidropiridinas (amlodipino, felodipino, lacidipino,nifedipino, nicardipino, nimodipino, nitrendipino): el uso concomitante puede incrementar elriesgo de hipotensión, y no puede excluirse un aumento del riesgo de deterioro subsiguiente de lafunción ventricular sistólica en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Antipsicóticos, antidepresivos (tricíclicos, barbitúricos y fenotiazinas, nitratos orgánicos) al igualque el uso de otros antihipertensivos: el uso concomitante puede aumentar el efecto hipotensor delos beta-bloqueantes (efecto aditivo).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES): no afectan al efecto reductor de lapresión sanguínea del nebivolol. Cabe señalar que pueden utilizarse de forma segura pequeñasdosis antitrombóticas diarias de ácido acetilsalicílico (50 ó 100 mg) con Nebivolol Specifar 5 mgcomprimidos EFG.

Agentes simpaticomiméticos: el uso concomitante puede contrarrestar el efecto de los antagonistasbeta-adrenérgicos. Los agentes beta-adrenérgicos pueden no oponerse a la acción alfa-adrenérgicade ciertos agentes simpaticomiméticos con ambos efectos tanto alfa como beta adrenérgicos(riesgo de hipertensión, bradicardia severa y bloqueo cardiaco).

Interacciones farmacocinéticas:

Dado que la isoenzima CYP2D6 está implicada en el metabolismo del nebivolol, laadministración conjunta con sustancias que inhiben esta enzima, especialmente paroxetina,fluoxetina, tioridazina, quinidina, terbinafina, bupropión, cloroquina y levomepromazina puededar lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de nebivolol lo que se asocia a un mayor riesgode bradicardia intensa y reacciones adversas.

La administración conjunta de cimetidina incrementó los niveles plasmáticos de nebivolol, sinmodificar su efecto clínico. La administración conjunta de ranitidina no afectó la farmacocinéticade nebivolol. Dado que Nebivolol Specifar 5 mg comprimidos EFG puede tomarse con lascomidas, y los antiácidos entre comidas, ambos tratamientos pueden co-prescribirse.Combinando nebivolol con nicardipina se incrementaron ligeramente los niveles en plasma deambos fármacos, sin modificar el efecto clínico. La administración junto con alcohol, furosemidao hidroclorotiazida no afectó la farmacocinética de nebivolol. Nebivolol no tuvo efecto sobre lafarmacocinética y la farmacodinamia de la warfarina.

4.6. Embarazo y lactancia

Uso en el embarazo:Nebivolol tiene efectos farmacológicos que pueden causar efectos perjudiciales durante elembarazo y/o en el feto/recién nacido. En general, los bloqueantes beta-adrenérgicos reducen laperfusión placentaria, lo cual se ha asociado a retraso en el crecimiento, muerte intrauterina,aborto o parto prematuro. Pueden producirse efectos adversos (por ejemplo hipoglucemia ybradicardia) en el feto y en el recién nacido. Si el tratamiento con bloqueantes de los beta-adrenoceptores es necesario, es preferible administrar un bloqueante adrenérgico beta1-selectivo.

Nebivolol no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Si eltratamiento con nebivolol se considera necesario, se debe monitorizar el flujo sanguíneouteroplacentario y el crecimiento del feto. En caso de efectos perjudiciales durante el embarazo oen el feto, se debe considerar la administración de un tratamiento alternativo. El recién nacidodebe ser estrictamente monitorizado. Durante los 3 primeros días, son esperables síntomas dehipoglicemia y bradicardia.

Uso durante la lactancia:Estudios en animales han demostrado que nebivolol se excreta por la leche materna. Se desconocesi este principio activo se excreta por la lecha humana. La mayoría de beta-bloqueantes,particularmente los compuestos lipofílicos como nebivolol y sus metabolitos activos, pasan a laleche materna en grado variable. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia durante laadministración de nebivolol.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y el uso de maquinaria.Los estudios farmacodinámicos han demostrado que nebivolol no afecta la función psicomotora.Algunos pacientes pueden experimentar efectos adversos (ver sección 4.8) que se debenprincipalmente a la reducción de la tensión arterial, como mareos o desmayos. Cuando éstosaparecen, debe evitarse el conducir o realizar otras actividades que requieran alerta. Es másprobable que aparezcan estos efectos tras comenzar el tratamiento o tras aumentos de dosis.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas están mencionadas separadamente para la hipertensión y para lainsuficiencia cardiaca crónica dadas las diferencias en la naturaleza de la enfermedad.

HipertensiónLas reacciones adversas notificadas, se tabulan a continuación, clasificadas por órganos ysistemas y según su frecuencia:

ORGANO / Frecuentes Poco frecuentes Muy rarasSISTEMA ( 1/100 a < 1/10) ( 1/1.000 a 1/100) ( 1/10.000)Trastornos pesadillas, depresiónpsiquiátricosTrastornos del sistema cefalea, vértigo,nervioso parestesiaTrastornos oculares visión alterada

Trastornos cardiacos bradicardia, insuficienciaTrastornos vasculares hipotensión, (aumentoTrastornos disnea broncoespasmorespiratorios, torácicosy mediastínicosTrastornos estreñimiento, dispepsia, flatulencia,gastrointestinales náuseas, diarrea vómitosTrastornos de la piel y prurito, rash eritematoso edema angioneurótico ,del tejido subcutáneo agravamiento de laTrastornos del aparato impotenciareproductor y de lamamaTrastornos generales y cansancio, edemaalteraciones en el lugarde administración

Las siguientes reacciones adversas se han observado también con algunos antagonistas beta-adrenérgicos: alucinaciones, psicosis, confusión, extremidades frías/cianóticas, fenómeno deRaynaud, sequedad de ojos y toxicidad óculo-mucocutánea de tipo practolol.

Los beta-bloqueantes pueden producir disminución de la lagrimación.

Insuficiencia cardiaca crónicaLos datos de reacciones adversas en pacientes con ICC se han obtenido de un ensayo clínicocontrolado con placebo, en el que se incluyeron 1067 pacientes que fueron tratados con nebivololy 1061 pacientes tratados con placebo. En este estudio, se registraron reacciones adversas quefueron consideradas, como mínimo, posiblemente relacionadas con la medicación en 449pacientes tratados con nebivolol (42,1%) y en 334 pacientes tratados con placebo (31,5%). Lasreacciones adversas más frecuentes con nebivolol fueron bradicardia y mareo, ambas observadasen aproximadamente el 11% de los pacientes. Las frecuencias correspondientes en el grupoplacebo fueron aproximadamente el 2% y el 7%, respectivamente.

Se registraron las siguientes incidencias de reacciones adversas (como mínimo posiblementerelacionadas con el medicamento) consideradas específicamente relevantes en el tratamiento de lainsuficiencia cardiaca crónica:

MINISTERIO- El empeoramiento de la insuficiencia cardiaca ocurrió en el 5,8% de los pacientes tratados connebivolol comparado con el 5,2% de los pacientes tratados con placebo.- La hipotensión postural fue descrita en un 2,1% de los pacientes tratados con nebivololcomparado con el 1,0% de los pacientes tratados con placebo.- La intolerancia al medicamento ocurrió en un 1,6% de los pacientes tratados con nebivololcomparado con el 0,8% de los pacientes tratados con placebo.- El bloqueo atrioventricular de primer grado se observó en un 1,4% de los pacientes tratadoscon nebivolol comparado con el 0,9% de los pacientes tratados con placebo.- El edema de las extremidades inferiores fue descrito en un 1,0% de los pacientes tratados connebivolol comparado con un 0,2% de los pacientes tratados con placebo.

4.9. Sobredosis

No hay datos disponibles acerca de la sobredosificación con nebivolol.

SíntomasLos síntomas de sobredosificación con beta-bloqueantes son: bradicardia, hipotensión,broncoespasmo e insuficiencia cardiaca aguda.

Tratamiento:En el caso de sobredosificación o en caso de hipersensibilidad, el paciente debe mantenerse bajoestricta supervisión y ser tratado en una unidad de cuidados intensivos. Los niveles de glucosa ensangre deben comprobarse. La absorción de cualquier residuo del fármaco todavía presente en eltracto gastrointestinal debe evitarse mediante lavado gástrico, administración de carbón activado yun laxante. Puede requerirse respiración artificial. La bradicardia o reacciones vagales importantesdeben tratarse por administración de atropina o metilatropina. La hipotensión y el shock debentratarse con plasma/sustitutos del plasma, y si es necesario, con catecolaminas. El efecto beta-bloqueante puede contrarrestarse mediante la administración intravenosa lenta de hidrocloruro deisoprenalina, empezando con una dosis de aproximadamente 5 µg/min., o dobutamina,empezando con una dosis de 2,5 µg/min, hasta que se haya obtenido el efecto requerido. En casosrefractarios, puede combinarse isoprenalina con dopamina. Si esto no produce el efecto deseado,puede considerarse la administración intravenosa de 50 - 100 µg/kg de glucagón. Si es necesario,la inyección puede repetirse pasada una hora, para continuar -si es necesario- con una perfusióni.v. de glucagón 70 µg/kg/h. En casos extremos de bradicardia resistente al tratamiento, puedeimplantarse un marcapasos.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente beta-bloqueante, selectivo.

Código ATC: C07AB12.

Nebivolol es un racemato de dos enantiómeros, SRRR-nebivolol (o d-nebivolol) y RSSS-nebivolol (o l-nebivolol). Es un fármaco que combina dos actividades farmacológicas:

· Es un antagonista competitivo y selectivo de los receptores beta: este efecto se atribuye alenantiómero SRRR (d-enantiómero)

MINISTERIO· Tiene una ligera acción vasodilatadora, debido a una interacción con la vía de L-arginina/óxido nítrico.

Dosis únicas y repetidas de nebivolol reducen el ritmo cardíaco y la presión sanguínea en reposo ydurante el ejercicio, tanto en individuos normotensos como en pacientes hipertensos. El efectoantihipertensivo se mantiene durante el tratamiento crónico.

A dosis terapéuticas, nebivolol carece de antagonismo alfa-adrenérgico.

Durante el tratamiento agudo y crónico con nebivolol en pacientes hipertensos, la resistenciavascular sistémica disminuye. A pesar de la reducción de la frecuencia cardiaca, la reducción delgasto cardíaco, tanto en reposo como durante el ejercicio, puede verse limitada debido a unaumento del volumen sistólico. La relevancia clínica de estas diferencias hemodinámicas, encomparación con otros antagonistas de los receptores beta1, no está completamente establecida.

En pacientes hipertensos, nebivolol aumenta la respuesta vascular a acetilcolina (ACh) mediadapor óxido nítrico (NO), la cual está disminuida en pacientes con disfunción endotelial.

En un estudio realizado de morbi-mortalidad, controlado con placebo, que incluyó a 2128pacientes de 70 años (mediana de edad de 75.2 años) afectos de insuficiencia cardiaca crónicaestable, con o sin deterioro de la fracción de eyección ventricular izquierda (media FEVI: 36 ±12,3%, con la siguiente distribución: FEVI menor de 35% en el 56% de los pacientes, FEVI entre35 y 45% en el 25% de los pacientes y FEVI mayor de 45% en el 19% de los pacientes) seguidosdurante una media de tiempo de 20 meses. La administración de nebivolol como tratamientoañadido a la medicación estándar del paciente, prolongó de forma significativa el tiempo deaparición de muerte o de hospitalización por causas cardiovasculares (objetivo principal deeficacia:), con una reducción del riesgo relativo del 14 % (reducción absoluta: 4.2 %). Estareducción del riesgo se puso de manifiesto tras 6 meses de tratamiento y se mantuvo a lo largo deltratamiento (mediana de duración: 18 meses).La eficacia de nebivolol se mostró independiente dela edad, el sexo, o la fracción de eyección del ventrículo izquierdo de la población en estudio. Elbeneficio sobre la mortalidad de cualquier origen no mostró significación estadística frente aplacebo (reducción absoluta: 2,3%).

En los pacientes tratados con nebivolol se observó una reducción de la muerte súbita (4.1 % vs6.6%, reducción relativa del 38%).

Estudios in vitro e in vivo en animales han demostrado que nebivolol no tiene actividadsimpaticomimética intrínseca.

Estudios in vitro e in vivo en animales demuestran que, a dosis farmacológicas, nebivolol no tieneacción estabilizadora de membrana.

En voluntarios sanos, nebivolol no tiene efecto significativo sobre la capacidad máxima deejercicio ni la resistencia.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Nebivolol es un beta bloqueante cardioselectivo lipofílico sin propiedades ISA o estabilizadorasde la membrana (l-enantiómero). También tiene efecto vasodilatador mediado por óxido nítrico(d-enantiómero).

MINISTERIOAbsorciónAmbos enantiómeros de nebivolol son rápidamente absorbidos después de su administración oral.La absorción de nebivolol no se afecta por la comida; nebivolol se puede administrar con o sincomida.

MetabolismoNebivolol se metaboliza ampliamente, en parte a hidroxi-metabolitos activos. Nebivolol semetaboliza vía hidroxilación alicíclica y aromática, N-desalquilación y glucuronidación; además,se forman glucurónidos de los hidroxi-metabolitos. El metabolismo de nebivolol mediantehidroxilación aromática está supeditado al polimorfismo oxidativo genético que depende deCYP2D6. La biodisponibilidad oral de nebivolol como promedio es del 12% en metabolizadoresrápidos y es virtualmente completa en metabolizadores lentos. En el estado de equilibrio y paraiguales niveles de dosis, el máximo de concentración plasmática para nebivolol inalterado es unas23 veces mayor en los metabolizadores lentos que en los metabolizadores extensivos. Cuando seconsidera fármaco inalterado más metabolitos, la diferencia en el máximo de concentracionesplasmáticas es de 1,3 a 1,4 veces. A causa de la variación debida al metabolismo, la dosis deNebivolol Specifar 5 mg comprimidos EFG siempre debe ajustarse de forma individual a losrequerimientos del paciente: los metabolizadores lentos pueden requerir dosis inferiores.

Además, deberá ajustarse la dosis en pacientes de más de 65 años, pacientes con insuficienciarenal y pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2).

En los metabolizadores rápidos, las semividas de eliminación de los enantiómeros de nebivololson de una media de 10 horas. En metabolizadores lentos, son de 3 a 5 veces más largas. En losmetabolizadores rápidos, los niveles plasmáticos del enantiómero RSSS son ligeramentesuperiores a los del enantiómero SRRR. En los metabolizadores lentos, esta diferencia es mayor.En los metabolizadores rápidos las semividas de eliminación de los hidroximetabolitos de ambosenantiómeros son de una media de 24 horas, y unas dos veces más en los metabolizadores lentos.

Los niveles plasmáticos en estado de equilibrio en la mayoría de los individuos (metabolizadoresrápidos) se alcanzan en 24 horas para nebivolol y en pocos días para los hidroxi-metabolitos.

Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis entre 1 y 30 mg. Lafarmacocinética de nebivolol no se afecta por la edad.

DistribuciónEn plasma, ambos enantiómeros de nebivolol están predominantemente ligados a albúmina.

La unión a proteínas plasmáticas de SRRR-nebivolol es del 98,1%, y del 97,9% para el RSSS-nebivolol.

El volumen de distribución está entre 10,1 y 39,4 l/kg.

ExcreciónUna semana después de la administración, el 38% de la dosis es excretada en la orina y el 48% enlas heces. La excreción urinaria de nebivolol no modificado es de menos del 0,5% de la dosis.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos obtenidos de estudios convencionales de genotoxicidad y carcinogénesispotencial, no muestran un riesgo especial para los humanos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Lactosa monohidratoCrospovidona tipo APoloxámero188Povidona K 30Celulosa microcristalinaEstearato magnésico

6.2. Incompatibilidades

No aplicable.

6.3. Período de validez

20 meses.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos se presentan en envase blister PVC/PE/PVDC/Aluminio de 7 y 10.Formatos de 28 comprimidos.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Specifar S.A.1, 28 Octovriou str., Ag. Varvara12351 AtenasGreciaTel.: +30 210 5401500Fax: +30 210 5401600Correo electrónico: info@specifar.gr


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

MINISTERIONoviembre de 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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