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NERVOL 125 mg comprimidos, 7 COMPRIMIDOS

GUIDOTTI, S.P.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NERVOL 125 mg comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido contiene 125 mg de brivudina.Para los excipientes, ver punto 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.Comprimidos de color blanco o prácticamente blanco, de caras planas y bordes biselados.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento precoz del herpes zoster agudo en adultos inmunocompetentes.

4.2. Posología y forma de administración

En adultos, un comprimido de NERVOL una vez al día durante 7 días.

El tratamiento debe iniciarse lo antes posible, preferentemente dentro de las 72 horas siguientes ala aparición de las primeras manifestaciones cutáneas (generalmente inicio del rash) ó 48 horasdesde la aparición de la primera vesícula. Los comprimidos deben tomarse todos los días a lamisma hora aproximadamente. Si los síntomas persisten o empeoran durante los 7 días detratamiento, se debe aconsejar al paciente que consulte a su médico. El medicamento estáindicado para tratamientos a corto plazo.

Este tratamiento reduce además el riesgo de desarrollo de neuralgia postherpética en pacientes demás de 50 años de edad, con la posología aconsejada arriba indicada (un comprimido deNERVOL una vez al día durante 7 días).

Después de un primer ciclo de tratamiento (7 días) no debe seguirse un segundo ciclo.

Pacientes ancianosNo es necesario un ajuste de la dosis en pacientes de más de 65 años de edad.

Pacientes con insuficiencia renal o hepáticaNo se observan cambios significativos en la exposición sistémica a brivudina como consecuenciade una insuficiencia hepática o renal; por lo tanto, no se requiere un ajuste de la dosis en pacientescon insuficiencia renal moderada a grave así como en pacientes con insuficiencia hepáticamoderada a grave (Ver punto 5.2)

4.3. Contraindicaciones

NERVOL no debe administrarse en caso de hipersensibilidad al principio activo o a alguno de losexcipientes.

Pacientes en quimioterapia antineoplásicaEl uso de NERVOL está contraindicado en pacientes sometidos a quimioterapia antineoplásica,especialmente si están tratados con 5-fluorouracilo (5-FU) incluyendo también sus preparacionestópicas, sus profármacos (por ejemplo capecitabina, floxuridina, tegafur) y combinación defármacos que contengan estos principios activos u otras 5-fluoropirimidinas (Ver punto 4.4. y4.5).

Pacientes inmunodeficientesEstá contraindicado el empleo de NERVOL en pacientes inmunodeficientes, como por ejemplolos que reciben quimioterapia antineoplásica, tratamiento inmunosupresor o terapia conflucitosina en micosis sistémicas graves.

NiñosNo está indicado el uso de NERVOL en este grupo de edad dado que la seguridad y la eficacia deNERVOL en niños no ha sido probada suficientemente.

Embarazo y lactanciaNERVOL está contraindicado durante el embarazo y en madres lactantes (Ver punto 4.6).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

NERVOL y 5-fluorouracilo, incluyendo también sus preparaciones tópicas o susprofármacos (por ejemplo capecitabina, floxuridina, tegafur) o combinación de fármacosque contengan estos principios activos y otras 5-fluoropirimidinas (por ejemplo flucitosina)no deben administrarse concomitantemente, siendo necesario respetar un intervalo mínimode 4 semanas antes de iniciar un tratamiento con fármacos 5-fluoropirimidínicos.Como precaución adicional debe monitorizarse la actividad de la enzima DPD (enzimadihidropirimidina dehidrogenasa) antes de iniciar cualquier tratamiento con 5-fluoropirimidinas en pacientes que hayan sido tratados recientemente con NERVOL.

NERVOL no debe administrarse si las manifestaciones cutáneas están ya totalmentedesarrolladas.NERVOL debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades hepáticasproliferativas tal como la hepatitis.Al contener lactosa entre sus excipientes, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deinsuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) oproblemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Uso concomitante contraindicado con 5-fluorouracilo (incluyendo también sus preparacionestópicas y profármacos, tales como capecitabina, floxuridina, tegafur) u otras 5-fluoropirimidinastales como flucitosina.Esta interacción, que provoca un aumento de la toxicidad de las fluoropirimidinas, espotencialmente fatal.

Brivudina, a través de su principal metabolito bromovinil uracilo (BVU), ejerce una inhibiciónirreversible de la dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD), una enzima que regula el metabolismotanto de los nucleósidos naturales (p. e. timidina) como de medicamentos tipo pirimidina tal como5-fluorouracilo (5-FU). Como consecuencia de la inhibición enzimática, se produce una sobre-exposición y un aumento de la toxicidad del 5-FU.La evidencia clínica muestra que, en adultos sanos que están siguiendo un tratamiento conNERVOL (125 mg una vez al día durante 7 días), se consigue una recuperación funcionalcompleta de la actividad de la enzima DPD a los 18 días de la última dosis.

NERVOL y 5-fluorouracilo u otras 5-fluoropirimidinas tales como capecitabina, floxuridina ytegafur (o combinación de fármacos que contengan estos principios activos) o flucitosina nodeben ser administrados concomitantemente, y debe respetarse un periodo mínimo de 4 semanasantes de iniciar el tratamiento con medicamentos tipo 5-fluoropirimidina. Como precauciónadicional, debe monitorizarse la actividad de la enzima DPD antes de empezar un tratamiento conmedicamentos tipo 5-fluoropirimidina en pacientes que hayan sido tratados recientemente conNERVOL.

En caso de administración accidental de 5-FU y medicamentos relacionados a pacientes tratadoscon NERVOL, ambos medicamentos deberán ser interrumpidos y deberán tomarse medidasintensivas para reducir la toxicidad de 5-FU. Se recomienda una rápida hospitalización así comomedidas para prevenir infecciones sistémicas y la deshidratación. Los síntomas de toxicidad por5-FU son náuseas, vómitos, diarrea y, en muchos casos, estomatitis, neutropenia y depresión de lamédula ósea.

Otra información:No se ha demostrado que NERVOL tenga capacidad para inducir o inhibir el sistema enzimáticohepático P450.

La toma de alimentos no afecta significativamente la absorción de brivudina.

4.6. Embarazo y lactancia

NERVOL está contraindicado durante el embarazo y en madres lactantes.

En estudios en animales no se han observado efectos embriotóxicos ni teratogénicos. Los efectosfetotóxicos aparecieron únicamente a dosis elevadas. No obstante, no se ha demostrado laseguridad de NERVOL durante el embarazo.

En estudios en animales se ha comprobado que la brivudina y su metabolito principal, bromoviniluracilo (BVU), pasan a la leche materna.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No hay estudios sobre el efecto de NERVOL sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizarmáquinas. Si se conducen vehículos, se maneja maquinaria o se trabaja sin adecuadas medidas deseguridad, debe tenerse en cuenta que se han descrito casos poco frecuentes de mareo y desomnolencia con el uso de brivudina.

4.8. Reacciones adversas

Brivudina ha sido administrada a más de 3900 pacientes en ensayos clínicos. La única posiblereacción adversa descrita con frecuencia fueron las náuseas (2,1%). La incidencia y naturaleza delas reacciones adversas descritas para brivudina son consistentes teniendo en cuenta las descritaspara otros agentes nucleósidos antivirales de la misma clase. Las potenciales reacciones adversasa brivudina son reversibles y se presentan generalmente con intensidad leve a moderada.

MINISTERIOEn la siguiente tabla se muestran las potenciales reacciones adversas al fármaco clasificadas porórganos y sistemas, según un orden decreciente.

Clasificación por órganos ysistemasTrastornos hematológicos y del Granulocitopenia, eosinofilia,sistema linfático anemia, linfocitosis, monocitosisTrastornos del metabolismo y AnorexianutricionalesTrastornos psiquiátricos InsomnioTrastornos del sistema nervioso Cefalea, mareo, vértigo,Trastornos gastrointestinales Náuseas Dispepsia, vómitos, dolorTrastornos hepato-biliares Hígado graso, aumento deTrastornos de la piel y tejido Reacciones alérgicas (Prurito,subcutáneo rash eritematoso, aumento de laTrastornos generales Astenia, fatiga

4.9. Sobredosificación

No se han registrado casos de sobredosificación aguda con NERVOL. En caso desobredosificación accidental o intencionada, debe instaurarse un tratamiento sintomático y desoporte.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

AntiviralCódigo ATC: J05 AB 15

Brivudina, principio activo de NERVOL, es uno de los más potentes análogos a nucleósidosinhibidores de la replicación del virus varicela-zoster (VVZ). Resultan especialmente sensibles lascepas clínicas de VVZ. En células infectadas por el virus, brivudina experimenta una seriesecuencial de fosforilaciones que dan lugar a la brivudina-trifosfato, que es la responsable de lainhibición de la replicación viral. La conversión intracelular de brivudina en sus derivadosfosforilados está catalizada por enzimas virales codificadas, especialmente la timidina kinasa. Lafosforilación ocurre sólo en las células infectadas, lo cual explica la elevada selectividad de labrivudina hacia las células infectadas.

La brivudina-trifosfato, una vez formada en las células infectadas por los virus, persisteintracelularmente durante más de 10 horas e interactúa con la ADN polimerasa viral. Estainteracción da lugar a una potente inhibición de la replicación viral. El mecanismo de resistenciase basa en la deficiencia de timidina kinasa viral (TK). Sin embargo, en la práctica clínica, eltratamiento antiviral crónico y la inmunodeficiencia de los pacientes son requisitos para que seproduzca la resistencia. Resulta poco probable que esto ocurra, dadas las condiciones exigidas enlas indicaciones y la posología.

MINISTERIOLa concentración de brivudina capaz de inhibir in vitro la replicación viral (IC50) corresponde a0,001 g/ml (rango 0,0003 ­ 0,003 g/ml). Así pues, brivudina es aproximadamente unas 200 a1000 veces más potente que aciclovir y penciclovir sobre la inhibición in vitro de la replicaciónVVZ. Las concentraciones plasmáticas de brivudina en humanos que han recibido el régimenposológico propuesto (125 mg o.d.) alcanzan una concentración máxima (Cssmax) de 1,7 g/ml(1000 veces la IC50 in vitro) y una concentración mínima (Cssmin) de 0,06 g/ml (por lo menos 60veces la IC50). Brivudina tiene un inicio de acción muy rápido en condiciones de máximareplicación viral, alcanzando el 50% de inhibición de la replicación viral dentro de la primera horade exposición al fármaco. Brivudina muestra actividad antiviral también en animales deexperimentación infectados por virus de simio (mono) o por virus herpes simple tipo 1 (ratones ycobayos). Brivudina es activa frente a virus herpes simple tipo 1, mientras que no tiene actividadsignificativa frente a virus herpes simple tipo 2.

La inhibición de la replicación vírica es la base de la eficacia de NERVOL por lo que respecta a laaceleración de la resolución de las manifestaciones cutáneas de los pacientes en la fase precoz delherpes zoster. La elevada potencia antiviral in vitro de brivudina se pone de manifiesto en lamayor eficacia clínica observada en la variable tiempo que transcurre entre el inicio deltratamiento hasta la última erupción vesicular en los estudios comparativos frente al aciclovir: eltiempo medio con brivudina se redujo en un 25% (13.5 horas) en comparación con aciclovir (18horas). Además, el riesgo relativo de desarrollo de neuralgia postherpética (NPH) fue un 25% másbajo con brivudina (comunicada en el 33% de los pacientes con NPH) en comparación conaciclovir (comunicada en el 43% de los pacientes con NPH) en pacientes inmunocompetentes demás de 50 años de edad, que fueron tratados para el herpes zoster.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónBrivudina se absorbe rápidamente después de la administración oral de NERVOL. Labiodisponibilidad de brivudina es alrededor del 30% de la dosis oral de NERVOL, debido alimportante metabolismo de primer paso. La concentración plasmática máxima media de brivudinaen estado de equilibrio estacionario es de 1,7 g/ml y se alcanza al cabo de una hora de laadministración de una dosis oral de 125 mg de NERVOL. Los alimentos retrasan ligeramente laabsorción de brivudina aunque ello no influye en la cantidad total de fármaco absorbido.

DistribuciónBrivudina se distribuye ampliamente en los tejidos tal y como indica su elevado volumen dedistribución (75 l). Brivudina se une de forma importante a proteínas plasmáticas (>95%).

BiotransformaciónBrivudina se metaboliza de forma rápida y extensa a través de la enzima pirimidina fosforilasa.Ésta separa la fracción que tiene estructura de monosacárido dando lugar al bromovinil uracilo(BVU), un metabolito desprovisto de actividad virostática. BVU es el único metabolito detectadoen el plasma humano, siendo su pico de concentración plasmática doble que la del principioactivo. BVU es posteriormente metabolizado a ácido uracilacético, el principal metabolito polarencontrado en la orina humana, aunque indetectable en plasma.

EliminaciónBrivudina se elimina de forma eficiente, con un aclaramiento total de 240 ml/min. La semividaplasmática terminal de brivudina es de aproximadamente 16 horas. Brivudina se elimina a travésde la orina (65% de la dosis administrada) principalmente como ácido uracilacético y compuestosmás polares tipo urea. La brivudina no metabolizada representa menos del 1% de la dosis deNERVOL excretada en la orina.Los parámetros farmacocinéticos de BVU, en lo que respecta a la semivida de eliminaciónterminal y al aclaramiento, son del mismo orden de magnitud que los de brivudina.

Linealidad/No-linealidadSe observa una cinética lineal dentro de un ámbito de dosis entre 31,25 a 125 mg.

El estado de equilibrio estacionario de brivudina se alcanza después de 5 días de administracióndiaria de NERVOL, y no hay indicios de acumulación posterior.

Los principales parámetros farmacocinéticos de brivudina en los ancianos (AUC, Cmax y semividade eliminación) así como en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento decreatinina entre 26 a 50 ml/min/1,73 m3 de superficie corporal y <25 ml/min/1,73 m3 de superficiecorporal respectivamente), y pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (Grado A-Bde la clasificación de Child-Pugh) son comparables a los de los sujetos control y, por lo tanto, enestos casos no es necesario un ajuste de dosis.

5.3. Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos no indican un riesgo especial para el tratamiento a corto plazo en humanos,en base a estudios convencionales de seguridad farmacológica, de genotoxicidad, de potencialcarcinogenético y de toxicidad de la reproducción.

Los efectos preclínicos de toxicidad aguda y crónica se han observado en estudios de cortaduración con niveles de exposición muy superiores a la exposición máxima en humanos. Losdatos procedentes de estudios de larga duración en animales con exposición diaria al fármacocercana al rango clínico, no se consideran significativos para los tratamientos de corta duraciónen humanos. En todas las especies, el hígado es el órgano diana para la toxicidad en los estudiospreclínicos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Relación de excipientes

Celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, povidona K 24-27, estearato de magnesio.

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Período de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Mantener el blister dentro del envase original.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

a) Naturaleza del recipiente.Blister compuesto de una lámina rígida y opaca de PVC y de una lámina de aluminio.

b) Contenido del recipiente.Envase original con 7 comprimidos.Envase clínico con 35 (5 x 7) comprimidos.Envase de muestra con 1 comprimido.

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

Ninguna


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORI GUIDOTTI, S.p.A.Via Livornese 897, Loc. "La Vettola" (San Piero a Grado, PISA)Italia


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

64.901

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: Julio 2002Fecha de la última renovación: Junio 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo de 2006.

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