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NEUPOGEN 48 0,96MG/ML 1 JER PRECARG 0,5ML

AMGEN EUROPE B.V.

Ficha Técnica NEUPOGEN® jeringas precargadas

FICHA TÉCNICA DEL NEUPOGEN®

[De acuerdo con el artículo 4 (a) de la Directiva 65/65/EEC

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Neupogen® 30 solución inyectable en jeringa precargada de 0,5 mlNeupogen® 48 solución inyectable en jeringa precargada de 0,5 ml


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

NEUPOGEN® contiene filgrastim [INN: factor metionil-recombinante estimulador de lascolonias de granulocitos humanos, r-metHuG-CSF derivado de E. coli K12].

Cada jeringa precargada monodosis de 0,5 ml contiene 300 (30 millones de unidades) o 480 g(48 millones de unidades) de filgrastim.

Un millón de unidades contiene 10 g de proteína.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en jeringas precargadas.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

NEUPOGEN® está indicado para reducir la duración de la neutropenia y la incidencia deneutropenia febril en los pacientes con enfermedades malignas (con la excepción de leucemiamieloide crónica y síndromes mielodisplásicos) tratados con quimioterapia citotóxicaconvencional y en la reducción de la duración de la neutropenia en los pacientes sometidos atratamiento mieloablativo seguido de trasplante de médula ósea y que se considere presenten unmayor riesgo de experimentar neutropenia grave prolongada.

La eficacia y seguridad de NEUPOGEN® es similar en adultos y en niños que están recibiendoquimioterapia citotóxica.

NEUPOGEN® está indicado en la movilización de las células progenitoras de sangre periféricaautóloga, utilizado solo o después de la quimioterapia mielosupresora, con objeto de obtener unacantidad óptima de células progenitoras y así acelerar la recuperación hematopoyética mediantela infusión de dichas células, tras el tratamiento de supresión o ablación de la médula ósea.

En pacientes, tanto niños como adultos, con neutropenia congénita grave, cíclica o idiopáticagrave, con un recuento de neutrófilos 0,5 x 109/l, y con una historia de infecciones severas orecurrentes, la administración prolongada de NEUPOGEN está indicada para aumentar elrecuento de neutrófilos y reducir la incidencia y duración de los acontecimientos relacionadoscon las infecciones

4.2 Posología y forma de administración

4.2.1 Quimioterapia citotóxica convencional

La dosis recomendada de NEUPOGEN® es de 0.5 MU (5 µg)/kg/día. La primera dosis deNEUPOGEN® deberá administrarse a partir de las 24 horas siguientes de finalizada laquimioterapia citotóxica. NEUPOGEN® se administra en inyección subcutánea diaria o eninfusión intravenosa, también diaria, diluido en glucosa al 5% y aplicado a lo largo de 30 minutos(v. sección 6.6 sobre normas de dilución). La vía subcutánea es de preferencia en la mayoría delos casos. Existen algunas evidencias provenientes de un estudio de administración de dosis únicaque indican que la dosificación por vía intravenosa puede acortar la duración del efecto. No estáclara la relevancia clínica de este hallazgo en la administración de dosis múltiples. La elección dela ruta depende de la situación clínica individual. Durante los ensayos clínicos aleatorios seutilizó una dosis subcutánea de 230 µg/m²/día (4.0-8.4 µg/kg/día).

La dosificación diaria de NEUPOGEN® se debe mantener hasta sobrepasar el nadir teórico deneutrófilos y hasta el momento en que el recuento de estas células retorne al intervalo normal.Después de quimioterapia convencional en tumores sólidos, linfomas y leucemias linfoblásticas,en general, se requiere un tratamiento hasta de 14 días para alcanzar este objetivo. Tras eltratamiento de inducción y consolidación en leucemia mieloide aguda, la duración deltratamiento puede ser bastante mayor (hasta 38 días) dependiendo del tipo, posología y pautas deadministración de la quimioterapia citotóxica.

Los pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica experimentan un aumento transitorio delrecuento de neutrófilos que ocurre típicamente 1-2 días después de iniciar la administración deNEUPOGEN®. Sin embargo, no se debe suspender el tratamiento con NEUPOGEN® hasta quehaya pasado el nadir teórico de los neutrófilos y el recuento celular retorne al intervalo normal, sise desea obtener una respuesta terapéutica mantenida. No se recomienda, por tanto, lainterrupción prematura del tratamiento con NEUPOGEN® antes de que ocurra el nadir teórico deneutrófilos.

4.2.2 Pacientes tratados con terapia mieloablativa seguida de trasplante de médulaósea

La dosis inicial recomendada de NEUPOGEN® es de 1,0 MU (10µg)/kg/día, que se administraen infusión intravenosa de 30 minutos o de 24 horas o bien 1,0 MU (10µg)/kg/día en infusiónsubcutánea continua de 24 horas al día. NEUPOGEN® debe diluirse en 20 ml de glucosa al 5%(v. sección 6.6 sobre instrucciones de uso/manipulación).

La primera dosis de NEUPOGEN® no debe aplicarse en las primeras 24 horas después de laquimioterapia citotóxica, pero sí que deberá ser administrada durante las primeras 24 horas de lainfusión de la médula ósea.

Una vez sobrepasado el nadir de neutrófilos, la dosis de NEUPOGEN® se ajustará según larespuesta celular obtenida de la siguiente forma :

Recuento de Neutrófilos Ajuste de la dosis de NEUPOGEN®>1,0 x 109/l durante Reducir a 0,5 MU/kg/día3 días consecutivosSi el recuento de neutrófilospermanece > 1,0 109/l durante Suspender NEUPOGEN®3 días consecutivos másSi el recuento de neutrófilos desciende a <1,0 x 109/l durante el período de tratamiento, sedebe ajustar de nuevo la dosis de NEUPOGEN® siguiendo las etapas indicadas

4.2.3 Movilización de las células progenitoras de sangre periférica (PBPCs) enpacientes sometidos a terapia mielosupresora o mieloablativa seguida detransplante autólogo de células progenitoras de sangre periférica.

Cuando NEUPOGEN® se administra solo en la movilización de PBPC, la dosis recomendada esde 1.0 MU (10 µg)/kg/día que se administra en infusión subcutánea continua de 24 horas o bien,en inyección subcutánea en dosis única diaria durante 5 a 7 días consecutivos. En infusiónNEUPOGEN® debe diluirse en 20 ml de glucosa al 5% (ver. sección 6.6 sobre normas dedilución). Tiempo de leucaféresis: Una o dos leucaféresis en los días 5 y 6 suelen ser suficientes.En otras circunstancias, leucaféresis adicionales pueden ser necesarias. La administración deNEUPOGEN® debe mantenerse hasta la última leucaféresis.

La dosis recomendada de NEUPOGEN®, para movilizar PBPC tras una quimioterapiamielosupresora, es de 0.5 MU ( 5µg)/kg/día, que se administra diariamente, en inyecciónsubcutánea, desde el primer día tras concluir la quimioterapia hasta sobrepasar el nadir teóricode neutrófilos y hasta el momento en que el recuento de estas células alcance los nivelesnormales. Se debe realizar la leucaféresis en el período comprendido entre el aumento de ANCde < 0.5 x 109/l a > 5.0 x 109/l. En aquellos pacientes que no hayan sido sometidos aquimioterapia intensiva, una única leucaféresis suele ser suficiente. En otras circunstancias, serecomiendan leucaféresis adicionales.

4.2.4 Pacientes con Neutropenia Crónica Grave

Neutropenia congénita: La dosis inicial recomendada es de 1,2 MU (12g)/kg/día, que seadministra por vía subcutánea como dosis única o en varias tomas. Neutropenia idiopática ocíclica: La dosis inicial recomendada es de 0,5 MU (5g)/kg/día, que se administra por víasubcutánea en dosis única o repartida en varias tomas.

Ajuste de la dosis: NEUPOGEN® se debe administrar diariamente en inyección subcutánea paraaumentar y mantener el recuento medio de neutrófilos por encima de 1,5 x 109/l . Una vezalcanzada la respuesta se establecerá la dosis mínima efectiva para mantener este nivel. Si sedesea mantener un nivel de neutrófilos adecuado, es necesaria la administración diaria yprolongada de NEUPOGEN. La dosis inicial se puede duplicar o dividir por la mitad al cabo de 1a 2 semanas de tratamiento, dependiendo de la respuesta del paciente. Luego, la dosis se ajustaindividualmente en intervalos de 1 - 2 semanas con el fin de mantener un recuento medio deneutrófilos entre 1,5 x 109 y 10 x 109/l . En los pacientes con infecciones graves se puedeproceder a un aumento más rápido de la dosis. En los ensayos clínicos, el 97% de los pacientesque respondieron al tratamiento presentaron una respuesta completa a dosis 24 g/kg/día.En pacientes con NCG, no se ha establecido la seguridad a largo plazo de la administración deNEUPOGEN® por encima de 24 g/kg/día.

4.2.5 Otras particularidadesEl tratamiento se debe administrar únicamente en un centro oncológico con experiencia en el usode G-CSF y en hematología, que disponga de las facilidades diagnósticas necesarias. Losprocedimientos de movilización y aféresis se deberían realizar en colaboración con un centro deoncología-hematología con una aceptable experiencia en este campo y donde la monitorizaciónde las células progenitoras hematopoyéticas pueda ser realizada correctamente.

Los ensayos clínicos con NEUPOGEN® han incluido un pequeño número de pacientes ancianos,pero no se ha realizado ningún estudio especial en este grupo, por lo que no puede establecerseninguna recomendación diferente sobre posología.

Uso pediátrico en la NCG y CáncerEl 65% de los pacientes estudiados en el programa de ensayo sobre NCG eran menores de 18años. La eficacia del tratamiento fue evidente en este grupo de edad, que incluía a la mayoría delos pacientes con neutropenia congénita. No se observó ninguna diferencia en el perfil deseguridad de los pacientes pediátricos.

Los datos procedentes de estudios clínicos en pacientes pediátricos indican que la seguridad yeficacia de NEUPOGEN® es similar en adultos y niños tratados co quimioterapia citotóxica.

Las dosis recomendadas en pacientes pediátricos tratados con quimioterapia citotóxicamielosupresora son las mismas que en adultos.

4.3 Contraindicaciones

NEUPOGEN® no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad al filgrastim o acualquiera de sus excipientes. NEUPOGEN® tampoco debe aplicarse para aumentar la dosis dela quimioterapia citotóxica más allá de las pautas establecidas.

Por lo general, NEUPOGEN® no debe administrarse a pacientes con neutropenia congénitagrave (Síndrome de Kostmann) con citogenética anormal (ver Precauciones 4.4.3)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Crecimiento de las células malignas

El factor estimulador de las colonias de granulocitos puede promover el crecimiento in vitro delas células mieloides y se han observado efectos similares en algunas células no mieloides invitro.

La seguridad y eficacia de la administración de NEUPOGEN® en los pacientes con síndromesmielodisplásicos o leucemia mieloide crónica no se conoce todavía. El NEUPOGEN® no estáindicado en estas enfermedades. Se pondrá atención especial para distinguir el diagnóstico deleucemia mieloide crónica en transformación blástica del de leucemia mieloide aguda.

En vista de los pocos datos sobre la seguridad y eficacia en pacientes con leucemia mieloideaguda (LMA) secundaria, NEUPOGEN® debe administrarse con precaución.

La seguridad y eficacia de la administración de NEUPOGEN® en pacientes menores de 55 añosy con LMA de novo con buena citogenética (t(8;21), t(15;17) e inv(16)) no está establecida.

Otras precauciones especiales

La monitorización de la densidad ósea probablemente debe realizarse en todo paciente tratadocon NEUPOGEN® durante más de 6 meses que presente una enfermedad osteoporótica de base.

Los estudios de NEUPOGEN® en pacientes con alteración grave en la función hepática o renaldemuestran que el perfil farmacodinámico y farmacocinético es similar al observado enindividuos normales. No se requiere ajuste de dosis en estas circunstancias.

La aparición de síntomas respiratorios tales como tos, fiebre y disnea, en asociación con signosradiológicos de infiltración pulmonar y deterioro de la función pulmonar, pueden ser los síntomaspreliminares del síndrome de distrés respiratorio en el adulto. Se deberá suspender laadministración de NEUPOGEN y administrar el tratamiento apropiado.

4.4.1 Precauciones especiales en los pacientes con cáncer

Leucocitosis

La administración de NEUPOGEN® a dosis superiores a 0,3 MU/kg/día (3µg/kg/día) seacompaña de un recuento leucocitario de 100 x 109 /l o superior en menos del 5% de los casos.No se ha observado ninguna reacción adversa directamente atribuible a este grado deleucocitosis. Sin embargo, dada la posibilidad de que aparezcan reacciones asociadas a estaleucocitosis tan intensa, se debe controlar periódicamente el recuento de leucocitos durante eltratamiento con NEUPOGEN®. Si el recuento leucocitario supera 50 x 109/l después del nadirteórico, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con NEUPOGEN®. Sin embargo, esconveniente suspender el tratamiento si, al administrar NEUPOGEN para movilizar las PBPC, elrecuento de leucocitos asciende a >100 ×109/l.

Riesgos asociados al aumento de la dosis de la quimioterapia

Conviene ejercer mucha cautela cuando se administran las dosis altas de quimioterapia, ya que nose ha comprobado una mejoría en los resultados obtenidos y la intensificación de laquimioterapia conduce en ocasiones a una mayor toxicidad cardiaca, pulmonar, neurológica odermatológica (consulte, por favor, la ficha técnica de los distintos agentes quimioterápicos).

El tratamiento con NEUPOGEN® solo no evita la trombopenia y anemia secundaria a laquimioterapia mielosupresora. Los pacientes tratados con altas dosis de quimioterapia (p.ej., conlas dosis plenas de acuerdo al protocolo prescrito), muestran un mayor riesgo de trombopenia yanemia. Por eso, debe vigilarse periódicamente el recuento plaquetario y el valor hematocrito.Lógicamente, deben tomarse medidas de precaución especiales cuando se administran agentesquimioterápicos, tanto solos como combinados, que causan una trombopenia grave.

Se ha demostrado que el uso de PBPCs movilizadas por NEUPOGEN reduce la intensidad yduración de la trombopenia tras la quimioterapia mieloablativa o mielosupresora.

Otras precauciones especiales

Aún no se conoce el efecto de NEUPOGEN® en los pacientes con una reducción considerable delos progenitores mieloides. NEUPOGEN® actúa fundamentalmente sobre los precursores de losneutrófilos, aumentando el recuento de estas células. Por eso, la respuesta podría disminuir en los

MINISTERIOpacientes con disminución de las células precursoras (como aquellos tratados con radioterapia oquimioterapia intensiva, o aquellos con infiltración tumoral de médula ósea).

No se ha determinado el efecto de NEUPOGEN® en la enfermedad de injerto contra huésped.

Casos de intolerancia heredada a la fructosa. El NEUPOGEN® contiene como excipiente sorbitola una concentración de 50 mg/ml. Es poco probable que como consecuencia del tratamiento conNEUPOGEN® solo se infunda suficiente sorbitol como para que se produzca una toxicidadclínica significativa en estos pacientes. Aun así, se recomienda precaución en estos casos.

4.4.2 Precauciones Especiales en Pacientes sometidos a Movilización de CélulasProgenitoras de Sangre Periférica.

Movilización

No hay datos comparativos randomizados prospectivamente de los dos métodos de movilizaciónrecomendados (NEUPOGEN® solo, o en combinación con quimioterapia mielosupresora) dentrode la misma población de pacientes. El grado de variación entre cada paciente así como entre laspruebas de laboratorio de las células CD 34+ indica que es difícil establecer una comparacióndirecta entre los diferentes estudios. Es difícil, por lo tanto, recomendar un método óptimo. Laelección del método de movilización se debería considerar en relación con todos los objetivos deltratamiento para cada paciente en particular.

Exposición previa a agentes citotóxicos

Los pacientes que han sido sometidos a una terapia mielosupresora previa muy intensiva, puedenno manifestar una movilización suficiente de PBPC para alcanzar el rendimiento mínimorecomendado ( 2.0 ×106 /cél. CD34+/ kg) o una aceleración en la recuperación plaquetaria, en elmismo grado.

Algunos agentes citotóxicos muestran toxicidad especial en el reservorio progenitorhematopoyético, y ello puede afectar negativamente a la movilización de las células progenitoras.Agentes tales como melfalán, carmustina (BCNU) y carboplatino cuando se administran, duranteperiodos prolongados, previos al intento de movilización de las células progenitoras puedenreducir el rendimiento del mismo. Sin embargo, la administración de melfalán, carboplatino oBCNU junto con NEUPOGEN ha mostrado ser efectiva en la movilización de las célulasprogenitoras.

Cuando se requiera efectuar trasplante de células progenitoras de sangre periférica, serecomienda planificar el procedimiento de movilización de células stem al comienzo del periodode tratamiento del paciente. En estos pacientes, antes de administrar altas dosis de quimioterapia,se prestará especial atención al número de células progenitoras movilizadas. Si los rendimientosno son adecuados, según el valor citado, se deben considerar otras formas alternativas detratamiento que no requieran el soporte de células progenitoras.

Valoración del Rendimiento de Células Progenitoras

Se recomienda prestar especial atención al método de cuantificación para valorar el número decélulas progenitoras recolectadas en los pacientes tratados con NEUPOGEN®. Los resultados delos análisis de la citometría de flujo del número de células CD34+ varían en función de laprecisión de la metodología usada, debiéndose interpretar con precaución las recomendacionesnuméricas basadas en estudios realizados en otros laboratorios.Los análisis estadísticos de la relación entre el número de células CD34+ reinfundidas y lavelocidad de recuperación plaquetaria tras altas dosis de quimioterapia indican que dicha relaciónes compleja pero continua.

Actualmente el rendimiento mínimo de células CD34+ no está bien definido. La recomendacióndel rendimiento mínimo de 2.0 ×106 cél. CD34+/kg se basa en las experiencias publicadasresultantes de una reconstitución hematológica adecuada. Los rendimientos superiores parecenestar en correlación con una recuperación más rápida, y los inferiores con una recuperación máslenta.

Otras precauciones especialesSe han descrito casos aislados de ruptura esplénica en donantes sanos después de laadministración de factores estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSF). Por lo tanto, eltamaño del bazo debe controlarse cuidadosamente (e.j., examen clínico, ultrasonido).

Debe considerarse un diagnóstico de ruptura esplénica en los donantes que refieran dolor en laparte superior izquierda del abdomen o en el extremo del hombro.

4.4.3 Precauciones especiales en los pacientes con NCG

Hemograma

El recuento de plaquetas se debe controlar cuidadosamente, sobre todo durante las primerassemanas de tratamiento con NEUPOGEN®. En los pacientes que desarrollen trombopenia, esdecir, en aquellos con un recuento de plaquetas persistentemente <100.000/mm3 debe valorarsela posibilidad de suspender el tratamiento con NEUPOGE® de forma intermitente o, al menos,reducir la dosis.

Existen también otros cambios del hemograma como la anemia y el aumento transitorio de losprogenitores mieloides que obligan a vigilar cuidadosamente el recuento celular.

Transformación hacia Leucemia o Preleucemia

Conviene establecer cuidadosamente el diagnóstico de neutropenia crónica grave y diferenciarlode otros procesos hematológicos como anemia aplásica, mielodisplasia y leucemia mieloide.Antes del tratamiento debe realizarse un hemograma completo con fórmula leucocitaria yrecuento de plaquetas, así como un estudio de la morfología de la médula ósea y del cariotipo.

Se han descrito casos poco frecuentes (aproximadamente 3%) de síndrome mielodisplásico(SMD) o leucemia en pacientes incluidos en ensayos clínicos con neutropenia crónica gravetratados con NEUPOGEN®. Esta observación sólo se ha hecho en pacientes con neutropeniacongénita. El síndrome mielodisplásico y las leucemias son complicaciones naturales de laenfermedad y su relación con el tratamiento de NEUPOGEN® es incierta. Un subgrupo deaproximadamente 12% de pacientes cuyas evaluaciones citogenéticas fueron normales a nivelbasal, presentaron posteriormente anormalidades, incluyendo monosomía 7, en la evaluaciónrepetida de rutina. Si los pacientes con neutropenia crónica grave desarrollan una citogenéticaanormal, se debe sopesar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo de continuar con eltratamiento con NEUPOGEN®; se debe interrumpir la administración de NEUPOGEN® si sedesarrolla síndrome mielodisplásico o leucemia. No está claro en la actualidad si el tratamientomantenido de los pacientes con NCG predispone hacia anormalidades citogenéticas, síndromemielodisplásico o transformación leucémica. Se recomienda efectuar a los pacientes exámenesmorfológicos y citogénicos de la médula ósea a intervalos regulares (aproximadamente cada 12meses).

Otras precauciones especiales

Se deben excluir las causas que provoquen neutropenia transitoria, como es el caso de lasinfecciones víricas.

El aumento de tamaño del bazo es una consecuencia directa del tratamiento con NEUPOGEN®.El 31% de los pacientes presentaron esplenomegalia detectable por palpación. El aumento delvolumen del bazo, medido radiográficamente, se presenta al comienzo del tratamiento conNEUPOGEN® y tiende a estabilizarse. La progresión del aumento del tamaño del bazo,disminuyó o quedó frenado al reducir la dosis y, sólo un 3% de los pacientes requirieronesplenectomía. Se evaluará de forma regular el tamaño del bazo. Para detectar un aumentoanómalo del volumen esplénico basta con realizar la palpación abdominal.

La hematuria/proteinuria ocurren en un pequeño número de pacientes, por lo que es necesarioefectuar un análisis regular de la orina para controlar esta complicación.

La seguridad y la eficacia de NEUPOGEN® no se ha investigado todavía en los recién nacidos yen pacientes con neutropenia autoinmune.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se ha establecido definitivamente la seguridad y eficacia de NEUPOGEN®, administrado elmismo día que la quimioterapia citotóxica mielosupresora. No se recomienda el empleo deNEUPOGEN® desde 24 horas antes hasta 24 horas después de la quimioterapia, debido a lasensibilidad de las células mieloides, en fase de replicación rápida, a la quimioterapia citotóxicamielosupresora. Las evidencias preliminares provenientes de un pequeño número de pacientestratados concomitantemente con NEUPOGEN® y 5-Fluorouracilo indican que se puedeexacerbar la gravedad de la neutropenia.

Tampoco se ha investigado la posible interacción con otros factores de crecimientohematopoyético o citocinas.

Debido a que el litio estimula la liberación de neutrófilos, es probable que potencie el efecto delNEUPOGEN®. Aunque esta interacción no se ha investigado formalmente, no hay evidencia deque pueda ser nociva.

4.6 Uso durante el embarazo y la lactancia

No se conoce la seguridad del NEUPOGEN® en la mujer embarazada. En la literatura haypublicaciones que demuestran el paso transplacentario del filgrastim en la mujer embarazada. Nohay evidencias en los ensayos clínicos en ratas y conejos de que el NEUPOGEN® seateratogénico. Se ha observado una mayor incidencia de pérdidas embrionarias en los conejos,pero ningún tipo de malformación. Por eso, se debe valorar siempre el posible riesgo para el fetodel empleo de NEUPOGEN® frente a los beneficios terapéuticos deseados en la mujerembarazada.

Se desconoce si NEUPOGEN® se elimina en la leche materna. No se recomienda su uso en lasmadres lactantes.

MINISTERIO4.7 Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No se ha observado ningún efecto sobre la capacidad paar conducir u operar máquinas

4.8 Reacciones adversas

4.8.1 En los pacientes con cáncer

En los ensayos clínicos, las reacciones adversas más frecuentes atribuibles a NEUPOGEN®,después de aplicar las dosis recomendadas, consistieron en dolor musculoesquelético leve amoderado en un 10% de los pacientes y grave en un 3%. En general, el dolor musculoesqueléticoresponde a los analgésicos habituales. Otras reacciones adversas menos frecuentes comprendenlas anomalías urinarias, especialmente, la disuria leve o moderada.

En los ensayos clínicos aleatorios y controlados con placebo, NEUPOGEN® no aumentó laincidencia de reacciones adversas clínicas asociadas a la quimioterapia citotóxica. Las reaccionesadversas que ocurrieron con la misma frecuencia en los pacientes tratados conNEUPOGEN®/quimioterapia y placebo/quimioterapia consistieron en náuseas y vómitos,alopecia, diarrea, fatiga, anorexia, mucositis, cefalea, tos, erupción cutánea, dolor torácico,debilidad generalizada, dolor faríngeo, estreñimiento y dolor no especificado.

La administración de NEUPOGEN® a las dosis recomendadas induce un aumento reversible,dependiente de la dosis y, en general, leve a moderado de la lactodeshidrogenasa, fosfatasaalcalina, ácido úrico sérico y gamma-glutamil transpeptidasa en aproximadamente el 50%, 35%,25% y 10% de los pacientes, respectivamente.

Se han descrito ocasionalmente descensos transitorios de la presión arterial, que no requierentratamiento clínico.

De forma esporádica se han observado también problemas vasculares del tipo de enfermedadveno-oclusiva y alteraciones del volumen de los líquidos corporales en pacientes tratados conquimioterapia a dosis altas seguido de trasplante autólogo de médula ósea. No se ha podidoestablecer una relación causal con NEUPOGEN®.

Se han observado casos raros de vasculitis cutánea en pacientes tratados con NEUPOGEN®. Sedesconoce el mecanismo de vasculitis en pacientes tratados con NEUPOGEN®.

Ocasionalmente se ha informado de la aparición del síndrome de Sweet. Sin embargo, no se haestablecido una relación causal con NEUPOGEN®, ya que un porcentaje importante de estospacientes padecían leucemia, condición que se conoce que se asocia al síndrome de Sweet.

En algunos casos individuales se ha observado exacerbación de la artritis reumatoide.

Se han descrito casos de infiltración pulmonar resultando, en algunos casos, en insuficienciarespiratoria o síndrome de distrés respiratorio en el adulto, que pueden llegar a ser fatales.

En raros casos se han comunicado síntomas que sugieren reacciones de tipo alérgico;aproximadamente la mitad de ellos se asociaron a la dosis inicial. En conjunto, estas reaccionesson más frecuentes tras la administración IV y la re-exposición puede inducir, en ciertos casos,una recidiva sintomática.

MINISTERIO4.8.2 En pacientes con neutropenia crónica grave (NCG)

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de NEUPOGEN® en los pacientes conNCG ocurren con muy poca frecuencia y tienden a reducirse con el tiempo.

Las reacciones adversas más frecuentes atribuibles a NEUPOGEN® son el dolor óseo y el dolormusculoesquelético generalizado.

Otras reacciones adversas observadas comprenden el aumento de tamaño del bazo, quegeneralmente no es progresivo, y la trombopenia.

Generalmente en menos del 10% de los pacientes, se ha observado cefalea y diarrea al comienzode la terapia con NEUPOGEN®. Con una incidencia similar y sólo tras la administraciónprolongada, se ha observado anemia y epistaxis.

Asimismo, se han observado aumentos transitorios de tipo asintomático de los niveles séricos delácido úrico, lactodeshidrogenasa y fosfatasa alcalina. También, se han observado de formatransitoria descensos moderados de glucosa en sangre en situaciones de no ayuno.

Otras reacciones adversas, posiblemente relacionadas con el tratamiento de NEUPOGEN®observadas en menos del 2% de los pacientes con NCG, consisten en reacción en el lugar deinyección, cefalea, hepatomegalia, artralgias, alopecia, osteoporosis y erupción.

Se ha observado una vasculitis cutánea tras el empleo prolongado de NEUPOGEN® en el 2% delos pacientes con NCG. Los casos de proteinuria/hematuria descritos son excepcionales.

4.8.4 En la movilización de células progenitoras periféricas

Se han descrito casos aislados de ruptura esplénica en donantes sanos que han recibido G-CSF(ver sección 4.4.2).

4.9 Sobredosificación

El efecto de la sobredosis de NEUPOGEN® no se conoce. La interrupción del tratamiento conNEUPOGEN® se acompaña, habitualmente, de una disminución a la mitad de los neutrófiloscirculantes al cabo de 1-2 días y de una normalización al cabo de 1-7 días.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Código ATCL03AA02

5.1 Propiedades farmacodinámicas

G-CSF humano es una glucoproteína que regula la producción y liberación de los neutrófilosfuncionales de la médula ósea. NEUPOGEN® contiene r-metHuG-CSF (filgrastim) que aumentaconsiderablemente el recuento de neutrófilos en sangre periférica a las 24 horas y mínimamenteel de monocitos. Filgrastim también induce un leve aumento de los eosinófilos y basófiloscirculantes con relación a los valores iniciales en algunos pacientes con neutropenia crónicagrave; alguno de estos pacientes muestran eosinofilia o basofilia ya antes del tratamiento. Elincremento de los neutrófilos depende de la dosis, cuando se aplica la posología recomendada.Los neutrófilos producidos en respuesta al filgrastim muestran una función normal o superior a lahabitual, de acuerdo con las pruebas de la función quimiotáctica y fagocitaria. Después deinterrumpir el tratamiento con filgrastim, el recuento de neutrófilos circulantes se reduce un 50%al cabo de 1-2 días y se normaliza en un plazo de 1 a 7 días.

El empleo de filgrastim en los pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica o terapiamieloablativa seguida de trasplante de médula ósea reduce de forma significativa la incidencia,gravedad y duración de la neutropenia y de la neutropenia febril. El tratamiento con filgrastimreduce significativamente la duración de la neutropenia febril, la administración de antibióticos yla hospitalización, pero no la incidencia de fiebre o infecciones documentadas, después deltratamiento de inducción con quimioterapia en la leucemia mieloide aguda o tras una terapiamieloablativa seguida de trasplante de médula ósea. No se redujo la duración de la fiebre en lospacientes sometidos a terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea.

La administración de filgrastim, bien solo o tras la quimioterapia, moviliza las célulasprogenitoras hematopoyéticas a sangre periférica. Estas células progenitoras de sangre periféricaautóloga (PBPCs) se pueden recolectar e infundir después de altas dosis de terapia citotóxica,bien junto con trasplante de médula ósea o en lugar de éste. La infusión de las PBPCs acelera larecuperación hematopoyética, reduciendo el período de riesgo de complicaciones hemorrágicas yla necesidad de transfusiones plaquetarias.

El empleo de filgrastim en pacientes, tanto niños como adultos, con neutropenia crónica grave(neutropenia congénita grave, neutropenia cíclica y neutropenia idiopática) induce un aumentomantenido del recuento absoluto de neutrófilos en sangre periférica y reduce el número deinfecciones y procesos relacionados.

Como otros factores de crecimiento hematopoyéticos, in vitro el G-CSF ha demostrado tenerpropiedades estimuladoras sobre las células endoteliales humanas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La eliminación del filgrastim sigue una farmacocinética de primer orden, tras su administraciónsubcutánea e intravenosa. La semivida de eliminación de r-metHuG-CSF en el suero es deaproximadamente 3,5 horas con un aclaramiento aproximado de 0,6 ml/min/kg. La infusióncontinua de NEUPOGEN a lo largo de periodos de hasta de 28 días en pacientes que se recuperandel trasplante de médula ósea autóloga no se asocia a acumulación farmacológica y las semividasde eliminación son comparables. Existe una correlación lineal positiva entre la dosis y laconcentración sérica del filgrastim tanto si se administra por vía intravenosa como subcutánea.Las concentraciones séricas se mantienen por encima de 10 ng/ml durante 8 a 16 horas despuésde la administración subcutánea de las dosis recomendadas. El volumen de distribución en lasangre es de aproximadamente 150 ml/kg.

5.3. Datos preclínicos de seguridad

No existen datos preclínicos de relevancia para el prescriptor adicionales a los ya incluidos enotras secciones de esta Ficha Técnica.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientesAcetato sódico*SorbitolPolisorbato 80Agua para inyectables

*El acetato sódico se forma durante la valoración del ácido acético glacial con hidróxido sódico.

6.2 Incompatibilidades

NEUPOGEN® no debe diluirse en soluciones salinas.

6.2 Periodo de validez

La caducidad del medicamento son 2 años.

La estabilidad química y física de la solución diluída para infusión ha sido demostrada durante 24horas almacenada entre 2 y 8°C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe serusado inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones dealmacenamiento de la solución diluída son responsabilidad del usuario y normalmente nodeberían sobrepasar las 24 horas entre 2 y 8°C, a no ser que la dilución se haya realizado bajocondiciones de asepsia validadas y controladas.

6.3 Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2 y 8°C.

La solución diluída debe almacenarse entre 2 y 8°C

La exposición accidental a temperaturas de congelación no afecta de forma adversa a laestabilidad de NEUPOGEN.

6.4 Naturaleza y contenido del envase

NEUPOGEN 30 0,6 mg/ml se suministra en jeringas precargadas transparentes.NEUPOGEN 48 0,96 mg/ml se suministra en jeringas precargadas transparentes.

Tamaños de envase:Neupogen 30 Jeringa precargada 0,6 mg/mlNeupogen 48 Jeringa precargada 0,96 mg/ml

6.6 Instrucciones de uso/manipulación y eliminación

NEUPOGEN® se puede diluir, si es necesario, en glucosa al 5%.

El filgrastim diluído, puede adsorberse al vidrio y materiales plásticos. No se recomienda enningún caso diluir a concentraciones finales inferiores a 0,2 MU (2 µg) por ml.

Si el filgrastim se diluye a concentraciones inferiores a 1,5 MU (15 µg) por ml, debe añadirsealbúmina sérica humana (ASH) a una concentración final de 2 mg/ml.

Ejemplo: si el volumen de inyección final es de 20 ml y la dosis total de filgrastim inferior a 30MU (300 µg), deben administrarse 0,2 ml de una solución de albúmina humana al 20% (F. Eur.) .

El NEUPOGEN® no contiene agentes antimicrobianos. En vista de un posible riesgo decontaminación microbiana, los viales y jeringas precargadas de NEUPOGEN® son para usoúnico. La solución sobrante después de cargar la dosis debe ser desechada.

NEUPOGEN®, diluído en solución de glucosa al 5%, es compatible con el vidrio y diversosplásticos como PVC, poliolefina (copolímero de polipropileno y polietileno) y polipropileno.

7 NOMBRE Y DIRECCIÓN PERMANENTE DEL PROPIETARIO DE LAAUTORIZACIÓN PARA LA COMERCIALIZACIÓN

Amgen Europe B.V.Minervum 1150, 4817 ZG BredaHolanda

8 NOMBRE Y DIRECCIÓN PERMANENTE DEL LABORATORIOCOMERCIALIZADORAmgen S.A.Avda. Diagonal, 429. 08036 Barcelona

9 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

10 Fecha de revisión (parcial) del texto

Octubre 2000

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