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NEUPOGEN 48 MU/1,6 ml solucion inyectable y para perfusion , 5 viales

AMGEN EUROPE B.V.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

NEUPOGEN 30 MU/1 ml solución inyectable y para perfusiónNEUPOGEN 48 MU/1,6 ml solución inyectable y para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 30 millones de unidades (300 microgramos (g)) de filgrastim en 1 ml (0,3mg/ml) o 48 millones de unidades (480 microgramos (g)) de filgrastim en 1,6 ml (0,3 mg/ml).

Filgrastim (factor metionil-recombinante estimulador de las colonias de granulocitos humanos)se obtiene por tecnología DNA recombinante en E. coli (K12).

Lista de excipientes, en 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.

Concentrado para solución para perfusión.

Solución transparente incolora.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

NEUPOGEN está indicado para reducir la duración de la neutropenia y la incidencia deneutropenia febril en los pacientes tratados con quimioterapia citotóxica convencional conenfermedades malignas (con la excepción de leucemia mieloide crónica y síndromesmielodisplásicos) y en la reducción de la duración de la neutropenia en los pacientes sometidos atratamiento mieloablativo seguido de trasplante de médula ósea y que se considere presenten unmayor riesgo de experimentar neutropenia grave prolongada.

La eficacia y seguridad de NEUPOGEN es similar en adultos y en niños que están recibiendoquimioterapia citotóxica.

NEUPOGEN está indicado para la movilización de las células progenitoras de sangre periférica(PBPC).

En pacientes, tanto niños como adultos, con neutropenia congénita grave, cíclica o idiopáticagrave, con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 0,5 x 109/l, y con una historia deinfecciones severas o recurrentes, la administración prolongada de NEUPOGEN está indicadapara aumentar el recuento de neutrófilos y reducir la incidencia y duración de losacontecimientos relacionados con las infecciones.

NEUPOGEN está indicado en el tratamiento de la neutropenia persistente (RAN igual o inferiora 1,0 x 109/l) en pacientes con infección avanzada por VIH para reducir el riesgo de desarrollarinfecciones bacterianas cuando otras opciones para tratar la neutropenia no sean adecuadas.

4.2 Posología y forma de administración

Quimioterapia citotóxica convencional

La dosis recomendada de NEUPOGEN es de 0,5 MU (5 µg)/kg/día. La primera dosis deNEUPOGEN deberá administrarse a partir de las 24 horas siguientes de finalizada laquimioterapia citotóxica. NEUPOGEN se administra en inyección subcutánea diaria o enperfusión intravenosa diaria, diluido en glucosa al 5% y aplicado durante 30 minutos (v. sección6.6 "Instrucciones de uso, manipulación y eliminación" sobre normas de dilución). La víasubcutánea es de preferencia en la mayoría de los casos. Existen algunas evidencias provenientesde un estudio de administración de dosis única que indican que la dosificación por víaintravenosa puede acortar la duración del efecto. No está clara la relevancia clínica de estehallazgo en la administración de dosis múltiples. La elección de la ruta depende de la situaciónclínica individual. Durante los ensayos clínicos aleatorios se utilizó una dosis subcutánea de 230µg/m²/día (4,0-8,4 µg/kg/día).

La dosificación diaria de NEUPOGEN se debe mantener hasta sobrepasar el nadir teórico deneutrófilos y hasta el momento en que el recuento de estas células retorne al intervalo normal.Después de quimioterapia convencional en tumores sólidos, linfomas y leucemias linfoblásticas,en general, se requiere un tratamiento de hasta 14 días para alcanzar este objetivo. Tras eltratamiento de inducción y consolidación en leucemia mieloide aguda, la duración deltratamiento puede ser bastante mayor (hasta 38 días) dependiendo del tipo, posología y pautas deadministración de la quimioterapia citotóxica.

Los pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica experimentan un aumento transitorio delrecuento de neutrófilos que ocurre típicamente 1-2 días después de iniciar la administración deNEUPOGEN. Sin embargo, no se debe suspender el tratamiento con NEUPOGEN hasta quehaya pasado el nadir teórico de los neutrófilos y el recuento celular retorne al intervalo normal, sise desea obtener una respuesta terapéutica mantenida. No se recomienda, por tanto, lainterrupción prematura del tratamiento con NEUPOGEN antes de que ocurra el nadir teórico deneutrófilos.

Pacientes tratados con terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea

La dosis inicial recomendada de NEUPOGEN es de 1,0 MU (10 µg)/kg/día, que se administra enperfusión intravenosa de 30 minutos o de 24 horas o bien 1,0 MU (10 µg)/kg/día en perfusiónsubcutánea continua de 24 horas al día. NEUPOGEN debe diluirse en 20 ml de glucosa al 5% (v.sección 6.6 "Instrucciones de uso, manipulación y eliminación" sobre normas de dilución).

La primera dosis de NEUPOGEN no debe aplicarse en las primeras 24 horas después de laquimioterapia citotóxica, pero sí que deberá ser administrada durante las primeras 24 horas de laperfusión de la médula ósea.Una vez sobrepasado el nadir de neutrófilos, la dosis de NEUPOGEN se ajustará según larespuesta celular obtenida de la siguiente forma:

Recuento de Neutrófilos Ajuste de la dosis de NEUPOGEN9>1,0 x 10 /l durante Reducir a 0,5 MU/kg/día3 días consecutivosSi el RANpermanece > 1,0 x 109/l durante Suspender NEUPOGEN3 días consecutivos másSi el RAN desciende a <1,0 x 109/l durante el período de tratamiento, se debe ajustar denuevo la dosis de NEUPOGEN siguiendo las etapas indicadas

Para la movilización de las células progenitoras de sangre periférica (PBPCs) en pacientessometidos a terapia mielosupresora o mieloablativa seguida de transplante autólogo decélulas progenitoras de sangre periférica.

La dosis recomendada de NEUPOGEN cuando se administra solo en la movilización de PBPC,es de 1,0 MU (10 µg)/kg/día que se administra en perfusión subcutánea continua de 24 horas obien, en inyección subcutánea en dosis única diaria durante 5 a 7 días consecutivos. En perfusiónNEUPOGEN debe diluirse en 20 ml de glucosa al 5% (ver. sección 6.6 "Instrucciones de uso,manipulación y eliminación" sobre normas de dilución). Tiempo de leucaféresis: Una o dosleucaféresis en los días 5 y 6 suelen ser suficientes. En otras circunstancias, leucaféresisadicionales pueden ser necesarias. La administración de NEUPOGEN debe mantenerse hasta laúltima leucaféresis.

La dosis recomendada de NEUPOGEN, para movilizar PBPC tras una quimioterapiamielosupresora, es de 0,5 MU ( 5µg)/kg/día, que se administra diariamente, en inyecciónsubcutánea, desde el primer día tras concluir la quimioterapia hasta sobrepasar el nadir teóricode neutrófilos y hasta el momento en que el recuento de estas células alcance los nivelesnormales. Se debe realizar la leucaféresis en el período comprendido entre el aumento de RANde < 0,5 x 109/l a > 5,0 x 109/l. En aquellos pacientes que no hayan sido sometidos aquimioterapia intensiva, una única leucaféresis suele ser suficiente. En otras circunstancias, serecomiendan leucaféresis adicionales.

Para la movilización de las células progenitoras hematopoyéticas de sangre periférica(PBPCs) en donantes sanos previa al trasplante de células progenitoras de sangre periféricaalogénica.

Para la movilización de PBPC en donantes sanos, NEUPOGEN debe administrarse por víasubcutánea a dosis de 10 g/kg/día durante 4 o 5 días consecutivos. Las leucaféresis debeniniciarse en el día 5 y, si fuera necesario, continuar el día 6 con objeto de obtener 4 x 106 célulasCD34+/kg de peso del receptor.

Pacientes con Neutropenia Crónica Grave

MINISTERIONeutropenia congénita: La dosis inicial recomendada es de 1,2 MU (12 g)/kg/día, que seadministra por vía subcutánea como dosis única o en varias tomas. Neutropenia idiopática ocíclica: La dosis inicial recomendada es de 0,5 MU (5 g)/kg/día, que se administra por víasubcutánea en dosis única o repartida en varias tomas.

Ajuste de la dosis: NEUPOGEN se debe administrar diariamente en inyección subcutánea paraaumentar y mantener el recuento medio de neutrófilos por encima de 1,5 x 109/l . Una vezalcanzada la respuesta se establecerá la dosis mínima efectiva para mantener este nivel. Si sedesea mantener un nivel de neutrófilos adecuado, es necesaria la administración diaria yprolongada de NEUPOGEN. La dosis inicial se puede duplicar o dividir por la mitad al cabo de 1a 2 semanas de tratamiento, dependiendo de la respuesta del paciente. Luego, la dosis se puedeajustar individualmente en intervalos de 1 - 2 semanas con el fin de mantener un recuento mediode neutrófilos entre 1,5 x 109 y 10 x 109/l . En los pacientes con infecciones graves se puedeproceder a un aumento más rápido de la dosis. En los ensayos clínicos, el 97% de los pacientesque respondieron al tratamiento presentaron una respuesta completa a dosis 24 g/kg/día. Enpacientes con neutropenia crónica grave (NCG), no se ha establecido la seguridad a largo plazode la administración de NEUPOGEN por encima de 24 g/kg/día.

Otras particularidades

El tratamiento se debe administrar únicamente en un centro oncológico con experiencia en laterapia con G-CSF y en hematología, que disponga de las facilidades diagnósticas necesarias. Losprocedimientos de movilización y aféresis se deberían realizar en colaboración con un centro deoncología-hematología con una aceptable experiencia en este campo y donde la monitorizaciónde las células progenitoras hematopoyéticas pueda ser realizada correctamente.

Los ensayos clínicos con NEUPOGEN han incluido un pequeño número de pacientes ancianos,pero no se ha realizado ningún estudio especial en este grupo, por lo que no puede establecerseninguna recomendación diferente sobre posología.

Los estudios de NEUPOGEN en pacientes con alteración grave en la función hepática o renaldemuestran que el perfil farmacodinámico y farmacocinético es similar al observado enindividuos normales. No se requiere ajuste de dosis en estas circunstancias.

Uso pediátrico en la Neutropenia Crónica Grave (NCG) y Cáncer

El 65% de los pacientes estudiados en el programa de ensayo sobre NCG eran menores de 18años. La eficacia del tratamiento fue evidente en este grupo de edad, que incluía a la mayoría delos pacientes con neutropenia congénita. No se observó ninguna diferencia en el perfil deseguridad de los pacientes pediátricos con NCG tratados.

Los datos procedentes de estudios clínicos en pacientes pediátricos indican que la seguridad yeficacia de NEUPOGEN es similar en adultos y niños tratados con quimioterapia citotóxica.

Las dosis recomendadas en pacientes pediátricos tratados con quimioterapia citotóxicamielosupresora son las mismas que en adultos.

En pacientes con infección por VIH

Para la recuperación de la neutropenia

MINISTERIOLa dosis inicial recomendada de NEUPOGEN es 0,1 MU (1 g)/kg/día administrado diariamentemediante inyección subcutánea, ajustando la dosis hasta un máximo de 0,4 MU (4 g)/kg/díahasta que se alcance y mantenga un recuento normal de neutrófilos (RAN > 2,0 x 109/l). En losensayos clínicos, > 90% de los pacientes respondieron a estas dosis, recuperándose de laneutropenia en una mediana de 2 días.

En un pequeño número de pacientes (< 10%) se necesitaron dosis de hasta 1,0 MU (10 g)/kg/díapara suprimir la neutropenia.

Para mantener el recuento normal de neutrófilos

Una vez lograda la recuperación de la neutropenia, se debe determinar la dosis mínima efectivanecesaria para mantener el recuento normal de los neutrófilos. Se recomienda comenzar el ajustede dosis administrando subcutáneamente 30 MU (300 g)/día cada dos días. Dependiendo delRAN del paciente podrá ser necesario continuar con el ajuste de la dosis con objeto de mantenerel recuento de neutrófilos > 2,0 x 109/l. En los ensayos clínicos, se requirió la administración de30 MU (300 g)/día de 1 a 7 días a la semana para mantener el RAN > 2,0 x 109/l, siendo lamediana de la frecuencia de dosis de 3 días a la semana. Puede ser necesaria una administraciónprolongada para mantener el RAN > 2,0 x 109/l.

4.3 Contraindicaciones

NEUPOGEN no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad al filgrastim o a cualquierade sus excipientes. NEUPOGEN tampoco debe aplicarse para aumentar la dosis de laquimioterapia citotóxica más allá de las pautas establecidas.

Por lo general, NEUPOGEN no debe administrarse a pacientes con neutropenia congénita grave(Síndrome de Kostmann) con citogenética anormal (ver sección 4.4 "Advertencias yprecauciones especiales de empleo").

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Crecimiento de las células malignas

El factor estimulador de las colonias de granulocitos puede promover el crecimiento in vitro delas células mieloides y se han observado efectos similares en algunas células no mieloides invitro.

La seguridad y eficacia de la administración de NEUPOGEN en los pacientes con síndromesmielodisplásicos o leucemia mieloide crónica no se conoce todavía. NEUPOGEN no estáindicado en estas enfermedades. Se pondrá atención especial para distinguir el diagnóstico deleucemia mieloide crónica en transformación blástica del de leucemia mieloide aguda.

Debido a los pocos datos disponibles sobre la seguridad y eficacia en pacientes con leucemiamieloide aguda (LMA) secundaria, NEUPOGEN debe administrarse con precaución.

La seguridad y eficacia de la administración de NEUPOGEN en pacientes menores de 55 años ycon LMA de novo con buena citogenética (t(8;21), t(15;17) e inv(16)) no está establecida.

Otras precauciones especiales

La monitorización de la densidad ósea probablemente debe realizarse en todo paciente tratadocon NEUPOGEN durante más de 6 meses que presente una enfermedad osteoporótica de base.

La aparición de síntomas respiratorios tales como tos, fiebre y disnea, en asociación con signosradiológicos de infiltración pulmonar y deterioro de la función pulmonar, pueden ser los síntomaspreliminares del síndrome de distrés respiratorio en el adulto (ARDS). Se deberá suspender laadministración de NEUPOGEN y administrar el tratamiento apropiado.

Precauciones especiales en los pacientes con cáncer

Leucocitosis

La administración de NEUPOGEN a dosis superiores a 0,3 MU/kg/día (3µg/kg/día) se acompañade un recuento leucocitario de 100 x 109 /l o superior en menos del 5% de los casos. No se haobservado ningún efecto adverso directamente atribuible a este grado de leucocitosis. Sinembargo, dada la posibilidad de que aparezcan reacciones asociadas a esta leucocitosis tanintensa, se debe controlar periódicamente el recuento de leucocitos durante el tratamiento conNEUPOGEN. Si el recuento leucocitario supera 50 x 109/l después del nadir teórico, se debesuspender inmediatamente el tratamiento con NEUPOGEN. Sin embargo, durante lamovilización de PBPCs, la administración de NEUPOGEN debe suspenderse o disminuirse ladosis si el recuento de leucitos aumenta por encima de 70 x 109/l.

Riesgos asociados con el aumento de la dosis de la quimioterapia

Conviene ejercer mucha cautela cuando se administran dosis altas de quimioterapia, ya que no seha comprobado una mejoría en los resultados obtenidos y la intensificación de la quimioterapiaconduce en ocasiones a una mayor toxicidad cardiaca, pulmonar, neurológica o dermatológica(consulte, por favor, la ficha técnica de los distintos agentes quimioterápicos).

El tratamiento con NEUPOGEN solo no evita la trombopenia y anemia secundaria a laquimioterapia mielosupresora. Los pacientes tratados con altas dosis de quimioterapia (p.ej., conlas dosis plenas de acuerdo al protocolo prescrito), muestran un mayor riesgo de trombopenia yanemia. Por eso, debe vigilarse periódicamente el recuento plaquetario y el valor hematocrito.Deben tomarse medidas de precaución especiales cuando se administran agentes quimioterápicos,tanto solos como combinados, que causan una trombopenia grave.

Se ha demostrado que el uso de PBPCs movilizadas por NEUPOGEN reduce la intensidad yduración de la trombopenia tras la quimioterapia mieloablativa o mielosupresora.

Otras precauciones especiales

Aún no se conoce el efecto de NEUPOGEN en los pacientes con una reducción considerable delos progenitores mieloides. NEUPOGEN actúa fundamentalmente sobre los precursores de losneutrófilos, aumentando el recuento de estas células. Por eso, la respuesta podría disminuir en lospacientes con disminución de las células precursoras (como aquellos tratados con radioterapia oquimioterapia intensiva, o aquellos con infiltración tumoral de médula ósea).

No se ha determinado el efecto de NEUPOGEN en la enfermedad de injerto contra huésped.

MINISTERIOCasos de intolerancia heredada a la fructosa (IHF). NEUPOGEN contiene como excipientesorbitol a una concentración de 50 mg/ml. Es poco probable que como consecuencia deltratamiento con NEUPOGEN solo se perfunda suficiente sorbitol como para que se produzca unatoxicidad clínica significativa en estos pacientes. Aun así, se recomienda precaución en caso deIHF.

Precauciones Especiales en Pacientes sometidos a Movilización de Células Progenitoras deSangre Periférica.

Movilización

No hay datos comparativos randomizados prospectivamente de los dos métodos de movilizaciónrecomendados (NEUPOGEN solo, o en combinación con quimioterapia mielosupresora) dentrode la misma población de pacientes. El grado de variación entre cada paciente así como entre laspruebas de laboratorio de las células CD 34+ indica que es difícil establecer una comparacióndirecta entre los diferentes estudios. Es difícil, por lo tanto, recomendar un método óptimo. Laelección del método de movilización se debería considerar en relación con todos los objetivos deltratamiento para cada paciente en particular.

Exposición previa a agentes citotóxicos

Los pacientes que han sido sometidos a una terapia mielosupresora previa muy intensiva, puedenno manifestar una movilización suficiente de PBPC para alcanzar el rendimiento mínimorecomendado ( 2,0 ×106 /cél. CD34+/ kg) o una aceleración en la recuperación plaquetaria, en elmismo grado.

Algunos agentes citotóxicos muestran toxicidad especial en el reservorio progenitorhematopoyético, y ello puede afectar negativamente a la movilización de las células progenitoras.Agentes tales como melfalán, carmustina (BCNU) y carboplatino cuando se administran duranteperiodos prolongados, previos al intento de movilización de las células progenitoras puedenreducir el rendimiento del mismo. Sin embargo, la administración de melfalán, carboplatino oBCNU junto con NEUPOGEN ha mostrado ser efectiva en la movilización de las célulasprogenitoras.

Cuando se requiera efectuar trasplante de células progenitoras de sangre periférica, serecomienda planificar el procedimiento de movilización de células madre al comienzo delperiodo de tratamiento del paciente. En estos pacientes, antes de administrar altas dosis dequimioterapia, se prestará especial atención al número de células progenitoras movilizadas. Silos rendimientos no son adecuados, según el valor citado, se deben considerar otras formasalternativas de tratamiento que no requieran el soporte de células progenitoras.

Valoración del Rendimiento de Células Progenitoras

Se recomienda prestar especial atención al método de cuantificación para valorar el número decélulas progenitoras recolectadas en los pacientes tratados con NEUPOGEN. Los resultados delos análisis de la citometría de flujo del número de células CD34+ varían en función de laprecisión de la metodología usada, debiéndose interpretar con precaución las recomendacionesnuméricas basadas en estudios realizados en otros laboratorios.

Los análisis estadísticos de la relación entre el número de células CD34+ transfundidas y lavelocidad de recuperación plaquetaria tras altas dosis de quimioterapia indican que dicha relaciónes compleja pero continua.La recomendación de un rendimiento mínimo de 2,0 ×106 cél. CD34+/kg se basa en lasexperiencias publicadas resultantes de una reconstitución hematológica adecuada. Losrendimientos superiores parecen estar en correlación con una recuperación más rápida, y losinferiores con una recuperación más lenta.

Precauciones especiales en donantes sanos sometidos a movilización de células progenitorasde sangre periférica.

La movilización de PBPC no ofrece ningún beneficio clínico directo a los donantes sanos ysolamente debe considerarse en el marco de un trasplante alogénico de células progenitorashematopoyéticas.

La movilización de PBPC solamente debe considerarse en donantes que cumplan los criterios deelegibilidad clínicos y de laboratorio estándar para la donación de células madre prestandoespecial atención a los valores hematológicos y a las infecciones.

La seguridad y eficacia de NEUPOGEN en donantes menores de 16 años o mayores de 60 añosno está establecida.

Después de la administración de filgrastim y los procesos de leucaféresis se ha observadotrombopenia transitoria (plaquetas < 100 x 109/l) en el 35% de los sujetos estudiados. Entre ellos,se comunicaron dos casos con plaquetas < 50 x 109/l que se atribuyeron al procedimiento deleucaféresis.

En caso de ser necesaria más de una leucaféresis, se debe prestar especial atención a los donantesque previo a la aféresis tengan plaquetas < 100 x 109/l; en general no se recomienda haceraféresis si las plaquetas están por debajo de 75 x 109/l.

No deben realizarse leucaféresis a donantes tratados con anticoagulantes o que se sepa que tengandefectos en la homeostasis.

Debe suspenderse la administración de NEUPOGEN o reducirse la dosis si el recuento deleucocitos supera los 70 x 109/l.

Los donantes tratados con G-CSF para la movilización de PBPC deben controlarse hasta que losíndices hematológicos vuelvan a los valores normales.

La seguridad a largo plazo de los donantes continúa en evaluación. Durante 4 años no ha habidoninguna comunicación de hematopoyesis anormal en donantes sanos. Aún así, no se puededescartar el riesgo de estimulación de algún clon mieloide maligno. Se recomienda que el centrode aféresis lleve un control y seguimiento sistemático de los donantes de células progenitorashematopoyéticas para garantizar la seguridad a largo plazo.

Se han descrito casos aislados de ruptura esplénica en donantes sanos después de laadministración de factores estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSF). Por lo tanto, eltamaño del bazo debe controlarse cuidadosamente (e.j., examen clínico, ultrasonido). Debeconsiderarse un diagnóstico de ruptura esplénica en los donantes que refieran dolor en la partesuperior izquierda del abdomen o en el extremo del hombro.

Precauciones especiales para los receptores de células progenitoras hematopoyéticasalogénicas movilizadas con NEUPOGEN.

Los datos disponibles indican que, en comparación con el trasplante de médula ósea, lasinteracciones inmunológicas entre el injerto alogénico y el receptor pueden estar asociadas a unmayor riesgo de enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) aguda o crónica.

Precauciones especiales en los pacientes con Neutropenia Crónica Grave (NCG)

Hemograma

El recuento de plaquetas se debe controlar cuidadosamente, sobre todo durante las primerassemanas de tratamiento con NEUPOGEN. En los pacientes que desarrollen trombopenia, esdecir, en aquellos con un recuento de plaquetas persistentemente <100.000/mm3 debe valorarse laposibilidad de suspender el tratamiento con NEUPOGEN de forma intermitente o, al menos,reducir la dosis.

Existen también otros cambios del hemograma como la anemia y el aumento transitorio de losprogenitores mieloides que obligan a vigilar cuidadosamente el recuento celular.

Transformación hacia Leucemia o Preleucemia

Conviene establecer cuidadosamente el diagnóstico de neutropenia crónica grave y diferenciarlode otros procesos hematológicos como anemia aplásica, mielodisplasia y leucemia mieloide.Antes del tratamiento debe realizarse un hemograma completo con fórmula leucocitaria yrecuento de plaquetas, así como un estudio de la morfología de la médula ósea y del cariotipo.

Se han descrito casos poco frecuentes (aproximadamente 3%) de síndrome mielodisplásico(SMD) o leucemia en pacientes incluidos en ensayos clínicos con neutropenia crónica gravetratados con NEUPOGEN. Esta observación sólo se ha hecho en pacientes con neutropeniacongénita. El síndrome mielodisplásico y las leucemias son complicaciones naturales de laenfermedad y su relación con el tratamiento de NEUPOGEN es incierta. Un subgrupo deaproximadamente 12% de pacientes cuyas evaluaciones citogenéticas fueron normales a nivelbasal, presentaron posteriormente anormalidades, incluyendo monosomía 7, en la evaluaciónrepetida de rutina. Si los pacientes con neutropenia crónica grave desarrollan una citogenéticaanormal, se debe sopesar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo de continuar con eltratamiento con NEUPOGEN; se debe interrumpir la administración de NEUPOGEN si sedesarrolla síndrome mielodisplásico o leucemia. No está claro en la actualidad si el tratamientomantenido de los pacientes con NCG predispone hacia anormalidades citogenéticas, síndromemielodisplásico o transformación leucémica. Se recomienda efectuar a los pacientes exámenesmorfológicos y citogénicos de la médula ósea a intervalos regulares (aproximadamente cada 12meses).

Otras precauciones especiales

Se deben excluir las causas que provoquen neutropenia transitoria, como es el caso de lasinfecciones víricas.

El aumento de tamaño del bazo es una consecuencia directa del tratamiento con NEUPOGEN. El31% de los pacientes presentaron esplenomegalia detectable por palpación. El aumento delvolumen del bazo, medido radiográficamente, se presentó al comienzo del tratamiento conNEUPOGEN y tendió a estabilizarse. La progresión del aumento del tamaño del bazo, disminuyóo quedó frenado al reducir la dosis y, sólo un 3% de los pacientes requirieron esplenectomía. Seevaluará de forma regular el tamaño del bazo. Para detectar un aumento anómalo del volumenesplénico basta con realizar palpación abdominal.

La hematuria/proteinuria ocurren en un pequeño número de pacientes, por lo que es necesarioefectuar un análisis regular de la orina para controlar esta complicación.

La seguridad y la eficacia de NEUPOGEN no se ha investigado todavía en los recién nacidos yen pacientes con neutropenia autoinmune.

Precauciones especiales en pacientes con infección por VIH

HemogramaEl recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debe monitorizarse cuidadosamente, especialmentedurante las primeras semanas de tratamiento con NEUPOGEN. Algunos pacientes respondenrápidamente a la dosis inicial de NEUPOGEN con un aumento considerable del recuento deneutrófilos. Se recomienda la medición diaria del RAN durante los 2-3 primeros días de laadministración de NEUPOGEN. Después, se recomienda que el RAN se mida al menos dosveces por semana durante las dos primeras semanas y posteriormente una vez a la semana o unavez cada dos semanas durante la terapia de mantenimiento. Durante la administraciónintermitente de 30 MU (300 g)/día de NEUPOGEN pueden producirse grandes fluctuacionesdel RAN a lo largo del tiempo. Con objeto de determinar el nadir del RAN del paciente, serecomienda que se tomen muestras sanguíneas para medir el RAN inmediatamente antes de laadministración de la dosis prevista de NEUPOGEN.

Riesgos asociados con dosis más altas de medicamentos mielosupresores

El tratamiento con NEUPOGEN no evita la trombopenia ni la anemia causada por losmedicamentos mielosupresores. Como consecuencia de la posibilidad de poder recibir dosis másaltas o un mayor número de estos medicamentos con el tratamiento con NEUPOGEN, el pacientepuede presentar un riesgo mayor de desarrollar trombopenia o anemia. Se recomienda vigilar elrecuento sanguíneo de forma regular (ver más arriba).

Infecciones y neoplasias que causan mielosupresión

La neutropenia puede deberse a la infiltración de la médula ósea por infecciones oportunistastales como el complejo Mycobacterium avium o a tumores como los linfomas. En los pacientescon tumores o infecciones que han infiltrado la médula ósea, se debe considerar la administraciónde un tratamiento adecuado para dichas condiciones, además de la administración deNEUPOGEN para el tratamiento de la neutropenia. El efecto del NEUPOGEN sobre laneutropenia causada por tumores o por infecciones con infiltración de la médula ósea, no estábien establecido.

Precauciones especiales en pacientes con anemia de células falciformes

En la literatura hay publicaciones indicando que recuentos elevados de leucocitos son un factorpronóstico desfavorable para los pacientes con anemia de células falciformes. Por tanto, losmédicos deben tener precaución durante la administración de NEUPOGEN a pacientes conanemia de células falciformes, debiendo instituirse un control estrecho de los parámetros clínicosy de laboratorio y estar alerta sobre la posible asociación de NEUPOGEN con el aumento deltamaño del bazo y una crisis veno-oclusiva.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónNo se ha establecido definitivamente la seguridad y eficacia de NEUPOGEN, administrado elmismo día que la quimioterapia citotóxica mielosupresora. No se recomienda el empleo deNEUPOGEN desde 24 horas antes hasta 24 horas después de la quimioterapia, debido a lasensibilidad de las células mieloides, en fase de replicación rápida, a la quimioterapia citotóxicamielosupresora. Las evidencias preliminares provenientes de un pequeño número de pacientestratados concomitantemente con NEUPOGEN y 5-Fluorouracilo indican que se puede exacerbarla gravedad de la neutropenia.

Tampoco se ha investigado la posible interacción con otros factores de crecimientohematopoyético o citocinas.

Debido a que el litio estimula la liberación de neutrófilos, es probable que potencie el efecto deNEUPOGEN. Aunque esta interacción no se ha investigado formalmente, no hay evidencia deque pueda ser nociva.

4.6 Embarazo y lactancia

No se conoce la seguridad de NEUPOGEN en la mujer embarazada. En la literatura haypublicaciones que demuestran el paso transplacentario del filgrastim en la mujer embarazada. Nohay evidencias en los ensayos clínicos en ratas y conejos de que NEUPOGEN sea teratogénico.Se ha observado una mayor incidencia de pérdidas embrionarias en los conejos, pero ningún tipode malformación. Por eso, se debe valorar siempre el posible riesgo para el feto del empleo deNEUPOGEN frente a los beneficios terapéuticos deseados en la mujer embarazada.Se desconoce si NEUPOGEN se elimina en la leche materna. No se recomienda su uso en lasmadres lactantes.

4.7 Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se ha observado ningún efecto sobre la capacidad para conducir u operar máquinas

4.8 Reacciones adversas

En los pacientes con cáncer

En los ensayos clínicos, las reacciones adversas más frecuentes atribuibles a NEUPOGEN,después de aplicar las dosis recomendadas, consistieron en dolor musculoesquelético leve amoderado en un 10% de los pacientes y grave en un 3%. En general, el dolor musculoesqueléticoresponde a los analgésicos habituales. Otras reacciones adversas menos frecuentes comprendenanomalías urinarias, especialmente, disuria leve o moderada.

En los ensayos clínicos aleatorios y controlados con placebo, NEUPOGEN no aumentó laincidencia de reacciones adversas clínicas asociadas a la quimioterapia citotóxica. Los efectosadversos que ocurrieron con la misma frecuencia en los pacientes tratados conNEUPOGEN/quimioterapia y placebo/quimioterapia consistieron en náuseas y vómitos, alopecia,diarrea, fatiga, anorexia, mucositis, cefalea, tos, erupción cutánea, dolor torácico, debilidadgeneralizada, dolor faríngeo, estreñimiento y dolor inespecífico.

La administración de NEUPOGEN a las dosis recomendadas induce un aumento reversible,dependiente de la dosis y, en general, leve a moderado de la lactodeshidrogenasa, fosfatasaalcalina, ácido úrico sérico y gamma-glutamil transpeptidasa en aproximadamente el 50%, 35%,25% y 10% de los pacientes, respectivamente.Se han descrito ocasionalmente descensos transitorios de la presión arterial, que no requierentratamiento clínico.

De forma esporádica se han observado también problemas vasculares del tipo de enfermedadveno-oclusiva y alteraciones del volumen de los líquidos corporales en pacientes tratados conquimioterapia a dosis altas seguido de trasplante autólogo de médula ósea. No se ha podidoestablecer una relación causal con NEUPOGEN.

Se han observado casos raros de vasculitis cutánea en pacientes tratados con NEUPOGEN. Sedesconoce el mecanismo de vasculitis en pacientes tratados con NEUPOGEN.

Ocasionalmente se ha informado de la aparición del síndrome de Sweet (dermatosis febril aguda).Sin embargo, no se ha establecido una relación causal con NEUPOGEN, ya que un porcentajeimportante de estos pacientes padecían leucemia, condición que se conoce que se asocia alsíndrome de Sweet.

En algunos casos individuales se ha observado exacerbación de la artritis reumatoide.

Se han descrito casos de infiltración pulmonar resultando, en algunos casos, en insuficienciarespiratoria o síndrome de distrés respiratorio en el adulto, que pueden llegar a ser fatales.

En raros casos se han comunicado síntomas que sugieren reacciones de tipo alérgico;aproximadamente la mitad de ellos se asociaron a la dosis inicial. En conjunto, estas reaccionesson más frecuentes tras la administración IV y la re-exposición puede inducir, en ciertos casos,una recidiva sintomática.

Frecuencia Sistema corporal Reacción adversa

Muy frecuentes (> 10%) Gastrointestinal Náuseas/Vómitos

Hígado GGT elevada

Metabolismo/Nutrición Fosfatasa alcalina elevada

Frecuentes (1 ­ 10%) Cuerpo/general Fatiga

SNC/SNP Cefalea

Gastrointestinal Estreñimiento

Musculoesquelético Dolor torácico

MINISTERIO

Respiratorio Tos

Piel Alopecia

Poco frecuentes (<1%) Cuerpo/general Dolor inespecífico

Raras (<0,1%) Vascular Transtornos vasculares

Muy raras (< 0,01%) Cuerpo/general Reacciones alérgicas

Musculoesquelético Exacerbación de la artritis

Respiratorio Infiltración pulmonar

Piel Síndrome de Sweet

Urinario Anomalías urinarias

En la movilización de células progenitoras de sangre periférica en donantes sanos.

La reacción adversa comunicada más frecuentemente fue dolor musculoesquelético transitorio,de leve a moderado. Se ha observado leucocitosis (leucocitos >50 x 109/l) en el 41% de losdonantes y trombopenia transitoria (plaquetas < 100 x 109/l)después de la administración defilgrastim y los procesos de aféresis en el 35% de los donantes.

Se han comunicado aumentos leves, transitorios de la fosfatasa alcalina, LDH, SGOT y el ácidoúrico en donantes sanos tratados con filgrastim, sin secuelas clínicas.

Raramente se ha observado exacerbación de la artritis reumatoide.

Raramente se han comunicado síntomas sugerentes de una reacción de tipo alérgico.

Se ha comunicado dolor de cabeza, atribuido a filgrastim, en los ensayos de PBPC con donantessanos.

Se han descrito casos aislados de ruptura esplénica en donantes sanos que han recibido G-CSF(ver sección 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Frecuencia Sistema corporal Reacción adversaMuy frecuentes (> 10%) SNC/SNP Cefalea

MINISTERIOFrecuentes (1 ­ 10%) Metabolismo/Nutrición Fosfatasa alcalina elevadaPoco frecuentes (<1%) Cuerpo/general Rección alérgica grave

En pacientes con neutropenia crónica grave (NCG)

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de NEUPOGEN en los pacientes conNCG ocurren con muy poca frecuencia y tienden a reducirse con el tiempo.

Las reacciones adversas más frecuentes atribuibles a NEUPOGEN son el dolor óseo y el dolormusculoesquelético generalizado.

Otras reacciones adversas observadas comprenden el aumento de tamaño del bazo, quegeneralmente no es progresivo, y la trombopenia. Generalmente en menos del 10% de lospacientes, se ha observado cefalea y diarrea al comienzo de la terapia con NEUPOGEN. Tambiénse ha observado anemia y epistaxis.

Asimismo, se han observado aumentos transitorios de tipo asintomático de los niveles séricos delácido úrico, lactodeshidrogenasa y fosfatasa alcalina. También, se han observado de formatransitoria descensos moderados de glucosa en sangre en situaciones de no ayuno.

Otros efectos adversos, posiblemente relacionados con el tratamiento de NEUPOGENobservados en menos del 2% de los pacientes con NCG, consisten en reacción en el lugar deinyección, cefalea, hepatomegalia, artralgias, alopecia, osteoporosis y erupción.

Se ha observado una vasculitis cutánea tras el empleo prolongado de NEUPOGEN en el 2% delos pacientes con NCG. Los casos de proteinuria/hematuria descritos son excepcionales.

Frecuencia Sistema corporal Reacción adversaMuy frecuentes (> 10%) Hematológico AnemiaFrecuentes (1 ­ 10%) SNC/SNP CefaleaPoco frecuentes (<1%) Hematológico Trastornos esplénicos

En pacientes con VIH

En los ensayos clínicos, los únicos efectos adversos que se consideraron relacionados conNEUPOGEN de un modo consistente fueron el dolor musculoesquelético, predominantemente deleve a moderado, y mialgias. La incidencia de dichos efectos era similar a la descrita en lospacientes con cáncer.

El aumento del tamaño del bazo se estimó relacionado con el tratamiento con NEUPOGEN enmenos del 3% de los pacientes. En todos ellos, se consideró de leve a moderado durante laexploración física; a ningún paciente se le diagnosticó hiperesplenismo y ninguno tuvo quesometerse a una esplenectomía. Como el aumento del tamaño del bazo es frecuente en lospacientes con infección por VIH y la mayoría de los pacientes con SIDA lo presentan en mayor omenor grado, no está clara su relación con el tratamiento con NEUPOGEN.

Frecuencia Sistema corporal Reacción adversaMuy frecuentes (> 10%) Musculoesquelético Dolor musculoesqueléticoFrecuentes (1 ­ 10%) Hematológico Trastornos esplénicos

4.9 Sobredosis

El efecto de la sobredosis de NEUPOGEN no se conoce. La interrupción del tratamiento conNEUPOGEN se acompaña, habitualmente, de una disminución a la mitad de los neutrófiloscirculantes al cabo de 1-2 días y de una normalización al cabo de 1-7 días.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

MINISTERIO5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Citocinas, código ATC: L03AA02

G-CSF humano es una glucoproteína que regula la producción y liberación de los neutrófilosfuncionales de la médula ósea. NEUPOGEN contiene r-metHuG-CSF (filgrastim) que aumentaconsiderablemente el recuento de neutrófilos en sangre periférica a las 24 horas y mínimamenteel de monocitos. Filgrastim también induce un leve aumento de los eosinófilos y basófiloscirculantes con relación a los valores iniciales en algunos pacientes con neutropenia crónicagrave; alguno de estos pacientes muestran eosinofilia o basofilia ya antes del tratamiento. Elincremento de los neutrófilos depende de la dosis, cuando se aplica la posología recomendada.Los neutrófilos producidos en respuesta al filgrastim muestran una función normal o superior a lahabitual, de acuerdo con las pruebas de la función quimiotáctica y fagocitaria. Después deinterrumpir el tratamiento con filgrastim, el recuento de neutrófilos circulantes se reduce un 50%al cabo de 1-2 días y se normaliza en un plazo de 1 a 7 días.

El empleo de filgrastim en los pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica o terapiamieloablativa seguida de trasplante de médula ósea reduce de forma significativa la incidencia,gravedad y duración de la neutropenia y de la neutropenia febril. El tratamiento con filgrastimreduce significativamente la duración de la neutropenia febril, la administración de antibióticos yla hospitalización, pero no la incidencia de fiebre o infecciones documentadas, después deltratamiento de inducción con quimioterapia en la leucemia mieloide aguda o tras una terapiamieloablativa seguida de trasplante de médula ósea. No se redujo la duración de la fiebre en lospacientes sometidos a terapia mieloablativa seguida de trasplante de médula ósea.

La administración de filgrastim, bien solo o tras la quimioterapia, moviliza las célulasprogenitoras hematopoyéticas a sangre periférica. Estas células progenitoras de sangre periféricaautóloga (PBPCs) se pueden recolectar y transfundir después de altas dosis de terapia citotóxica,bien junto con trasplante de médula ósea o en lugar de éste. La transfusión de las PBPCs acelerala recuperación hematopoyética, reduciendo el período de riesgo de complicaciones hemorrágicasy la necesidad de transfusiones plaquetarias.

Los receptores de trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas movilizadas conNEUPOGEN experimentaron una recuperación hematopoyética significativamente más rápidaque los tratados con trasplante alogénico de médula ósea, resultando en una disminuciónsignificativa del tiempo hasta la recuperación de las plaquetas sin soporte externo.

Utilización de filgrastim para la movilización de células progenitoras a sangre periférica endonantes sanos previo al trasplante alogénico de células progenitoras de sangre periférica.

En donantes sanos, la administración subcutánea de 10 g/kg/día durante 4 a 5 días consecutivospermite obtener 4 x 106 células CD34+ /kg de peso del receptor en la mayoría de los donantesdespués de dos aféresis.

El empleo de filgrastim en pacientes, tanto niños como adultos, con neutropenia crónica grave(neutropenia congénita grave, neutropenia cíclica y neutropenia idiopática) induce un aumentomantenido del recuento absoluto de neutrófilos en sangre periférica y reduce el número deinfecciones y procesos relacionados.

MINISTERIOLa administración de filgrastim a pacientes con infección por VIH mantiene el recuento deneutrófilos en los niveles normales permitiendo la administración de la medicación antiviral y/uotras medicaciones mielosupresoras. No hay evidencia de que los pacientes con infección porVIH tratados con filgrastim presenten un aumento de la replicación del VIH.

Como otros factores de crecimiento hematopoyéticos, in vitro el G-CSF ha demostrado tenerpropiedades estimuladoras sobre las células endoteliales humanas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La eliminación de filgrastim sigue una farmacocinética de primer orden, tras su administraciónsubcutánea e intravenosa. La semivida de eliminación de filgrastim en el suero es deaproximadamente 3,5 horas con un aclaramiento aproximado de 0,6 ml/min/kg. La perfusióncontinua de NEUPOGEN a lo largo de periodos de hasta de 28 días en pacientes que se recuperandel trasplante de médula ósea autóloga no se asocia a acumulación farmacológica y las semividasde eliminación son comparables. Existe una correlación lineal positiva entre la dosis y laconcentración sérica del filgrastim tanto si se administra por vía intravenosa como subcutánea.Las concentraciones séricas se mantienen por encima de 10 ng/ml durante 8 a 16 horas despuésde la administración subcutánea de las dosis recomendadas. El volumen de distribución en lasangre es de aproximadamente 150 ml/kg.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

No existen datos preclínicos de relevancia para el prescriptor adicionales a los ya incluidos enotras secciones de esta Ficha Técnica.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Acetato de sodio*SorbitolPolisorbato 80Agua para inyección

*El acetato de sodio se forma durante la valoración del ácido acético glacial con hidróxido desodio.

6.2 Incompatibilidades

NEUPOGEN no debe diluirse en soluciones salinas.

El filgrastim diluido, puede adsorberse al vidrio y materiales plásticos.

Este medicamento no debe mezclarse con otros productos excepto con los mencionados en 6.6(Instrucciones de uso, manipulación y eliminación).

6.3 Periodo de validez

2 años.La estabilidad química y física de la solución diluida para perfusión ha sido demostrada durante24 horas almacenada entre 2 y 8°C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe serusado inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones dealmacenamiento de la solución diluida son responsabilidad del usuario y normalmente nodeberían sobrepasar las 24 horas entre 2 y 8°C, a no ser que la dilución se haya realizado bajocondiciones de asepsia validadas y controladas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2 y 8°C.

La solución diluida de NEUPOGEN debe almacenarse entre 2 y 8°C

La exposición accidental a temperaturas de congelación no afecta de forma adversa a laestabilidad de NEUPOGEN.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Tamaños de envase:

NEUPOGEN 30 MU/1 ml solución inyectable y para perfusión: Envase con 1 ó 5 viales de 1,0mlNEUPOGEN 48 MU/1,6 ml solución inyectable y para perfusión: Envase con 1 ó 5 viales de 1,6ml

Los viales son de vidrio tipo I con tapones de goma.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

NEUPOGEN se puede diluir, si es necesario, en glucosa al 5%.

No se recomienda en ningún caso diluir a concentraciones finales inferiores a 0,2 MU (2 µg) porml.

La solución debe inspeccionarse visualmente antes de usarla. Solamente deben utilizarsesoluciones transparentes sin partículas.

Si el filgrastim se diluye a concentraciones inferiores a 1,5 MU (15 µg) por ml, debe añadirsealbúmina sérica humana (ASH) a una concentración final de 2 mg/ml.

Ejemplo: si el volumen de inyección final es de 20 ml y la dosis total de filgrastim inferior a 30MU (300 µg), deben administrarse 0,2 ml de una solución de albúmina humana al 20% (F. Eur.) .

NEUPOGEN no contiene agentes antimicrobianos. En vista de un posible riesgo decontaminación microbiana, los viales de NEUPOGEN son para uso único. La eliminación de losproductos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con las exigencias locales.

NEUPOGEN, diluido en solución de glucosa al 5%, es compatible con el vidrio y diversosplásticos como PVC, poliolefina (copolímero de polipropileno y polietileno) y polipropileno.7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amgen Europe B.V.Minervum 7061NL-4817 ZK BredaHolanda

8 NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

NEUPOGEN 30 MU/1 ml solución inyectable y para perfusión. Nº Reg. 59.102NEUPOGEN 48 MU/1,6 ml solución inyectable y para perfusión. Nº Reg. 59.103

9 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de renovación 20 de abril de 2003

10 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo 2004

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