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NEUPRO 2MG/24H 7 PARCHES TRANSDERMICOS

SCHWARZ PHARMA LIMITED

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Neupro 2 mg/24 h parche transdérmico


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada parche libera 2 mg de rotigotina en 24 horas. Cada parche de 10 cm2 contiene 4,5 mg derotigotina.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Parche transdérmico.Parche fino de tipo matriz con forma cuadrada y esquinas redondeadas, compuesto por tres capas. Laparte exterior de la capa cobertora es de color tostado y lleva impreso Neupro 2 mg/24 h.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Neupro está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la etapa inicial de la enfermedadde Parkinson idiopática como monoterapia (es decir. sin L-dopa) o en combinación con levodopa, esdecir, a lo largo de la enfermedad, durante los estadios finales, cuando se reduce el efecto de lalevodopa o se vuelve incoherente y se producen fluctuaciones de su efecto terapéutico (fin de dosis ofluctuaciones "on-off").

4.2 Posología y forma de administración

Neupro se aplica una vez al día. El parche se debe aplicar aproximadamente a la misma hora todos losdías y se deja sobre la piel durante 24 horas, para ser sustituido después por otro nuevo en otro lugarde aplicación diferente.

Si el paciente se olvida de aplicarse el parche a su hora habitual, o si se desprende el parche, se debeaplicar otro parche nuevo para el resto del día.

PosologíaLas recomendaciones posológicas se basan en las dosis nominales.

Posología en pacientes con enfermedad de Parkinson en etapas iniciales:La administración debe comenzar con una única dosis diaria de 2 mg/24 h, con incrementos semanalesde 2 mg/24 h, pudiéndose alcanzar una dosis efectiva máxima de 8 mg/24 h.La dosis de 4 mg/24 h puede ser efectiva en algunos pacientes. En la mayoría de los casos la dosisefectiva se alcanza en 3 ó 4 semanas, con dosis de 6 mg/24 h u 8 mg/24 h, respectivamente.La dosis máxima es de 8 mg/24 h.

Posología en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada con fluctuaciones:La administración debe comenzar con una dosis única diaria de 4 mg/24 hy y después aumentarse enincrementos semanales de 2 mg/24 h hasta una dosis efectiva no superior a la dosis máxima de16 mg/24 h.Una dosis de 4 mg/24 h o 6 mg/24 h puede ser eficaz en algunos pacientes. Para la mayoría de lospacientes, la dosis efectiva se alcanza en de 3 a 7 semanas, con dosis de 8 mg/24 h hasta una dosismáxima de 16 mg/24 h.

En el caso de dosis mayores de 8 mg/24 h pueden usarse varios parches para alcanzar la dosis final,por ejemplo, se puede alcanzar la dosis de 10 mg/24 h combinando un parche de 6 mg/24 h y otro de4 mg/24 h.

Insuficiencia hepática y renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepáticaleve o moderada ni en pacientes con insuficiencia renal leve o grave, incluso cuando precisa diálisis(ver las secciones 4.4 y 5.2).

Niños y adolescentes: Neupro no está recomendado para uso en niños y adolescentes debido a laausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Interrupción del tratamientoEl tratamiento con Neupro debe retirarse gradualmente. La dosis diaria debe reducirse en 2 mg/24 h,preferentemente en días alternos, hasta la retirada completa de Neupro (ver sección 4.4).

Forma de administraciónEl parche debe aplicarse sobre la piel limpia, seca, intacta y sana en el abdomen, la zona del estómago,muslo, cadera, costado, hombro o parte superior del brazo. Se debe evitar la aplicación en la mismazona antes de 14 días. Neupro no debe aplicarse sobre piel enrojecida, irritada o dañada (versección 4.4).

Uso y manipulación:Cada parche se presenta envasado en un sobre y debe aplicarse directamente después de abrirlo. Sedebe retirar la mitad de la cubierta protectora y aplicar el lado adherente sobre la piel, presionandofirmemente. A continuación, se dobla el parche y se retira la segunda parte de la cubierta protectora,evitando tocar el lado adherente del parche. Después, se presionará firmemente el parche sobre la pielcon la palma de la mano durante unos 20-30 segundos, para que se adhiera bien.

Si el parche se desprende, aplique un parche nuevo para el resto del periodo de administración de24 horas.

No se debe cortar el parche en trozos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.Estudios de imagen por resonancia magnética o cardioversión (ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Si un paciente no está suficientemente controlado durante el tratamiento con rotigotina, el cambio aotro agonista dopaminérgico puede proporcionar beneficios adicionales (ver sección 5.1).

La capa de acondicionamiento de Neupro contiene aluminio, por lo que se debe retirar el parche deNeupro para evitar quemaduras en la piel cuando el paciente se someta a un estudio de imagen porresonancia magnética (RM) o cardioversión.

Los agonistas de la dopamina alteran la regulación sistémica de la presión arterial, por lo que puedenprovocar hipotensión postural u ortostática. Estos episodios también han aparecido durante eltratamiento con Neupro, si bien con una incidencia similar a la de los pacientes tratados con placebo.Asimismo, se han descrito síncopes asociados a Neupro, aunque con una tasa similar a la de lospacientes tratados con placebo.Se recomienda vigilar la presión arterial, en especial al comienzo del tratamiento, debido al riesgogeneral de hipotensión ortostática relacionado con el tratamiento dopaminérgico.

El tratamiento con Neupro se ha asociado a somnolencia y episodios de inicio repentino del sueño, enparticular en pacientes con enfermedad de Parkinson. El inicio repentino del sueño puede aparecer

3durante las actividades cotidianas, a veces sin signos previos de aviso. El médico responsable deberíareevaluar continuamente la aparición de somnolencia o adormecimiento, ya que los pacientes noreconocen su presencia hasta que se les interroga directamente. En este caso, se podría planteardisminuir la dosis o terminar el tratamiento.

Asimismo, en los pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos para la enfermedad de Parkinson,incluyendo Neupro se han descrito juego patológico, aumento de la libido e hipersexualidad.

Aunque no en el tratamiento con Neupro, tras la retirada brusca del tratamiento dopaminérgico se handescrito síntomas indicativos de un síndrome neuroléptico maligno. Por lo tanto, se recomienda irdisminuyendo gradualmente el tratamiento (ver sección 4.2).

Se ha descrito la aparición de alucinaciones, por lo que los pacientes deben ser informados al respecto.

Complicaciones fibróticas: En algunos pacientes tratados con fármacos dopaminérgicos derivados dela ergotamina se han descrito casos de fibrosis retroperitoneal, infiltrados pulmonares, derrame pleural,engrosamiento pleural, pericarditis y valvulopatía cardiaca. Aunque estas complicaciones puedendesaparecer cuando se interrumpe la administración del fármaco, la resolución no siempre escompleta.Si bien parece que estos reacciones adversas destán relacionados con la estructura ergolina de estoscompuestos, se desconoce si hay otros agonistas dopaminérgicos no derivados de la ergotamina quetambién los produzcan.

No se debe administrar neurolépticos como antieméticos a pacientes tratados con agonistas de ladopamina (ver también sección 4.5).

Se recomienda la monitorización oftalmológica a intervalos periódicos o si aparecen problemas devisión.

No debe aplicarse calor externo (luz solar excesiva, compresas calientes y otras fuentes de calor, comola sauna o un baño caliente) en la zona del parche.

Pueden producirse reacciones cutáneas en el lugar de aplicación, habitualmente leves o moderadas. Serecomienda rotar el lugar de aplicación cada día (p. ej., desde el lado derecho al lado izquierdo y desdela parte superior del cuerpo a la inferior). Se debe evitar usar la misma zona antes de 14 días. Se deberealizar un estudio del balance riesgo-beneficio si aparecen reacciones en el lugar de aplicación queduren más de algunos días o que sean persistentes, si aumenta su intensidad o si la reacción cutánea seextiende fuera del lugar de aplicación.Si se produce un exantema cutáneo o irritación debidos al sistema transdérmico, se debe evitar laexposición a la luz solar directa hasta que cure la piel. La exposición podría provocar cambios decoloración cutánea.Se debe interrumpir el uso de Neupro si se observa una reacción cutánea generalizada (p. ej., exantemaalérgico de tipo eritematoso, macular o papular o prurito) asociada al uso de este medicamento.

Se aconseja precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática severa, ya que puede disminuirel aclaramiento de rotigotina. No se ha investigado el uso de Neupro en este grupo de pacientes. Encaso de empeoramiento de la insuficiencia hepática se debe disminuir la dosis. Durante elempeoramiento agudo de la función renal también se puede producir una acumulación inesperada delas concentraciones de rotigotina (ver secciones 4.2 y 5.2).

La incidencia de algunas reacciones adversas dopaminérgicas, como alucinaciones, discinesia y edemaperiférico es, generalmente, mayor cuando se administra en combinación con L-dopa, lo que debe sertenido en cuenta cuando se prescriba rotigotina.

En estudios clínicos, las tasas específicas de 6 meses de edema periférico permanecieron alrededor del4% durante todo el periodo de observación de hasta 36 meses.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Como rotigotina es un agonista dopaminérgico, se supone que los antagonistas dopaminérgicos comolos neurolépticos (p. ej., las fenotiazinas, butirofenonas o tioxantenos) o metoclopramida disminuyenla eficacia de Neupro, por lo que debería evitarse su administración simultánea. Debido a los posiblesefectos aditivos, se deben tomar precauciones durante el tratamiento con sedantes u otros depresoresdel SNC (sistema nervioso central) (p. ej., benzodiazepinas, antipsicóticos o antidepresivos) o al tomaralcohol junto a rotigotina.

No se ha investigado la administración simultánea de principios activos inductores enzimáticos (comorifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína o hipérico).

La administración simultánea de L-dopa y carbidopa con rotigotina no afectó a la farmacocinética derotigotina, y la administración de rotigotina no afectó a la farmacocinética de L-dopa y carbidopa.

La administración de Neupro puede potenciar la reacción adversa dopaminérgica de L-dopa yprovocar o exacerbar una discinesia preexistente, como se describe con otros agonistasdopaminérgicos.

4.6 Embarazo y lactancia

No hay datos suficientes en relación con la administración de Neupro a embarazadas. Los estudiosrealizados en animales no indican efectos teratógenos en ratas y conejos, pero se ha observadotoxicidad embrionaria en ratas y ratones a dosis tóxicas en la madre (ver sección 5.3). Se desconoce elriesgo potencial en seres humanos. Rotigotina no se debe usar durante el embarazo.

Como rotigotina disminuye la secreción de prolactina en el ser humano, se espera la inhibición de lalactancia. En los estudios con ratas se ha demostrado que rotigotina o sus metabolitos se excretan en laleche materna. Debido a la ausencia de datos en el ser humano, se debe interrumpir la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Rotigotina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante.Se debe informar a los pacientes en tratamiento con rotigotina que presenten somnolencia y/oepisodios de inicio repentino del sueño que se abstengan de conducir o participar en actividades (p. ej.,manejo de máquinas) en las que la reducción del estado de alerta pueda suponer un riesgo de lesióngrave o muerte para ellos o para los demás, hasta que tales episodios recurrentes y la somnolenciahayan desaparecido (ver también secciones 4.4 y 4.5).

4.8 Reacciones adversas

A partir del análisis de los estudios clínicos controlados con placebo, en los que se incluyeron1083 pacientes tratados con Neupro y 508 tratados con placebo, se calculó que el 73,0% de lospacientes tratados con Neupro y el 56,3% de los tratados con placebo presentaron al menos unareacción adversa.

Al comienzo del tratamiento pueden presentarse reacciones adversas dopaminérgicas como náuseas yvómitos, que suelen ser leves o moderadas y transitorias aunque continúe el tratamiento.

Las reacciones adversas (RA) descritas en más del 10% de los pacientes tratados con Neupro parchetransdérmico son náuseas, mareos, sopor y reacciones en el lugar de aplicación.

En los estudios en los que se rotó el lugar de aplicación como está indicado en las instruccionesincluidas en el RCP y en el prospecto del envase, el 35,7% de los 830 pacientes que usaron Neuproparche transdérmico presentó reacciones en el lugar de aplicación, la mayoría de las cuales fueronleves o moderadas y limitadas a las zonas de aplicación, y en sólo el 4,3% de todos los casos se tuvoque interrumpir el tratamiento con Neupro.

5Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

En la Tabla siguiente se incluyen las reacciones adversas de todos los estudios realizados en pacientescon enfermedad de Parkinson.

Órganos y sistemas Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Rarassegún el MedDRA 1/10 1/100 < 1/10 1/1 000 <1/100 1/10.000,Trastornos delsistemainmunológicoTrastornos delmetabolismo y de lanutriciónTrastornospsiquiátricosTrastornos delsistema nerviosoTrastornos oculares(ver sección 4.4) fotopsia, visión

vértigo (incluyendoTrastornos del oídoy del laberintoTrastornoscardíacosTrastornosvascularesTrastornosrespiratorios,

6Órganos y sistemas Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Rarassegún el MedDRA 1/10 1/100 < 1/10 1/1 000 <1/100 1/10.000,torácicos ymediastínicosTrastornosgastrointestinales

aumento deTrastornoshepatobiliaresTrastornos de lapiel y del tejidosubcutáneoTrastornosmusculoesqueléticos y del tejidoconjuntivoTrastornos delaparatoreproductor y de lamamaTrastornosgenerales yalteraciones en ellugar deadministraciónLesionestraumáticas,intoxicaciones ycomplicaciones deprocedimientosterapéuticosaEn estudios controlados con placebo combinados estas reacciones adversas han sido un al menos 1% más frecuentesque en los pacientes tratados con placebobTérmino de alto nivel

El uso de Neupro se ha asociado a somnolencia, incluyendo somnolencia diurna excesiva y episodiosde inicio súbito de sueño. En casos aislados, el "inicio súbito del sueño" se produjo mientras seconducía un vehículo, provocándose accidentes de tráfico. Ver también secciones 4.4 y 4.7.

7En los pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos para la enfermedad de Parkinson, incluyendoNeupro se han descrito signos de juego patológico, aumento de la libido e hipersexualidad,generalmente reversible tras una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.

4.9 Sobredosis

Las reacciones adversas más probables serían las relacionadas con el perfil farmacodinámico de unagonista dopaminérgico, como náuseas, vómitos, hipotensión, movimientos involuntarios,alucinaciones, confusión, convulsiones y otros signos de estimulación dopaminérgica central.No hay antídoto conocido para la sobredosis de los agonistas dopaminérgicos. Si se sospechasobredosis, se deben retirar inmediatamente los parches del paciente, después de lo cual disminuyenlas concentraciones de rotigotina. Antes de interrumpir completamente el tratamiento con rotigotinaver sección 4.2.Se debe vigilar estrechamente la frecuencia y el ritmo cardiacos y la presión arterial. Como larotigotina se une a proteínas en más del 90%, la diálisis no parece ser útil.El tratamiento de la sobredosis puede requerir medidas de soporte general para mantener lasconstantes vitales.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agonistas de dopamina, Rotigotina; código ATC: N04BC09

Rotigotina es un agonista dopaminérgico D3/D2/D1 no ergolínico para el tratamiento de la enfermedadde Parkinson. Parece que su efecto favorable se debe a la activación de los receptores D3, D2 y D1 delcaudado-putamen en el cerebro.El tratamiento con rotigotina está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de laenfermedad de Parkinson idiopática.

Estudios clínicosLa eficacia de Neupro en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinsonidiopática se evaluó en un programa de desarrollo farmacológico internacional que consistió en cuatroestudios fundamentales, paralelos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Dos estudiosque investigaban la eficacia de Neupro en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad deParkinson idiopática se realizaron en pacientes que no recibían tratamiento concomitante con unagonista dopaminérgico y que o no habían recibido previamente tratamiento con L-dopa o que lohabían recibido durante 6 meses. El criterio de valoración principal se basó en la suma de lapuntuación del componente de Actividades de la Vida Diaria (ADL) (Parte II) más el componente dela Exploración Motora (Parte III) de la Escala de Puntuación Unificada para la Enfermedad deParkinson (UPDRS).La eficacia se determinó según la respuesta del paciente al tratamiento en términos de respondedor yde mejoría absoluta, atendiendo a la suma de las puntuaciones de las secciones de ADL y ExploraciónMotora (parte II+III de la UPDRS). En un estudio doble ciego 177 pacientes recibieron rotigotina y96 recibieron placebo. Se ajustó en cada paciente la dosis óptima de rotigotina o placebo, iniciando eltratamiento con una dosis de 2mg/24h, e incrementándola semanalmente en 2mg/24h, hasta unmáximo de 6 mg/24 h. dosis óptima de cada paciente se mantuvo durante 6 meses.Al final del tratamiento de mantenimiento, en el 91% de los sujetos del grupo de rotigotina la dosisóptima fue la dosis máxima permitida, es decir, 6 mg/24 h. Se apreció una mejoría del 20% en el 48%de los sujetos tratados con rotigotina y en el 19% de los tratados con placebo (diferencia, 29% IC95%18%; 39%, p<0,0001). Con rotigotina, la media de la mejoría de la puntuación de la UPDRS (PartesII+III) fue de -3,98 puntos (basal, 29,9 puntos), mientras que en el grupo tratado con placebo seobservó un empeoramiento de 1,31 puntos (basal, 30,0 puntos). La diferencia fue de de 5,28 puntos,estadísticamente significativa (p<0,0001).

En el segundo estudio doble ciego 213 pacientes recibieron rotigotina, 227 recibieron ropinirol y117 recibieron placebo. Se ajustó en cada paciente la dosis óptima de rotigotina, iniciando eltratamiento con una dosis de 2mg/24h, e incrementándola semanalmente en 2mg/24h, hasta unmáximo de 8 mg/24 h a lo largo de 4 semanas. En el grupo de ropinirol se ajustó la dosis óptima hastaun máximo de 24 mg/día a lo largo de 13 semanas. En ambos grupos de pacientes, la dosis óptima semantuvo durante 6 meses.Al final del tratamiento de mantenimiento, en el 92% de los sujetos del grupo de rotigotina la dosisóptima fue la dosis máxima permitida, es decir, 8 mg/24 h. Se apreció una mejoría del 20% en el 52%de los sujetos tratados con rotigotina, el 68% de los tratados con ropinirol y el 30% de los tratados conplacebo (diferencia entre rotigotina y placebo: 21,7%; IC95% : 11,1%; 32,4%; diferencia entre ropiniroly placebo: 38,4%, IC95% : 28,1%; 48,6%; diferencia entre ropinirol y rotigotina: 16,6%; IC95% : 7,6%;25,7%). La media de la mejoría en la puntuación de la UPDRS (Partes II+III) fue de 6,83 puntos(basal: 33,2 puntos) en el grupo rotigotina, 10,78 puntos en el grupo ropinirol (basal: 32,2 puntos) y2,33 puntos en el grupo de placebo (basal: 31,3 puntos). Todas las diferencias entre los tratamientosactivos y el placebo fueron estadísticamente significativas. La diferencia de los efectos proporcionadospor ropinirol y rotigotina fue también estadísticamente significativa a favor de ropinirol.

Se realizaron otros dos estudios en pacientes que recibían tratamiento concomitante con levodopa. Elprincipal criterio de valoración fue la reducción del tiempo en "off" (horas). La eficacia se determinósegún la respuesta del sujeto al tratamiento en términos de respondedor y de mejoría absoluta deltiempo pasado en "off".En un estudio doble ciego 113 pacientes recibieron rotigotina hasta una dosis máxima de 8 mg/24 h,109 pacientes recibieron rotigotina hasta una dosis máxima de 12 mg/24 h y 119 pacientes recibieronplacebo. Los pacientes ajustaron su dosis óptima de rotigotina o placebo con incrementos semanalesde 2 mg/24 h a partir de 4 mg/24 h. Los pacientes de cada grupo de tratamiento se mantuvieron con ladosis óptima durante 6 meses. Al terminar el tratamiento de mantenimiento se observó una mejoría almenos del 30% en el 57% y el 55% de los sujetos que recibieron 8 mg/24 h y 12 mg/24 h derotigotina, respectivamente, y en el 34% de los sujetos tratados con placebo (diferencias del 22% y21%, respectivamente, IC95%: 10%; 35% y 8%; 33%, respectivamente, p<0,001 para ambos grupos derotigotina). Con rotigotina, la media de la reducción del tiempo en "off" fue de 2,7 y 2,1 horas,respectivamente, mientras que en el grupo tratado con placebo se observó una reducción de 0,9 horas.Las diferencias fueron estadísticamente significativas (p<0,001 y p=0,003, respectivamente).

En un segundo estudio doble ciego, 201 pacientes recibieron rotigotina, 200 recibieron pramipexol y100 recibieron placebo. Los pacientes ajustaron su dosis óptima de rotigotina en incrementossemanales de 2 mg/24 h empezando con 4 mg/24 h hasta una dosis máxima de 16 mg/24 h. En elgrupo pramipexol los pacientes recibieron 0,375 mg en la primera semana, 0,75 mg en la segundasemana y después se ajustaron la dosis en incrementos semanales de 0,75 mg hasta su dosis óptimahasta un máximo de 4,5 mg/día. Los pacientes de cada grupo de tratamiento se mantuvieron en elestudio durante 4 meses.Al terminar el tratamiento de mantenimiento se observó una mejoría al menos del 30% en el 60% delos casos tratados con rotigotina, el 67% de los sujetos tratados con pramipexol y el 35% de lostratados con placebo (Diferencia de rotigotina frente a placebo: 25%; IC95% 13%; 36%, diferencia depramipexol frente a placebo 32% IC95% : 21%; 43%, diferencia de pramipexol frente a rotigotina: 7%;ICI95% : -2%; 17%). La reducción media del tiempo en "off" fue de 2,5 horas en el grupo de rotigotina,2,8 horas en el grupo pramipexol y 0,9 horas en el grupo placebo. Todas las diferencias entre lostratamientos activos y placebo fueron estadísticamente significativas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónDespués de la aplicación se libera rotigotina continuamente desde el parche transdérmico y se absorbea través de la piel. Las concentraciones en equilibrio se alcanzan después de uno o dos días deaplicación del parche y se mantienen estables mediante la aplicación una vez al día cuando se llevapuesto el parche durante 24 horas. La concentración plasmática de rotigotina aumentaproporcionalmente a la dosis en un intervalo entre 2 mg/24 h a 16 mg/24 h.

Aproximadamente el 45% del principio activo contenido en el parche se libera en la piel en 24 horas.La biodisponibilidad absoluta después de la aplicación transdérmica es del 37%.

La rotación del lugar de aplicación del parche puede provocar diferencias diarias en lasconcentraciones plasmáticas. Las diferencias de la biodisponibilidad de rotigotina variaron del 1%(cadera frente a abdomen) al 41% (hombro frente a muslo). No obstante, no hay indicios de unimpacto relevante en la evolución clínica.

DistribuciónLa unión in vitro de rotigotina a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 92%.El volumen aparente de distribución en el ser humano es de aproximadamente 84 l/kg.

MetabolismoRotigotina se metaboliza en un alto porcentaje. Rotigotina se metaboliza mediante N-desalquilación ytambién mediante conjugación directa y secundaria. Los resultados obtenidos in vitro indican que hayvarias isoformas de las enzimas CYP capaces de catalizar la N-desalquilación de rotigotina. Losmetabolitos principales son conjugados sulfato y glucurónido del compuesto original y metabolitos N-desalquilados, que son biológicamente inactivos.La información sobre los metabolitos es incompleta.

EliminaciónEl 71% de la dosis de rotigotina se excreta por la orina y una cantidad menor, en torno al 23%, seexcreta por las heces.El aclaramiento de rotigotina después de la administración transdérmica es de 10 l/min y su vidamedia de eliminación es de 5 a 7 horas.

Como el parche se administra por vía transdérmica, no se esperan efectos debido a las comidas o lasituación gastrointestinal.

Grupos de pacientes especialesComo el tratamiento con Neupro comienza con una dosis baja y se ajusta gradualmente según latolerabilidad clínica hasta obtener un efecto terapéutico óptimo, no es necesario ajustar la dosis segúnel sexo, el peso o la edad.Las concentraciones plasmáticas de rotigotina no aumentaron en pacientes con insuficiencia hepáticamoderada o insuficiencia renal leve o grave. No se investigó el efecto de Neupro en pacientes coninsuficiencia hepática grave.Las concentraciones plasmáticas de los conjugados de rotigotina y sus metabolitos desalquilo aumentaa medida que se deteriora la función renal. No obstante, es improbable que estos metabolitoscontribuyan a los efectos clínicos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios de administración repetida y a largo plazo los principales efectos estuvieronrelacionados con los efectos farmacodinámicos derivados del agonismo de dopamina y el consecuentedescenso de la secreción de prolactina.Después de la aplicación de una dosis única de rotigotina se observó su unión a tejidos ricos enmelanina (p. ej., los ojos) en la rata pigmentada y el mono, pero se eliminó lentamente durante elperiodo de observación de 14 días.En un estudio con ratas albinas de 3 meses de duración se observó al microscopio de transmisión ladegeneración de la retina con una dosis equivalente a 2,8 veces la dosis máxima recomendada en el serhumano. El efecto fue más pronunciado en las ratas hembra. No se han realizado otros estudios paravalorar la anatomía patológica con más detalle, pero no se observó degeneración retiniana en laevaluación anatomopatológica de los ojos en ninguno de los estudios toxicológicos ni en las especiesestudiadas. Se desconoce la trascendencia de estos datos en el ser humano.En un estudio de carcinogenia las ratas macho desarrollaron tumores e hiperplasia de las células deLeydig. Aparecieron tumores malignos, predominantemente en el útero de las hembras tratadas con

dosis medias y altas. Estas alteraciones son efectos conocidos tras el tratamiento durante toda la vidacon agonistas dopaminérgicos en ratas y se evaluaron como no relevantes para el hombre.Los efectos de rotigotina sobre la reproducción se han estudiado en ratas, conejos y ratones. Rotigotinano fue teratógeno en ninguna de las tres especies, pero sí fue embriotóxica en ratas y ratones a dosistóxicas para la madre. La administración de rotigotina no influyó en la fertilidad de las ratas machopero redujo claramente la fertilidad de las ratas y ratones hembras, debido a sus efectos sobre lasconcentraciones de prolactina, particularmente significativos en los roedores.

Rotigotina no indujo mutaciones génicas en la prueba de Ames pero se demostraron efectos en laPrueba de Linfoma de Ratón in vitro con activación metabólica y efectos más débiles sin activaciónmetabólica. Este efecto mutágeno podría atribuirse al efecto clastogénico de rotigotina pero no seconfirmó en la Prueba de Micronúcleos de Ratón in vivo, ni en la Prueba de Síntesis de ADN noProgramada (UDS) en la rata. Al ser más o menos paralelo al descenso del crecimiento relativo totalde las células, este efecto puede estar relacionado con un efecto citotóxico del compuesto. Por tanto, sedesconoce la trascendencia de una prueba de mutagénesis in vitro positiva.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Capa cobertora:Lámina de poliéster, siliconizada, aluminizada y coloreada con una capa de pigmento (dióxido detitanio (E171), pigmento amarillo 95 y pigmento rojo red 166) e impresa (pigmento rojo 144,pigmento amarillo 95 y pigmento negro 7).

Matriz autoadhesiva:Poli (dimetilsiloxano, trimietilsilil silicato) copolimerizado,Povidona K90,Metabisulfito sódico (E223),Palmitato de ascorbilo (E304) yDL--tocoferol (E307).

Recubrimiento protector:Lámina de poliéster transparente recubierta de fluoropolímero.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.Conservar en el embalaje original.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Sobre rasgable en un embalaje: Un lado está compuesto por un copolímero de etileno (capa másinterna), una lámina de aluminio, una película de polietileno de baja densidad y papel; el otro lado estácompuesto por polietileno (capa más interna), aluminio, copolímero de etileno y papel.

El embalaje contiene 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84 , 90 o 100 parches transdérmicos selladosindividualmente en sobres.

11Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Una vez utilizado, el parche aún contiene principio activo. Después de retirarlo se debe plegar por lamitad, con los lados adhesivos hacia dentro de forma que la capa de la matriz no quede expuesta,introduciéndolo en el sobre original y después desechándolo fuera del alcance de los niños. Laeliminación de los parches, tanto los utilizados como los no utilizados, se establecerá de acuerdo conlas normativas locales o serán devueltos a la farmacia.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SCHWARZ PHARMA Ltd.Shannon, Industrial Estate,Co. Clare, Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/331/001 - 003EU/1/05/331/014 - 019

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

15/02/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{Mes/año}

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Neupro 4 mg/24 h parche transdérmico


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada parche libera 4 mg de rotigotina en 24 horas. Cada parche de 20 cm2 contiene 9,0 mg derotigotina.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Parche transdérmico.Parche fino de tipo matriz con forma cuadrada y esquinas redondeadas, compuesto por tres capas. Laparte exterior de la capa cobertora es de color tostado y lleva impreso Neupro 4 mg/24 h.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Neupro está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la etapa inicial de la enfermedadde Parkinson idiopática como monoterapia (es decir. sin L-dopa) o en combinación con levodopa, esdecir, a lo largo de la enfermedad, durante los estadios finales, cuando se reduce el efecto de lalevodopa o se vuelve incoherente y se producen fluctuaciones de su efecto terapéutico (fin de dosis ofluctuaciones "on-off").

4.2 Posología y forma de administración

Neupro se aplica una vez al día. El parche se debe aplicar aproximadamente a la misma hora todos losdías y se deja sobre la piel durante 24 horas, para ser sustituido después por otro nuevo en otro lugarde aplicación diferente.

Si el paciente se olvida de aplicarse el parche a su hora habitual, o si se desprende el parche, se debeaplicar otro parche nuevo para el resto del día.

PosologíaLas recomendaciones posológicas se basan en las dosis nominales.

Posología en pacientes con enfermedad de Parkinson en etapas iniciales:La administración debe comenzar con una única dosis diaria de 2 mg/24 h, con incrementos semanalesde 2 mg/24 h, pudiéndose alcanzar una dosis efectiva máxima de 8 mg/24 h.La dosis de 4 mg/24 h puede ser efectiva en algunos pacientes. En la mayoría de los casos la dosisefectiva se alcanza en 3 ó 4 semanas, con dosis de 6 mg/24 h u 8 mg/24 h, respectivamente.La dosis máxima es de 8 mg/24 h.

Posología en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada con fluctuaciones:La administración debe comenzar con una dosis única diaria de 4 mg/24 hy y después aumentarse enincrementos semanales de 2 mg/24 h hasta una dosis efectiva no superior a la dosis máxima de16 mg/24 h.Una dosis de 4 mg/24 h o 6 mg/24 h puede ser eficaz en algunos pacientes. Para la mayoría de lospacientes, la dosis efectiva se alcanza en de 3 a 7 semanas, con dosis de 8 mg/24 h hasta una dosismáxima de 16 mg/24 h.

En el caso de dosis mayores de 8 mg/24 h pueden usarse varios parches para alcanzar la dosis final,por ejemplo, se puede alcanzar la dosis de 10 mg/24 h combinando un parche de 6 mg/24 h y otro de4 mg/24 h.

Insuficiencia hepática y renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepáticaleve o moderada ni en pacientes con insuficiencia renal leve o grave, incluso cuando precisa diálisis(ver las secciones 4.4 y 5.2).

Niños y adolescentes: Neupro no está recomendado para uso en niños y adolescentes debido a laausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Interrupción del tratamientoEl tratamiento con Neupro debe retirarse gradualmente. La dosis diaria debe reducirse en 2 mg/24 h,preferentemente en días alternos, hasta la retirada completa de Neupro (ver sección 4.4).

Forma de administraciónEl parche debe aplicarse sobre la piel limpia, seca, intacta y sana en el abdomen, la zona del estómago,muslo, cadera, costado, hombro o parte superior del brazo. Se debe evitar la aplicación en la mismazona antes de 14 días. Neupro no debe aplicarse sobre piel enrojecida, irritada o dañada (versección 4.4).

Uso y manipulación:Cada parche se presenta envasado en un sobre y debe aplicarse directamente después de abrirlo. Sedebe retirar la mitad de la cubierta protectora y aplicar el lado adherente sobre la piel, presionandofirmemente. A continuación, se dobla el parche y se retira la segunda parte de la cubierta protectora,evitando tocar el lado adherente del parche. Después, se presionará firmemente el parche sobre la pielcon la palma de la mano durante unos 20-30 segundos, para que se adhiera bien.

Si el parche se desprende, aplique un parche nuevo para el resto del periodo de administración de24 horas.

No se debe cortar el parche en trozos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.Estudios de imagen por resonancia magnética o cardioversión (ver sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Si un paciente no está suficientemente controlado durante el tratamiento con rotigotina, el cambio aotro agonista dopaminérgico puede proporcionar beneficios adicionales (ver sección 5.1).

La capa de acondicionamiento de Neupro contiene aluminio, por lo que se debe retirar el parche deNeupro para evitar quemaduras en la piel cuando el paciente se someta a un estudio de imagen porresonancia magnética (RM) o cardioversión.

Los agonistas de la dopamina alteran la regulación sistémica de la presión arterial, por lo que puedenprovocar hipotensión postural u ortostática. Estos episodios también han aparecido durante eltratamiento con Neupro, si bien con una incidencia similar a la de los pacientes tratados con placebo.Asimismo, se han descrito síncopes asociados a Neupro, aunque con una tasa similar a la de lospacientes tratados con placebo.Se recomienda vigilar la presión arterial, en especial al comienzo del tratamiento, debido al riesgogeneral de hipotensión ortostática relacionado con el tratamiento dopaminérgico.

El tratamiento con Neupro se ha asociado a somnolencia y episodios de inicio repentino del sueño, enparticular en pacientes con enfermedad de Parkinson. El inicio repentino del sueño puede aparecer

14durante las actividades cotidianas, a veces sin signos previos de aviso. El médico responsable deberíareevaluar continuamente la aparición de somnolencia o adormecimiento, ya que los pacientes noreconocen su presencia hasta que se les interroga directamente. En este caso, se podría planteardisminuir la dosis o terminar el tratamiento.

Asimismo, en los pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos para la enfermedad de Parkinson,incluyendo Neupro se han descrito juego patológico, aumento de la libido e hipersexualidad.

Aunque no en el tratamiento con Neupro, tras la retirada brusca del tratamiento dopaminérgico se handescrito síntomas indicativos de un síndrome neuroléptico maligno. Por lo tanto, se recomienda irdisminuyendo gradualmente el tratamiento (ver sección 4.2).

Se ha descrito la aparición de alucinaciones, por lo que los pacientes deben ser informados al respecto.

Complicaciones fibróticas: En algunos pacientes tratados con fármacos dopaminérgicos derivados dela ergotamina se han descrito casos de fibrosis retroperitoneal, infiltrados pulmonares, derrame pleural,engrosamiento pleural, pericarditis y valvulopatía cardiaca. Aunque estas complicaciones puedendesaparecer cuando se interrumpe la administración del fármaco, la resolución no siempre escompleta.Si bien parece que estos reacciones adversas destán relacionados con la estructura ergolina de estoscompuestos, se desconoce si hay otros agonistas dopaminérgicos no derivados de la ergotamina quetambién los produzcan.

No se debe administrar neurolépticos como antieméticos a pacientes tratados con agonistas de ladopamina (ver también sección 4.5).

Se recomienda la monitorización oftalmológica a intervalos periódicos o si aparecen problemas devisión.

No debe aplicarse calor externo (luz solar excesiva, compresas calientes y otras fuentes de calor, comola sauna o un baño caliente) en la zona del parche.

Pueden producirse reacciones cutáneas en el lugar de aplicación, habitualmente leves o moderadas. Serecomienda rotar el lugar de aplicación cada día (p. ej., desde el lado derecho al lado izquierdo y desdela parte superior del cuerpo a la inferior). Se debe evitar usar la misma zona antes de 14 días. Se deberealizar un estudio del balance riesgo-beneficio si aparecen reacciones en el lugar de aplicación queduren más de algunos días o que sean persistentes, si aumenta su intensidad o si la reacción cutánea seextiende fuera del lugar de aplicación.Si se produce un exantema cutáneo o irritación debidos al sistema transdérmico, se debe evitar laexposición a la luz solar directa hasta que cure la piel. La exposición podría provocar cambios decoloración cutánea.Se debe interrumpir el uso de Neupro si se observa una reacción cutánea generalizada (p. ej., exantemaalérgico de tipo eritematoso, macular o papular o prurito) asociada al uso de este medicamento.

Se aconseja precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática severa, ya que puede disminuirel aclaramiento de rotigotina. No se ha investigado el uso de Neupro en este grupo de pacientes. Encaso de empeoramiento de la insuficiencia hepática se debe disminuir la dosis. Durante elempeoramiento agudo de la función renal también se puede producir una acumulación inesperada delas concentraciones de rotigotina (ver secciones 4.2 y 5.2).

La incidencia de algunas reacciones adversas dopaminérgicas, como alucinaciones, discinesia y edemaperiférico es, generalmente, mayor cuando se administra en combinación con L-dopa, lo que debe sertenido en cuenta cuando se prescriba rotigotina.

En estudios clínicos, las tasas específicas de 6 meses de edema periférico permanecieron alrededor del4% durante todo el periodo de observación de hasta 36 meses.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Como rotigotina es un agonista dopaminérgico, se supone que los antagonistas dopaminérgicos comolos neurolépticos (p. ej., las fenotiazinas, butirofenonas o tioxantenos) o metoclopramida disminuyenla eficacia de Neupro, por lo que debería evitarse su administración simultánea. Debido a los posiblesefectos aditivos, se deben tomar precauciones durante el tratamiento con sedantes u otros depresoresdel SNC (sistema nervioso central) (p. ej., benzodiazepinas, antipsicóticos o antidepresivos) o al tomaralcohol junto a rotigotina.

No se ha investigado la administración simultánea de principios activos inductores enzimáticos (comorifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína o hipérico).

La administración simultánea de L-dopa y carbidopa con rotigotina no afectó a la farmacocinética derotigotina, y la administración de rotigotina no afectó a la farmacocinética de L-dopa y carbidopa.

La administración de Neupro puede potenciar la reacción adversa dopaminérgica de L-dopa yprovocar o exacerbar una discinesia preexistente, como se describe con otros agonistasdopaminérgicos.

4.6 Embarazo y lactancia

No hay datos suficientes en relación con la administración de Neupro a embarazadas. Los estudiosrealizados en animales no indican efectos teratógenos en ratas y conejos, pero se ha observadotoxicidad embrionaria en ratas y ratones a dosis tóxicas en la madre (ver sección 5.3). Se desconoce elriesgo potencial en seres humanos. Rotigotina no se debe usar durante el embarazo.

Como rotigotina disminuye la secreción de prolactina en el ser humano, se espera la inhibición de lalactancia. En los estudios con ratas se ha demostrado que rotigotina o sus metabolitos se excretan en laleche materna. Debido a la ausencia de datos en el ser humano, se debe interrumpir la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Rotigotina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante.Se debe informar a los pacientes en tratamiento con rotigotina que presenten somnolencia y/oepisodios de inicio repentino del sueño que se abstengan de conducir o participar en actividades (p. ej.,manejo de máquinas) en las que la reducción del estado de alerta pueda suponer un riesgo de lesióngrave o muerte para ellos o para los demás, hasta que tales episodios recurrentes y la somnolenciahayan desaparecido (ver también secciones 4.4 y 4.5).

4.8 Reacciones adversas

A partir del análisis de los estudios clínicos controlados con placebo, en los que se incluyeron1083 pacientes tratados con Neupro y 508 tratados con placebo, se calculó que el 73,0% de lospacientes tratados con Neupro y el 56,3% de los tratados con placebo presentaron al menos unareacción adversa.

Al comienzo del tratamiento pueden presentarse reacciones adversas dopaminérgicas como náuseas yvómitos, que suelen ser leves o moderadas y transitorias aunque continúe el tratamiento.

Las reacciones adversas (RA) descritas en más del 10% de los pacientes tratados con Neupro parchetransdérmico son náuseas, mareos, sopor y reacciones en el lugar de aplicación.

En los estudios en los que se rotó el lugar de aplicación como está indicado en las instruccionesincluidas en el RCP y en el prospecto del envase, el 35,7% de los 830 pacientes que usaron Neuproparche transdérmico presentó reacciones en el lugar de aplicación, la mayoría de las cuales fueronleves o moderadas y limitadas a las zonas de aplicación, y en sólo el 4,3% de todos los casos se tuvoque interrumpir el tratamiento con Neupro.

16Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

En la Tabla siguiente se incluyen las reacciones adversas de todos los estudios realizados en pacientescon enfermedad de Parkinson.

Órganos y sistemas Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Rarassegún el MedDRA 1/10 1/100 < 1/10 1/1 000 <1/100 1/10.000,Trastornos delsistemainmunológicoTrastornos delmetabolismo y de lanutriciónTrastornospsiquiátricosTrastornos delsistema nerviosoTrastornos oculares(ver sección 4.4) fotopsia, visión

vértigo (incluyendoTrastornos del oídoy del laberintoTrastornoscardíacosTrastornosvascularesTrastornosrespiratorios,

17Órganos y sistemas Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Rarassegún el MedDRA 1/10 1/100 < 1/10 1/1 000 <1/100 1/10.000,torácicos ymediastínicosTrastornosgastrointestinales

aumento deTrastornoshepatobiliaresTrastornos de lapiel y del tejidosubcutáneoTrastornosmusculoesqueléticos y del tejidoconjuntivoTrastornos delaparatoreproductor y de lamamaTrastornosgenerales yalteraciones en ellugar deadministraciónLesionestraumáticas,intoxicaciones ycomplicaciones deprocedimientosterapéuticosaEn estudios controlados con placebo combinados estas reacciones adversas han sido un al menos 1% más frecuentesque en los pacientes tratados con placebobTérmino de alto nivel

El uso de Neupro se ha asociado a somnolencia, incluyendo somnolencia diurna excesiva y episodiosde inicio súbito de sueño. En casos aislados, el "inicio súbito del sueño" se produjo mientras seconducía un vehículo, provocándose accidentes de tráfico. Ver también secciones 4.4 y 4.7.

18En los pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos para la enfermedad de Parkinson, incluyendoNeupro se han descrito signos de juego patológico, aumento de la libido e hipersexualidad,generalmente reversible tras una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.

4.9 Sobredosis

Las reacciones adversas más probables serían las relacionadas con el perfil farmacodinámico de unagonista dopaminérgico, como náuseas, vómitos, hipotensión, movimientos involuntarios,alucinaciones, confusión, convulsiones y otros signos de estimulación dopaminérgica central.No hay antídoto conocido para la sobredosis de los agonistas dopaminérgicos. Si se sospechasobredosis, se deben retirar inmediatamente los parches del paciente, después de lo cual disminuyenlas concentraciones de rotigotina. Antes de interrumpir completamente el tratamiento con rotigotinaver sección 4.2.Se debe vigilar estrechamente la frecuencia y el ritmo cardiacos y la presión arterial. Como larotigotina se une a proteínas en más del 90%, la diálisis no parece ser útil.El tratamiento de la sobredosis puede requerir medidas de soporte general para mantener lasconstantes vitales.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agonistas de dopamina, Rotigotina; código ATC: N04BC09

Rotigotina es un agonista dopaminérgico D3/D2/D1 no ergolínico para el tratamiento de la enfermedadde Parkinson. Parece que su efecto favorable se debe a la activación de los receptores D3, D2 y D1 delcaudado-putamen en el cerebro.El tratamiento con rotigotina está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de laenfermedad de Parkinson idiopática.

Estudios clínicosLa eficacia de Neupro en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinsonidiopática se evaluó en un programa de desarrollo farmacológico internacional que consistió en cuatroestudios fundamentales, paralelos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Dos estudiosque investigaban la eficacia de Neupro en el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad deParkinson idiopática se realizaron en pacientes que no recibían tratamiento concomitante con unagonista dopaminérgico y que o no habían recibido previamente tratamiento con L-dopa o que lohabían recibido durante 6 meses. El criterio de valoración principal se basó en la suma de lapuntuación del componente de Actividades de la Vida Diaria (ADL) (Parte II) más el componente dela Exploración Motora (Parte III) de la Escala de Puntuación Unificada para la Enfermedad deParkinson (UPDRS).La eficacia se determinó según la respuesta del paciente al tratamiento en términos de respondedor yde mejoría absoluta, atendiendo a la suma de las puntuaciones de las secciones de ADL y ExploraciónMotora (parte II+III de la UPDRS). En un estudio doble ciego 177 pacientes recibieron rotigotina y96 recibieron placebo. Se ajustó en cada paciente la dosis óptima de rotigotina o placebo, iniciando eltratamiento con una dosis de 2mg/24h, e incrementándola semanalmente en 2mg/24h, hasta unmáximo de 6 mg/24 h. dosis óptima de cada paciente se mantuvo durante 6 meses.Al final del tratamiento de mantenimiento, en el 91% de los sujetos del grupo de rotigotina la dosisóptima fue la dosis máxima permitida, es decir, 6 mg/24 h. Se apreció una mejoría del 20% en el 48%de los sujetos tratados con rotigotina y en el 19% de los tratados con placebo (diferencia, 29% IC95%18%; 39%, p<0,0001). Con rotigotina, la media de la mejoría de la puntuación de la UPDRS (PartesII+III) fue de -3,98 puntos (basal, 29,9 puntos), mientras que en el grupo tratado con placebo seobservó un empeoramiento de 1,31 puntos (basal, 30,0 puntos). La diferencia fue de de 5,28 puntos,estadísticamente significativa (p<0,0001).

En el segundo estudio doble ciego 213 pacientes recibieron rotigotina, 227 recibieron ropinirol y117 recibieron placebo. Se ajustó en cada paciente la dosis óptima de rotigotina, iniciando eltratamiento con una dosis de 2mg/24h, e incrementándola semanalmente en 2mg/24h, hasta unmáximo de 8 mg/24 h a lo largo de 4 semanas. En el grupo de ropinirol se ajustó la dosis óptima hastaun máximo de 24 mg/día a lo largo de 13 semanas. En ambos grupos de pacientes, la dosis óptima semantuvo durante 6 meses.Al final del tratamiento de mantenimiento, en el 92% de los sujetos del grupo de rotigotina la dosisóptima fue la dosis máxima permitida, es decir, 8 mg/24 h. Se apreció una mejoría del 20% en el 52%de los sujetos tratados con rotigotina, el 68% de los tratados con ropinirol y el 30% de los tratados conplacebo (diferencia entre rotigotina y placebo: 21,7%; IC95% : 11,1%; 32,4%; diferencia entre ropiniroly placebo: 38,4%, IC95% : 28,1%; 48,6%; diferencia entre ropinirol y rotigotina: 16,6%; IC95% : 7,6%;25,7%). La media de la mejoría en la puntuación de la UPDRS (Partes II+III) fue de 6,83 puntos(basal: 33,2 puntos) en el grupo rotigotina, 10,78 puntos en el grupo ropinirol (basal: 32,2 puntos) y2,33 puntos en el grupo de placebo (basal: 31,3 puntos). Todas las diferencias entre los tratamientosactivos y el placebo fueron estadísticamente significativas. La diferencia de los efectos proporcionadospor ropinirol y rotigotina fue también estadísticamente significativa a favor de ropinirol.

Se realizaron otros dos estudios en pacientes que recibían tratamiento concomitante con levodopa. Elprincipal criterio de valoración fue la reducción del tiempo en "off" (horas). La eficacia se determinósegún la respuesta del sujeto al tratamiento en términos de respondedor y de mejoría absoluta deltiempo pasado en "off".En un estudio doble ciego 113 pacientes recibieron rotigotina hasta una dosis máxima de 8 mg/24 h,109 pacientes recibieron rotigotina hasta una dosis máxima de 12 mg/24 h y 119 pacientes recibieronplacebo. Los pacientes ajustaron su dosis óptima de rotigotina o placebo con incrementos semanalesde 2 mg/24 h a partir de 4 mg/24 h. Los pacientes de cada grupo de tratamiento se mantuvieron con ladosis óptima durante 6 meses. Al terminar el tratamiento de mantenimiento se observó una mejoría almenos del 30% en el 57% y el 55% de los sujetos que recibieron 8 mg/24 h y 12 mg/24 h derotigotina, respectivamente, y en el 34% de los sujetos tratados con placebo (diferencias del 22% y21%, respectivamente, IC95%: 10%; 35% y 8%; 33%, respectivamente, p<0,001 para ambos grupos derotigotina). Con rotigotina, la media de la reducción del tiempo en "off" fue de 2,7 y 2,1 horas,respectivamente, mientras que en el grupo tratado con placebo se observó una reducción de 0,9 horas.Las diferencias fueron estadísticamente significativas (p<0,001 y p=0,003, respectivamente).

En un segundo estudio doble ciego, 201 pacientes recibieron rotigotina, 200 recibieron pramipexol y100 recibieron placebo. Los pacientes ajustaron su dosis óptima de rotigotina en incrementossemanales de 2 mg/24 h empezando con 4 mg/24 h hasta una dosis máxima de 16 mg/24 h. En elgrupo pramipexol los pacientes recibieron 0,375 mg en la primera semana, 0,75 mg en la segundasemana y después se ajustaron la dosis en incrementos semanales de 0,75 mg hasta su dosis óptimahasta un máximo de 4,5 mg/día. Los pacientes de cada grupo de tratamiento se mantuvieron en elestudio durante 4 meses.Al terminar el tratamiento de mantenimiento se observó una mejoría al menos del 30% en el 60% delos casos tratados con rotigotina, el 67% de los sujetos tratados con pramipexol y el 35% de lostratados con placebo (Diferencia de rotigotina frente a placebo: 25%; IC95% 13%; 36%, diferencia depramipexol frente a placebo 32% IC95% : 21%; 43%, diferencia de pramipexol frente a rotigotina: 7%;ICI95% : -2%; 17%). La reducción media del tiempo en "off" fue de 2,5 horas en el grupo de rotigotina,2,8 horas en el grupo pramipexol y 0,9 horas en el grupo placebo. Todas las diferencias entre lostratamientos activos y placebo fueron estadísticamente significativas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónDespués de la aplicación se libera rotigotina continuamente desde el parche transdérmico y se absorbea través de la piel. Las concentraciones en equilibrio se alcanzan después de uno o dos días deaplicación del parche y se mantienen estables mediante la aplicación una vez al día cuando se llevapuesto el parche durante 24 horas. La concentración plasmática de rotigotina aumentaproporcionalmente a la dosis en un intervalo entre 2 mg/24 h a 16 mg/24 h.

Aproximadamente el 45% del principio activo contenido en el parche se libera en la piel en 24 horas.La biodisponibilidad absoluta después de la aplicación transdérmica es del 37%.

La rotación del lugar de aplicación del parche puede provocar diferencias diarias en lasconcentraciones plasmáticas. Las diferencias de la biodisponibilidad de rotigotina variaron del 1%(cadera frente a abdomen) al 41% (hombro frente a muslo). No obstante, no hay indicios de unimpacto relevante en la evolución clínica.

DistribuciónLa unión in vitro de rotigotina a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 92%.El volumen aparente de distribución en el ser humano es de aproximadamente 84 l/kg.

MetabolismoRotigotina se metaboliza en un alto porcentaje. Rotigotina se metaboliza mediante N-desalquilación ytambién mediante conjugación directa y secundaria. Los resultados obtenidos in vitro indican que hayvarias isoformas de las enzimas CYP capaces de catalizar la N-desalquilación de rotigotina. Losmetabolitos principales son conjugados sulfato y glucurónido del compuesto original y metabolitos N-desalquilados, que son biológicamente inactivos.La información sobre los metabolitos es incompleta.

EliminaciónEl 71% de la dosis de rotigotina se excreta por la orina y una cantidad menor, en torno al 23%, seexcreta por las heces.El aclaramiento de rotigotina después de la administración transdérmica es de 10 l/min y su vidamedia de eliminación es de 5 a 7 horas.

Como el parche se administra por vía transdérmica, no se esperan efectos debido a las comidas o lasituación gastrointestinal.

Grupos de pacientes especialesComo el tratamiento con Neupro comienza con una dosis baja y se ajusta gradualmente según latolerabilidad clínica hasta obtener un efecto terapéutico óptimo, no es necesario ajustar la dosis segúnel sexo, el peso o la edad.Las concentraciones plasmáticas de rotigotina no aumentaron en pacientes con insuficiencia hepáticamoderada o insuficiencia renal leve o grave. No se investigó el efecto de Neupro en pacientes coninsuficiencia hepática grave.Las concentraciones plasmáticas de los conjugados de rotigotina y sus metabolitos desalquilo aumentaa medida que se deteriora la función renal. No obstante, es improbable que estos metabolitoscontribuyan a los efectos clínicos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios de administración repetida y a largo plazo los principales efectos estuvieronrelacionados con los efectos farmacodinámicos derivados del agonismo de dopamina y el consecuentedescenso de la secreción de prolactina.Después de la aplicación de una dosis única de rotigotina se observó su unión a tejidos ricos enmelanina (p. ej., los ojos) en la rata pigmentada y el mono, pero se eliminó lentamente durante elperiodo de observación de 14 días.En un estudio con ratas albinas de 3 meses de duración se observó al microscopio de transmisión ladegeneración de la retina con una dosis equivalente a 2,8 veces la dosis máxima recomendada en el serhumano. El efecto fue más pronunciado en las ratas hembra. No se han realizado otros estudios paravalorar la anatomía patológica con más detalle, pero no se observó degeneración retiniana en laevaluación anatomopatológica de los ojos en ninguno de los estudios toxicológicos ni en las especiesestudiadas. Se desconoce la trascendencia de estos datos en el ser humano.En un estudio de carcinogenia las ratas macho desarrollaron tumores e hiperplasia de las células deLeydig. Aparecieron tumores malignos, predominantemente en el útero de las hembras tratadas con

dosis medias y altas. Estas alteraciones son efectos conocidos tras el tratamiento durante toda la vidacon agonistas dopaminérgicos en ratas y se evaluaron como no relevantes para el hombre.Los efectos de rotigotina sobre la reproducción se han estudiado en ratas, conejos y ratones. Rotigotinano fue teratógeno en ninguna de las tres especies, pero sí fue embriotóxica en ratas y ratones a dosistóxicas para la madre. La administración de rotigotina no influyó en la fertilidad de las ratas machopero redujo claramente la fertilidad de las ratas y ratones hembras, debido a sus efectos sobre lasconcentraciones de prolactina, particularmente significativos en los roedores.

Rotigotina no indujo mutaciones génicas en la prueba de Ames pero se demostraron efectos en laPrueba de Linfoma de Ratón in vitro con activación metabólica y efectos más débiles sin activaciónmetabólica. Este efecto mutágeno podría atribuirse al efecto clastogénico de rotigotina pero no seconfirmó en la Prueba de Micronúcleos de Ratón in vivo, ni en la Prueba de Síntesis de ADN noProgramada (UDS) en la rata. Al ser más o menos paralelo al descenso del crecimiento relativo totalde las células, este efecto puede estar relacionado con un efecto citotóxico del compuesto. Por tanto, sedesconoce la trascendencia de una prueba de mutagénesis in vitro positiva.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Capa cobertora:Lámina de poliéster, siliconizada, aluminizada y coloreada con una capa de pigmento (dióxido detitanio (E171), pigmento amarillo 95 y pigmento rojo red 166) e impresa (pigmento rojo 144,pigmento amarillo 95 y pigmento negro 7).

Matriz autoadhesiva:Poli (dimetilsiloxano, trimietilsilil silicato) copolimerizado,Povidona K90,Metabisulfito sódico (E223),Palmitato de ascorbilo (E304) yDL--tocoferol (E307).

Recubrimiento protector:Lámina de poliéster transparente recubierta de fluoropolímero.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.Conservar en el embalaje original.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Sobre rasgable en un embalaje: Un lado está compuesto por un copolímero de etileno (capa másinterna), una lámina de aluminio, una película de polietileno de baja densidad y papel; el otro lado estácompuesto por polietileno (capa más interna), aluminio, copolímero de etileno y papel.

El embalaje contiene 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 o 100 parches transdérmicos selladosindividualmente en sobres.

22Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Una vez utilizado, el parche aún contiene principio activo. Después de retirarlo se debe plegar por lamitad, con los lados adhesivos hacia dentro de forma que la capa de la matriz no quede expuesta,introduciéndolo en el sobre original y después desechándolo fuera del alcance de los niños. Laeliminación de los parches, tanto los utilizados como los no utilizados, se establecerá de acuerdo conlas normativas locales o serán devueltos a la farmacia.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SCHWARZ PHARMA Ltd.Shannon, Industrial Estate,Co. Clare, Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/331/004 - 006EU/1/05/331/020 - 025

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

15/02/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{Mes/año}

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Neupro 6 mg/24 h parche transdérmico


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada parche libera 6 mg de rotigotina en 24 horas. Cada parche de 30 cm2 contiene 13,5 mg derotigotina.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Parche transdérmico.Parche fino de tipo matriz con forma cuadrada y esquinas redondeadas, compuesto por tres capas. Laparte exterior de la capa cobertora es de color tostado y lleva impreso Neupro 6 mg/24 h.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Neupro está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la etapa inicial de la enfermedadde Parkinson idiopática como monoterapia (es decir. sin L-dopa) o en combinación con levodopa, esdecir, a lo largo de la enfermedad, durante los estadios finales, cuando se reduce el efecto de lalevodopa o se vuelve incoherente y se producen fluctuaciones de su efecto terapéutico (fin de dosis ofluctuaciones "on-off").

4.2 Posología y forma de administración

Neupro se aplica una vez al día. El parche se debe aplicar aproximadamente a la misma hora todos losdías y se deja sobre la piel durante 24 horas, para ser sustituido después por otro nuevo en otro lugarde aplicación diferente.

Si el paciente se olvida de aplicarse el parche a su hora habitual, o si se desprende el parche, se debeaplicar otro parche nuevo para el resto del día.

PosologíaLas recomendaciones posológicas se basan en las dosis nominales.

Posología en pacientes con enfermedad de Parkinson en etapas iniciales:La administración debe comenzar con una única dosis diaria de 2 mg/24 h, con incrementos semanalesde 2 mg/24 h, pudiéndose alcanzar una dosis efectiva máxima de 8 mg/24 h.La dosis de 4 mg/24 h puede ser efectiva en algunos pacientes. En la mayoría de los casos la dosisefectiva se alcanza en 3 ó 4 semanas, con dosis de 6 mg/24 h u 8 mg/24 h, respectivamente.La dosis máxima es de 8 mg/24 h.

Posología en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada con fluctuaciones:La administración debe comenzar con una dosis única diaria de 4 mg/24 hy y después aumentarse enSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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