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NEUROLITE, 1vial A (5ml) y 1vial B (5ml)

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA BELGIUM, SPRL

1. NOMBRE DE LA ESPECIALIDAD

NEUROLITE®


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

El vial A contiene 900 µg de diclorhidrato de bicisato y 72 µg de cloruro de estaño (II)dihidrato.El vial B contiene el disolvente.

Después de la reconstitución y marcaje del equipo reactivo NEUROLITE® con Pertecnetato(99mTc) de sodio estéril, apirógeno y sin oxidantes, se forma el complejo bicisato de 99mTc,éster dietílico de 99mTc N,N'-(1,2-etilenedil) bis-L-cisteina.

Lista de excipientes, en 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable, equipo reactivo para la preparación delradiofármaco Bicisato de Tecnecio (99mTc) inyectable.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasLa gammagrafía con bicisato de tecnecio (99mTc) está indicada para la evaluación deanormalidades de perfusión cerebral regional, en pacientes adultos con trastornos delsistema nervioso central.

4.2 Posología y forma de administraciónLa dosis recomendada para un paciente medio (70 Kg) mediante administración intravenosadespués de la reconstitución y marcaje con Pertecnetato (99mTc) de sodio para inyección,Ph.Eur., es de 740 MBq (20 mCi).La gammagrafía debe realizarse antes de transcurridas 6 horas desde la administración delproducto.Si es necesario, puede inyectarse una actividad elevada de hasta 1700 MBq asegurándosede que el paciente es capaz de evacuar al menos cada dos horas.La dosis para el paciente deberá medirse, utilizando un sistema de calibración deradioactividad adecuado, inmediatamente antes de su administración. También debecomprobarse antes la pureza radioquímica.

4.3 ContraindicacionesHipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoLos radiofármacos deben ser utilizados únicamente por personal cualificado por suformación y experiencia en el manejo seguro de radionúclidos, y cuya experiencia yformación hayan sido aprobadas por el organismo oficial apropiado autorizado paralicenciar el uso de radionúclidos cuando sea apropiado. El contenido de los viales estádestinado únicamente para su utilización en la preparación de bicisato de tecnecio (99mTc) yno debe ser administrado directamente al paciente sin someterlo primero al procedimientode preparación. El bicisato de tecnecio (99mTc), al igual que otros fármacos radioactivos,debe manejarse con cuidado utilizando las medidas de seguridad apropiadas para minimizarla exposición a la radiación del personal clínico y los pacientes adultos.

No se han establecido la seguridad y eficacia en niños menores de 18 años.No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes adultos con función renaldeteriorada. Un flujo sanguíneo cerebral alto puede ser subestimado.4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacciónNo se conoce ninguna.

4.6 Embarazo y lactanciaNo se han realizado estudios de reproducción animal con bicisato de tecnecio (99mTc) ni seha realizado ningún estudio en mujeres embarazadas.Cuando sea necesario administrar radiofármacos a mujeres en edad reproductora, debenbuscarse siempre indicios de un posible embarazo. Toda mujer que presente retraso en lamenstruación debe considerarse embarazada mientras no se demuestre lo contrario. En casode duda, es fundamental que la exposición a la radiación sea la mínima necesaria para laobtención de la información clínica deseada.Debe considerarse la posibilidad de técnicas alternativas que no impliquen el uso deradiación ionizante.Los procedimientos con radionúclidos llevadas a cabo en mujeres embarazadas implicanademás dosis de radiación recibidas por el feto. Sólo deben llevarse a cabo durante elembarazo investigaciones estrictamente necesarias, cuando el beneficio probable supere elriesgo que corren madre y feto.Antes de administrar un radiofármaco a una madre que está amamantando a su hijo, debeconsiderarse la posibilidad de retrasar razonablemente la investigación hasta que la madrehaya terminado el periodo de lactancia y plantearse si se ha seleccionado el agenteradiofarmacéutico más adecuado, teniendo en cuenta la secreción de radiactividad en laleche materna. Si la administración es necesaria, la lactancia debe suspenderse durante 12horas y desecharse la leche extraída. La lactancia puede reanudarse cuando los niveles deactividad en la leche no supongan una dosis de radiación para el niño superior a 1 mSv.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinariaEl diagnóstico por imagen con bicisato de tecnecio (99mTc) no afecta a la capacidad paraconducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversasLas reacciones adversas comunicadas tras la administración de Neurolite en ensayosclínicos (1022 pacientes) generalmente han sido de intensidad leve a moderada ytransitorias.

En el protocolo del estudio clínico el 5.9% de los pacientes comunicaron un acontecimientoadverso. Los acontecimientos adversos más frecuentes son dolor de cabeza (1.0%) yagitación (0.5%).

La frecuencia de las reaccioens adversas que se presentan a continuación está definidasegún la siguiente convención:muy frecuente ( 1/10); frecuente ( 1/100, < 1/10); infrecuente ( 1/1,000, < 1/100); raras( 1/10,000, < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000).

Frecuente: dolor de cabezaTrastornos del Sistema Nervioso:

MINISTERIOTrastornos cardíacos:Trastornos vasculares:

Trastornos respiratoris, torácicos ydel mediastino:

Infrecuentes: estreñimiento, náuseas,Trastornos gastrointestinales:

Trastornos de la piel y tejidosubcutáneo:

Trastornos del tejidomusculoesquelético, conectivo y óseo:

Trastornos generales ycondiciones del lugar deadministración:

Según la experiencia post-comercialización, en raras ocasiones se han comunicadoreacciones alérgicas desde leves hasta más graves, como anafilaxis.

Para cada paciente la exposición a la radiación ionizante debe estar justificada en funcióndel posible beneficio. La actividad administrada debe ser tal que la dosis de radiaciónresultante sea la más baja que se pueda lograr razonablemente considerando la necesidad deobtener el resultado diagnóstico buscado.La exposición a la radiación ionizante está vinculada a la inducción de cáncer y a laposibilidad de desarrollar defectos hereditarios. En cuanto a las investigacionesdiagnósticas en medicina nuclear, la evidencia actual indica que estas reacciones adversasocurrirán con escasa frecuencia dadas las bajas dosis de radiación administradas.En la mayoría de los estudios diagnósticos que utilizan procedimientos de medicinanuclear, la dosis de radiación suministrada es inferior a 20 mSv (DE). En determinadascircunstancias clínicas podría estar justificado el empleo de dosis más elevadas.

4.9 SobredosificaciónCon un radiofármaco de diagnóstico, no se produce la sobredosis clásica. Sin embargo, afin de disminuir la exposición a la radiación debe estimularse al paciente a que beba líquidoen abundancia y orine con frecuencia.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasV09AA02Radiofármacos para diagnóstico. SNC: Compuestos con Tecnecio- 99mTc.Debido a las bajas concentraciones administradas, no se espera que el bicisato de tecnecio(99mTc) tenga efecto farmacodinámico.

5.2 Propiedades farmacocinéticasDespués de la reconstitución y marcaje del equipo reactivo NEUROLITE® con Pertecnetato(99mTc) de sodio inyectable se forma el complejo bicisato de 99mTc, éster dietílico de 99mTcN,N'-(1,2-etilenedil) bis-L-cisteina.

El bicisato de tecnecio (99mTc) puede existir en cuatro formas enantiómeras dependiendo dela estereoquímica de la mitad bicisato. Los estudios han demostrado una retención cerebralestereoselectiva y el metabolismo de solamente el derivado L,L. Por el contrario, elcomplejo bicisato de 99mTc derivado del isómero D,D cruza la barrera hematoencefálica, yes extraído por el cerebro, a pesar de lo cual no es retenido ni metabolizado en gradoapreciable. Por esta razón, en NEUROLITE® se utiliza únicamente el isómero L,L. Losestudios en voluntarios sanos indican una buena captación cerebral inicial del bicisato de99mTc con valores que oscilan entre 4,8 y 6,5% de la dosis inyectada a los pocos minutos dela inyección. La captación cerebral y la retención del bicisato de 99mTc es suficiente parapermitir que la obtención de imágenes cerebrales SPECT se produzca inmediatamentedespués de la administración. La eliminación cerebral del bicisato de 99mTc es muy lenta. Supatrón de distribución cerebral permanece inalterado durante por lo menos seis horasdespués de la inyección y es similar al observado con el patrón de flujo sanguíneo cerebraldel gas xenón (133Xe).La eliminación del bicisato de 99mTc de la circulación sanguínea es rápida, con el resultadode que menos del 5% de la dosis inyectada permanece en la sangre una hora después de laadministración. A los cinco minutos de la administración del bicisato de 99mTc, la mayorparte de la actividad en la sangre venosa se encuentra en forma de metabolitos. Por términomedio, un 74% de la dosis inyectada es eliminada por orina durante las primeras 24 horasdespués de la inyección, eliminándose hasta un 50% de la dosis inyectada en las primerasdos horas. Dado que la pared de la vejiga urinaria es el órgano crítico para la dosificación ydebido al rápido aclaramiento urinario del bicisato de 99mTc, la dosimetría puede reducirsefavorablemente aumentando la frecuencia del vaciado de la vejiga. El bicisato de 99mTc y suprincipal metabolito no se unen a proteínas séricas.En seres humanos, se ha demostrado que, de manera similar a otros agentes destinados a laobtención de imágenes cerebrales marcados con 99mTc, cualquier elevación en el flujosanguíneo que supere los niveles fisiológicos normales dará como resultado unasubestimación del flujo relativo.No se han realizado estudios farmacocinéticos de bicisato de 99mTc en pacientes conafecciones neurológicas. Sin embargo, se ha evaluado la distribución intracerebral de unadosis única de bicisato de 99mTc, en pacientes a lo largo del tiempo, mediante imágenesSPECT repetidas, realizadas por dos investigadores, los Drs. Vidaback y Moretti, y lasimágenes de bicisato de 99mTc resultantes, mostraron la misma distribución intracerebralglobal que los estudios de imágenes iniciales. Esto sugiere que, al igual que en los sujetosneurológicamente normales, la distribución del bicisato de 99mTc se mantiene inalterada conel paso del tiempo.

5.3 Datos preclínicos de seguridadLos estudios de toxicidad con dosis intravenosas, tanto únicas como repetidas, realizados enroedores, perros y monos, no han demostrado signos de toxicidad de NEUROLITE® a dosisentre 123 y 5.882 veces la dosis humana máxima. En conejos se vió que la formulación eraleve pero reversiblemente irritante por vía perivascular. No se han realizado estudios dereproducción y teratogenicidad con bicisato de 99mTc en animales. No se han realizadoestudios en animales a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico o si el bicisato de99mTc afecta a la fertilidad en machos o hembras.

MINISTERIOLos resultados de las pruebas realizadas para medir los parámetros de evaluación primariosindican que NEUROLITE® no es genotóxico in vitro, y que su principio activo, elbicisato·2ClH, no es genotóxico in-vivo. Estos datos respaldan la conclusión de queNEUROLITE® no plantea riesgos mutagénicos en las condiciones de uso clínico previsto.

5.4 Dosimetría de la radiaciónLas dosis de radiación prevista a órganos y tejidos de un paciente de tipo medio (70 Kg)después de una inyección intravenosa de bicisato de 99mTc se indican en la siguiente tabla:

Dosis de radiación absorbidas de bicisato de tecnecio 99mTc (Dosis equivalente)

1Órgano

Cerebro 5,53e-03 5,40e-03Pared de la vesícula 2,44e-02 2,45e-02Pared del intestino grueso inferior 1,27e-02 1,50e-02Intestino delgado 9,43e-03 1,01e-02Pared del intestino grueso superior 1,65e-02 1,68e-02Riñones 7,27e-03 7,20e-03Hígado 5,28e-03 5,40e-03Pulmones 2,04e-03 1,75e-03Ovarios 5,94e-03 7,74e-03Médula ósea 2,34e-03 2,34e-03Superficies óseas 3,50e-03 3,65e-03Testículos 2,16e-03 3,65e-03Tiroides 3,50e-03 3,65e-03Pared de la vejiga urinaria 2,97e-02 7,26e-02Cuerpo entero 2,40e-03 2,92e-03

La dosis efectiva para el bicisato de 99mTc es de 13,6 mSv a la dosis máxima de 1700 MBqy 2 horas de intervalos de vaciado. Para la dosis de 700 MBq y 4,8 horas de vaciado ladosis efectiva es de 7,7 mSv.

Características físicas del radionucleido utilizado para marcaje.El Pertecnetato ( Tc) de sodio Inyectable se produce en un generador adecuado. El99mTecnecio ( Tc) se desintegra con la emisión de radiación gamma (energía:141 keV) y unavida media de 6 horas produciendo 99Tc, el cuál puede ser considerado como casi estable.1)Dosimetría calculada de acuerdo al ICRP60.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesVial AEdetato de disodio, Manitol, Acido clorhídricoNitrógeno (cámara de aire).Vial BHeptahidrato de fosfato disódico (Na2HPO4·7H2O)Monohidrato de fosfato sódico dihidrógeno (NaH2PO4·1H2O) y Agua para preparacionesinyectables.

6.2 IncompatibilidadesLas reacciones de marcaje con tecnecio dependen del mantenimiento del ion de estaño enestado reducido. De ahí que no debe utilizarse Pertecnetato (99mTc) de sodio Inyectable,Ph.Eur., que contenga oxidantes.Para asegurar la estabilidad del complejo con 99mTc, los preparados a base de 99mTc nodeben administrarse en combinación con otros preparados o componentes.

6.3 Período de validezCaducidad del equipo reactivo antes de la reconstitución y marcaje: 18 meses.Se ha demostrado la estabilidad química y física "en uso" de la solución inyectablereconstituida y marcada durante 8 horas a temperaturas inferiores a 25ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónEl producto debe conservarse a temperaturas inferiores a 25ºC en el envase original. Elcontenido del equipo reactivo antes de su preparación no es radioactivo. Sin embargo,después de añadir el Pertecnetato (99mTc) de sodio inyectable, Ph.Eur., debe mantenerse unaprotección adecuada del preparado final.El producto reconstituido y marcado debe conservarse a temperaturas inferiores a 25ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envaseVial de vidrio borosilicatado Tipo I de 5 ml, cerrado con un tapón de halobutilo yprecintado con cierre de aluminio.

6.6 Instrucciones de uso y manipulaciónPrecauciones a seguir por familiares, cuidadores, personal de hospital cuando seadministre una dosis procedente de fuentes no selladas.La administración de radiofármacos crea riesgos para otras personas por la radiaciónexterna o la contaminación por derrames de orina, vómitos, etc. Deben adoptarse por tanto,precauciones de protección contra radiaciones de acuerdo con las regulaciones nacionales.Preparación del equipo reactivo NEUROLITE®La preparación del bicisato de tecnecio (99mTc) a partir del equipo reactivo NEUROLITE®se realiza mediante el siguiente procedimiento aséptico:

- Antes de añadir el Pertecnetato (99mTc) de sodio inyectable al vial B (el vial tampón),anote la actividad estimada, fecha y hora de preparación en el espacio previsto en laetiqueta del vial. A continuación corte un símbolo de radiación y fíjelo al cuello del vial.- Durante el procedimiento de preparación deben utilizarse guantes impermeables. Retire eldisco de plástico de ambos viales y limpie la parte superior del cierre de cada vial conalcohol para desinfectar la superficie.- Coloque el vial B, en un blindaje contra radiaciones apropiado, adecuadamente etiquetadocon la fecha, hora de preparación, volumen y actividad.- Con una jeringa blindada estéril, añada asépticamente 3,70 GBq (100 mCi) dePertecnetato (99mTc) de sodio inyectable estéril, apirógeno y sin oxidantes enaproximadamente 2,0 ml, al vial B. Sin retirar la aguja, eliminar un volumen igual de airepara mantener la presión dentro del vial.- Con una jeringa blindada estéril, inyecte rápidamente 3,0 ml de Cloruro Sódico InyectableIntravenoso, B.P. (0,9 NaClH, sin bacteriostáticos) en el vial A (el vial liofilizado) paradisolver el contenido. Sin retirar la aguja, eliminar un volumen igual de aire paramantener la presión dentro del vial. Agite el contenido del vial durante unos segundos.- Con otra jeringa estéril blindada, transfiera inmediatamente (antes de transcurridos 30segundos) 1,0 ml del vial A al vial B. Desechar inmediatamente el vial A.- Agite el contenido del vial durante unos segundos, y deje reposar la mezcla durante treinta(30) minutos a temperatura ambiente.- Antes de la administración al paciente, examine el contenido del vial para determinar sihay partículas y alteraciones de color. Si se observa material particulado o cambio decolor NO UTILIZAR.- Ensaye el vial de reacción utilizando un sistema de calibración de radioactividadadecuado. Anote la concentración de tecnecio (99mTc), volumen total, fecha y hora delensayo, fecha de caducidad y número de lote en la etiqueta del blindaje del vial y fije laetiqueta al blindaje.- Guarde el vial de reacción que contiene el bicisato de 99mTc a temperatura ambiente (15-30°C) hasta el momento de utilizarlo; en ese momento, el producto debe extraerseasépticamente. El vial no contiene conservantes.- Los residuos deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones nacionales para materialesradiactivos.Nota: Se recomienda seguir minuciosamente las instrucciones anteriores para la reconstitución ymarcaje del producto. El producto debe utilizarse antes de 8 horas desde el momento de lapreparación.

Determinación de la pureza radioquímicaEl control de calidad del agente debe seguir el procedimiento que se indica a continuación:

Materiales para el procedimiento de TLCGel de sílice IB-F Baker-Flex, 2,5 x 7,5 cm, Baker nº 2/4463/03, o equivalenteSistema disolvente: Acetato de etilo, calidad HPLCCalibrador de dosis o contador gamma para medir la radiactividadTanque de desarrollo cromatográfico pequeñoJeringa y viales blindados, según sea necesario

Procedimiento de TLCEstablezca la pureza radioquímica de la solución final mediante cromatografía en capadelgada (TLC) utilizando placas de gel de sílice IB-F Baker-Flex o equivalente y unsistema disolvente de acetato de etilo.

Procedimiento - Utilizando acetato de etilo reciente vierta suficiente disolvente en el tanquede desarrollo hasta una profundidad de 3 a 4 mm. Selle el tanque con Parafilm y dejar pasarentre 15 y 40 minutos hasta que el disolvente se equilibre. Es importante pre-equilibrar ypreservar la integridad de la cámara de aire en el tanque cromatográfico, de lo contrario, seobtienen resultados de TLC irreproducibles.Nota: El acetato de etilo es un irritante cutáneo y de mucosas por lo que, siempre que sea posible,debe manipularse en una campana.

Con un lápiz, trace una línea tenue que cruce la placa de TLC a una altura de dos (2) cm,cuatro y medio (4,5) cm y siete (7) cm desde la base de la placa de TLC. Coloqueaproximadamente 5 l de la solución final en el centro de la marca de 2 cm. Esto puedelograse utilizando una jeringa dispuesta con una aguja de calibre 25 ó 27 y dejando que seforme una gota mientras se sostiene la jeringa en posición vertical. El diámetro de lamancha no debe ser mayor de 10 mm. Deje que la mancha se seque durante 5 a 10 minutos,pero no más tiempo.Coloque la placa en el tanque de TLC pre-equilibrado y desarrolle hasta la línea de 7,0 cm(aproximadamente 15 minutos). Retire la placa y séquela en un área ventilada.

CuantificaciónCorte la placa de TLC por la marca de los 4,5 cm con unas tijeras. Cuente la actividad decada pieza utilizando un calibrador de dosis o un contador gamma. La parte superiorcontiene el bicisato de 99mTc y la parte inferior contiene todas las radioimpurezas.

Calcule la pureza radioquímica utilizando la siguiente ecuación:

% de Bicisato de Tc = x 100

Donde: As = actividad de la pieza superior

Ai = actividad de la pieza inferior

CriteriosEl bicisato de 99mTc tiene un Rf de 0,9 (± 0,1); el coloide, TcO4- y EDTA 99mTc semantienen en el origen. Si la pureza radioquímica es menor del 90%, no utilice el equiporeactivo y rechace el preparado.

7 Titular de la Autorización de ComercializaciónBristol-Myers Squibb Pharma Belgium SprlChaussée de la Hulpe, 185B-1170 Bruselas (Bélgica)

8. Número de autorización de comercializaciónNº de Registro definitivo: 60.882

9. Fecha de la primera autorización / Renovación de la autorizaciónFecha de la primera autorización: 28 Junio 1996Fecha de la última renovación: 5 Agosto 2004

10. Fecha de la revisión del texto16 de Agosto de 2005

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