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NIMODIPINO G.E.S. 0,2 mg/ml solucion para perfusion, 20 frascos

G.E.S. GENERICOS ESPAÑOLES LABORATORIO, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

NIMODIPINO G.E.S. 0,2 mg/ml Solución para perfusión EFG.


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 0,2 mg de nimodipino (D.O.E.).

El frasco de 50 ml contiene 10 mg de nimodipino (D.O.E.).

Excipientes (ver apartado 6.1).


3. FORMA FARMACEUTICA

Solución para perfusión.


4. DATOS CLINICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Prevención del deterioro neurológico ocasionado por vasospasmo cerebralsecundario a hemorragia subaracnoidea por rotura de aneurisma.

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento se inicia con una infusión intravenosa continua de 1 mg/h de nimodipino(5 ml de Nimodipino G.E.S./hora), aproximadamente 15 microgramos/kg/h durante 2horas. Si se tolera bien, y no se observan descensos pronunciados de la presión arterial, alcabo de 2 horas se aumenta la dosis a 2 mg/h de nimodipino (10 ml de NimodipinoG.E.S./hora), aproximadamente 30 microgramos/kg/h. En pacientes con peso corporalinferior a 70 kg o presión arterial inestable, debería iniciarse el tratamiento con dosis de0,5 mg/h de nimodipino (2,5 ml de Nimodipino G.E.S./hora), o menos si se consideranecesario.

El tratamiento intravenoso de la hemorragia subaracnoidea por rotura deaneurisma debe iniciarse cuanto antes y como máximo 4 días después de lahemorragia y se continuará durante el período de máximo riesgo de aparición devasospasmo, es decir, durante un período de entre 5-14 días. Después del tratamiento porvía intravenosa se recomienda continuar con la administración oral.

Si durante la administración de nimodipino, el origen de la hemorragia es tratadoquirúrgicamente, se continuará el tratamiento intravenoso en el período postoperatoriodurante al menos 5 días.

En pacientes que desarrollen reacciones adversas, si es necesario, se reducirá la dosis o seinterrumpirá el tratamiento.

Insuficiencia hepática: Debe administrarse con precaución en pacientes con insuficienciahepática de leve a moderada (ver apartados 4.3 y 4.4)

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min.): Deberáadministrarse conprecaución en pacientes con insuficiencia renal grave (ver apartado 4.4).

Forma de administración

· Infusión intravenosa continua:

Nimodipino G.E.S. se administra en forma de infusión intravenosa continua a través de uncatéter central conectado a una bomba de infusión empleando una llave de tres vías juntocon alguna de las siguientes soluciones: Glucosa al 5 %, Cloruro de sodio al 0,9 %,Ringer lactada, Ringer lactato con magnesio o Dextrano 40. También, el manitol o laalbúmina humana son adecuados para la infusión simultánea.

Nimodipino G.E.S. no se añadirá a una bolsa o frasco de infusión y no se mezclará conotros medicamentos (ver apartado 6.2 Incompatibilidades). La llave de tres vías seutilizará para conectar un tubo de polietileno con el tubo de la coinfusión y el catétercentral. Se continuará la administración de Nimodipino G.E.S. durante la anestesia,cirugía y angiografía cerebral.

En los pacientes en los cuales la administración de un volumen adicional de fluidos nofuera recomendable o pudiera estar contraindicado, se puede utilizar el preparadodirectamente a través de un catéter central, sin utilizar una coinfusión.

· Instilación intracisternal (sólo en hemorragia subaracnoidea por rotura deaneurisma):

Durante la cirugía, se puede instilar en las cisternas una solución diluida recién preparadade Nimodipino G.E.S. (1 ml de Nimodipino G.E.S. y 19 ml de solución Ringer) calentadaa temperatura corporal. Esta solución diluida de Nimodipino G.E.S. se utilizaráinmediatamente después de su preparación.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a nimodipino u otras dihidropiridinas o a cualquier otro componente deestemedicamento.

Insuficiencia hepática grave (p. ej.: cirrosis hepática)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se administrará con precaución en pacientes con hipotensión (presión arterial sistólicainferior a 100 mm de Hg).

Nimodipino G.E.S. no debe ser utilizado en pacientes con hemorragia subaracnoidea deorigen traumático al no haberse establecido una relación beneficio/riesgo positiva niidentificado el grupo de pacientes susceptibles de obtener un beneficio con el uso deNimodipino G.E.S. en esta indicación.

A pesar de que el tratamiento con nimodipino no ha sido asociado con aumentos en lapresión intracraneal, se utilizará con precaución en casos de retención hídrica del tejidocerebral (edema cerebral generalizado) o si existe una hipertensión intracraneal marcada.Deberá realizarse una monitorización clínica y electrocardiográfica si el medicamento seprescribe a pacientes que padecen una insuficiencia cardiaca evolucionada o problemas enla conducción intracardiaca.

Una función hepática alterada, puede aumentar la biodisponibilidad del nimodipinodebido a una reducción del aclaramiento metabólico. Por ello, pueden ser más marcadastanto su acción farmacológica como las reacciones adversas, (p.ej. disminución de lapresión arterial). En estos casos, se realizará un ajuste adecuado de la dosis, si seconsidera procedente, en función de la presión arterial y si es necesario, se considerará lasuspensión del tratamiento (ver apartados 4.2 y 4.3).

En pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular < 20 ml/min)deberá evaluarse cuidadosamente la necesidad del tratamiento y se realizarán controles dela función renal a intervalos regulares (ver apartado 4.2).

Este medicamento contiene 23,8% de etanol en volumen (alcohol). Perjudicial parapersonas que padecen alcoholismo. Debe ser tenido en cuenta en mujeres embarazadas olactantes, niños y en grupos de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas oepilepsia.

La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar los efectos de otrosmedicamentos. (ver apartado 4.5).

Este medicamento contiene menos de 23 mg (1 mmol) de sodio por dosis; esto es,esencialmente "exento de sodio".

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración simultánea del antagonista de los receptores H2 cimetidina o delanticonvulsivante ácido valproico aumenta la concentración máxima plasmática y labiodisponibilidad de nimodipino.

No se conoce si existe alguna interacción en el uso concomitante de nimodipino conneurolépticos o antidepresivos.

No se recomienda el uso concomitante de nimodipino con los fármacos antiepilépticosfenobarbital, fenitoína o carbamacepina por haberse observado una disminución notablede la biodisponibilidad del nimodipino.

En pacientes que toman fármacos antihipertensivos, nimodipino puede potenciar el efectoantihipertensivo de la medicación concomitante.

Si es posible, se evitarán combinaciones con otros antagonistas del calcio (p.ej.:nifedipino, diltiazem o verapamilo) o con la -metildopa. Sin embargo, si esimprescindible administrar una combinación de este tipo, se monitorizará, especialmentela presión arterial del paciente.

La administración intravenosa simultánea de ß-bloqueantes puede provocar unadisminución adicional de la presión arterial y una potenciación mutua de la accióninotropa negativa, que podría conducir a una descompensación de una insuficienciacardíaca previa.

En un estudio realizado con animales (primates), la administración simultánea delmedicamento anti-HIV, zidovudina (AZT) intravenoso, y un bolus de nimodipinointravenoso ocasionó un aumento de la AUC de zidovudina, mientras que el volumen dedistribución y el aclaramiento se redujeron significativamente.

Si se administran simultáneamente medicamentos potencialmente nefrotóxicos (p.ej.:aminoglucósidos, cefalosporinas, furosemida), se puede producir un deterioro de lafunción renal. En estos casos, se monitorizará cuidadosamente la función renal y si seobserva un deterioro de la misma, se considerará la suspensión del tratamiento.

No se recomienda la ingestión de zumo de pomelo en combinación con nimodipino yaque puedeproducirse un aumento de las concentraciones plasmáticas de nimodipino debido a lainhibicióndel metabolismo oxidativo de las dihidropiridinas.

Dado que Nimodipino G.E.S. contiene un porcentaje en volumen de alcohol del 23,8%(188mg/ml) se debe prestar atención a posibles interacciones con fármacos incompatibles conelalcohol.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen estudios clínicos realizados en mujeres embarazadas. Si es necesarioadministrar Nimodipino G.E.S. durante el embarazo, se valorará el beneficio-riesgo enfunción de la gravedad del cuadro clínico.

El nimodipino se excreta en la leche materna, por lo que se aconseja la supresión de lalactancia durante el tratamiento.

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria

La posible aparición de mareo podría afectar la capacidad para conducir vehículos ymanejar máquinas. Sin embargo es poco probable que esto sea de relevancia clínica paralos pacientes que están recibiendo nimodipino en perfusión.

La cantidad de alcohol en este medicamento puede disminuir la capacidad para conducir omanejar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Se han observado las siguientes reacciones adversas con la administración de nimodipino:

- Efectos sobre el tracto gastrointestinal: Náuseas y molestias gastrointestinales En casosaislados, obstrucción intestinal.

- Efectos sobre el sistema nervioso: Vértigo y cefaleas.

Sensación de debilidad, en algunos pacientes pueden aparecer síntomas de hiperactivacióndel SNC, como insomnio, agitación motora, excitación y sudoración y, en algún caso,comportamiento agresivo. En casos aislados, puede aparecer hipercinesia y estado deánimo depresivo.

- Efectos sobre el sistema cardiovascular: Una disminución marcada de la presión arterial,sobre todo cuando los valores iniciales son elevados, enrojecimiento de la piel,sudoración, sensación de calor, disminución de la frecuencia cardíaca (bradicardia) o másraramente un aumento de la misma (taquicardia). Extrasístoles.

- Efectos sobre la sangre y los componentes sanguíneos: Excepcionalmente trombopenia.

- Otras reacciones adversas: En pacientes con síntomas de deterioro mental relacionado conla edad, edema periférico.

- Elevación de las transaminasas, fosfatasa alcalina y gamma-glutamiltransferasa(GGT), deterioro de la función renal con un aumento de la urea y/o creatinina séricas.

- Reacciones locales: Flebitis (si se utiliza la infusión sin diluir en venas periféricas).

4.9 Sobredosificación

Los síntomas previsibles de una sobredosificación aguda son una disminución marcada dela presión arterial, taquicardia o bradicardia, y después de la administración oral,molestias gastrointestinales y náuseas.

En caso de sobredosificación aguda, se interrumpirá inmediatamente el tratamiento connimodipino. Las medidas de urgencia se orientarán por los síntomas. En caso dehipotensión marcada, se puede administrar dopamina o noradrenalina por vía intravenosa.Dado que no se conoce un antídoto específico, el tratamiento posterior de otros efectossecundarios se orientará por los síntomas más llamativos.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: C08CA06 Bloqueantes selectivos de canales de calcio conefectos principalmente vasculares. Derivados de la dihidropiridina.

El nimodipino, posee un efecto fundamentalmente antivasoconstrictor y antiisquémicocerebral. La vasoconstricción provocada in vitro por diversas sustancias vasoactivas (p.ej.:serotonina, prostaglandinas e histamina), por la sangre o por productos de degradaciónsanguínea se puede prevenir o eliminar con el nimodipino. El nimodipino también poseepropiedades neurofarmacológicas y psicofarmacológicas.

Las investigaciones realizadas en pacientes con trastornos agudos de la perfusión cerebralhan demostrado que el nimodipino aumenta el flujo sanguíneo cerebral. En general, elaumento de la perfusión es mayor en las regiones cerebrales hipoperfundidas que en lasregiones sanas, sin provocar "fenómenos de robo". El nimodipino disminuyesignificativamente la lesión neurológica isquémica en pacientes con vasoespasmosecundario a hemorragia subaracnoidea, mejora la sintomatología clínica y disminuye lamortalidad.

Estudios farmacológicos han confirmado la existencia de canales de calcio sensibles a lasdihidropiridinas en las neuronas y han proporcionado evidencia adicional de los efectosneuronales directos del nimodipino.

El nimodipino bloquea los canales lentos de calcio dependientes del voltaje de tipo L, ycomo consecuencia protege a la neurona de la sobrecarga de calcio que se observa ensituaciones de isquemia y en procesos degenerativos neuronales.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Con infusiones continuas de 0,03 mg/kg/h, se alcanzan concentracionesplasmáticas medias en estado de equilibrio de 17,6 - 26,6 ng/ml. Después de inyeccionesintravenosas en bolo, las concentraciones plasmáticas de nimodipino disminuyen deforma bifásica con semividas de 5 - 10 min y aprox. 60 min. Se calcula que, para laadministración i.v., el volumen de distribución (VSS, modelo bicompartimental) es de 0,9- 1,6 L/kg peso corporal. El aclaramiento total (sistémico) es de 0,6 - 1,9 L/h/kg.

Unión a las proteínas y distribución

El 97 - 99 % del nimodipino se une a las proteínas plasmáticas. En experimentosanimales, la radioactividad del [14C]-nimodipino atravesó la barrera placentaria. Esprobable que en humanos se produzca una distribución similar, aunque faltan pruebasexperimentales en este sentido. Se ha demostrado en ratas que el nimodipino y/o susmetabolitos aparecen en la leche materna a una concentración mucho mayor que en elplasma materno. Las concentraciones de fármaco original determinadas en leche humanafueron cuantitativamente similares a las concentraciones plasmáticas maternascorrespondientes.

Después de la administración oral e i.v., el nimodipino se puede detectar en el líquidocefalorraquídeo (LCR) a concentraciones de aprox. 0,5 % de las concentracionesplasmáticas medidas. Esto corresponde aproximadamente a la concentración de lafracción libre en plasma.

Metabolismo, eliminación y excreción

El nimodipino se elimina en forma de sus metabolitos, principalmente, mediantela deshidrogenación del anillo dihidropiridínico y la o-desmetilación oxidativa. Ladesesterificación oxidativa, la hidroxilación de los grupos 2-metilo y 6-metilo así como laglucuronidación como reacción de conjugación son otros pasos metabólicos importantes.Los 3 metabolitos principales que aparecen en plasma muestran una actividad residualnula o terapéuticamente insignificante.

Se desconocen los posibles efectos sobre enzimas hepáticos mediante inducción oinhibición. En el hombre, alrededor del 50 % de los metabolitos se excreta por vía renal yel 30 % por la bilis.

La cinética de eliminación es lineal. La semivida del nimodipino varía entre 1,1 y 1,7horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda

La diferencia entre los valores de DL50 después de la administración oral e intravenosa,en distintas especies de roedores y en perros, indica que después de la administración oralde dosis elevadas, en forma de suspensión, la absorción del principio activo es incompletao retrasada. Después de la administración oral, sólo se observaron síntomas deintoxicación en ratones y ratas. Estos síntomas incluyeron: cianosis leve, disminuciónimportante de la motilidad y respiración jadeante. Después de la administraciónintravenosa, estos signos de intoxicación se observaron en todas las especies estudiadas,añadiéndose además convulsiones tónico-clónicas.

Tolerabilidad subaguda (intravenosa)

Se administró nimodipino por vía intravenosa durante un período de 3 semanas a dosis de0,06, 0,2 y 0,6 mg/kg a dos grupos de ratas Wistar (10 machos y 10 hembras). Lasustancia se emulsionó en una solución de cremofor al 10% y se inyectó al caudal venoso.Todos los animales sobrevivieron el período de tratamiento sin síntomas clínicos. Laspruebas hematológicas y análisis de orina no indicaron ningún efecto tóxico delnimodipino a dichas dosis. Las autopsias realizadas en los animales de experimentacióndespués del final del tratamiento mostraron que los riñones de las ratas macho pesabansignificativamente más. Sin embargo, ni el examen histopato-lógico de los riñones ni el deotros sistemas orgánicos revelaron hallazgos patológicos. La tolerabilidad local anivel de los lugares de inyección también fue buena. Ignorando las diferenciasentre los sexos, se puede afirmar que en todos los casos, se toleraron sin efectos tóxicosdosis de hasta 0,2 mg/kg administradas por vía intravenosa una vez al día durante unperíodo de 3 semanas.

Se investigaron las tolerabilidades sistémicas y locales en un estudio de toxicidad de 4semanas de duración con administración intravenosa a perros a dosis de 0,02, 0,06 y 0,2mg/kg en una mezcla de etanol y macrogol 400. Las pruebas clínicas y analíticas así comolos exámenes macroscópicos e histopatológicos no revelaron ningún daño causado por lasustancia.

Tolerabilidad crónica

Los estudios de toxicidad realizados en animales no muestran ningún tipo de alteracionesprovocadas por nimodipino.

Toxicología de la reproducción

Los estudios realizados sobre embriotoxicidad no muestran efectos teratógenos en losanimales de estudio.

Estudios especiales de tolerabilidad

Estudios de carcinogenicidad: Un estudio realizado a lo largo de toda la vida con ratas querecibieron nimodipino a dosis de hasta 1800 ppm (aprox. 90 mg/kg/día) con la comidadurante 2 años no proporcionó pruebas de un potencial oncogénico. De forma análoga, unestudio a largo plazo en el cual se administraron a ratones 500 mg/kg/día por vía oraldurante 21 meses, no proporcionó pruebas de que el nimodipino tuviera un potencialoncogénico.

Estudio de mutagenicidad: El nimodipino ha sido objeto de estudios extensos demutagenicidad. Los ensayos realizados para determinar la inducción de mutacionesgénicas y cromosómicas no han proporcionado pruebas evidentes de efectos mutagénicos.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Relación de excipientes

Etanol 96 % (23.8 % v/v), macrogol 400, trometamol, ácido maleico, hidróxido de sodio,agua para inyección.

6.2 Incompatibilidades

Nimodipino G.E.S. no se añadirá a una bolsa o frasco de infusión y no se mezclará conotros medicamentos.

Dado que Nimodipino G.E.S. contiene un porcentaje en volumen de alcohol del 23,8%(188 mg/ml), se debe prestar atención a posibles interacciones con fármacosincompatibles con el alcohol.

El principio activo nimodipino es absorbido por el poli(cloruro de vinilo) (PVC), por loque sólo se pueden utilizar tubos de infusión de polietileno (PE).

Ver también apartado 6.6 Instrucciones de uso/manipulación.

6.3 Período de validez

Dos años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para proteger de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Frascos de vidrio topacio tipo II de 50 ml con tapón de goma de clorobutilo, laminado conun fluoropolímero y cápsula flip-off.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

El principio activo nimodipino es ligeramente fotosensible, por lo que se evitará su usobajo luz solar directa. Si durante la infusión no se puede evitar la exposición directa a laluz solar, se utilizarán tubos de conexión y jeringas de vidrio rojo, amarillo, marrón onegro o se protegerán la bomba de infusión y los tubos con envolturas opacas. Sinembargo, no es necesario tomar medidas de protección especiales durante un período dehasta 10 horas si Nimodipino G.E.S. se administra con luz diurna difusa o luz artificial.


7. NOMBRE Y DOMICILIO DEL TITULAR DE LA AUTORIZACION

G.E.S. GENÉRICOS ESPAÑOLES LABORATORIO, S.A.C/ Cólquide, 6Portal 2, 1ª planta - Edificio Prisma28230 Las RozasMadrid.


8. FECHA Y NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Septiembre 2005

9. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

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